色氨酸代谢障碍之羟基犬尿氨酸尿症Hydroxykynureninuria，以皮炎、孤独症、维生素B6依赖性癫痫首发的罕见病
色氨酸代谢途径
羟基犬尿酸尿症，也称为黄尿酸尿症xanthurenicaciduria，是一种常染色体隐性遗传病，其特征是尿液中犬尿氨酸 (KYN)、黄尿酸 (XA) 和 3-羟基犬尿氨酸 (3-OHKYN) 大量排泄，但检测不到邻氨基苯甲酸 (AA) 或 3-羟基邻氨基苯甲酸酸 (3-OHAA)（Christensen 等人，2007 年），OMIM:236800，患者临床有智力低下、癫痫、糙皮病等症状，部分患者临床诊断为孤独症、皮炎；有癫痫症状的患者需与“吡哆醇（维生素B6）依赖性癫痫 ”区别。
01临床特点家族遗传代谢病：智力低下、癫痫、糙皮病
Komrower 等。(1964)描述了一名女性患者，她是独生女，尿液中排出大量犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸和黄嘌呤酸。假定犬尿氨酸酶的缺失导致从色氨酸到烟酸的途径受阻。在这些情况下，色氨酸不再是烟酸的来源，并且会出现维生素缺乏症。母亲排出的黄嘌呤酸量是正常量的 3 到 4 倍。父亲的排泄量处于正常上限。
多田等。(1967)报道了患有精神发育迟滞的兄妹的这种疾病。父母是表亲。患者在色氨酸负荷后排出过量的黄尿酸、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸和犬尿氨酸。这种紊乱被大剂量的维生素 B6 暂时纠正了。肝脏中犬尿氨酸酶的活性明显降低。通过添加磷酸吡哆醛可明显恢复活性。
在 9 个孩子中，有 6 个孩子的父母是阿尔及利亚人，Cheminal 等人。(1996)发现肌肉张力亢进、精神运动迟缓、刻板的手势、先天性耳聋和非进行性脑病。每个受影响的儿童都有神经系统状态突然恶化的情况。这些发作自发发生或在病毒性疾病期间发生。一名女婴在 37 个月时出现心动过速、呼吸不规则和动脉低血压，导致昏迷和死亡。两名儿童出现肾小管功能障碍和肾性或代谢性酸中毒。这些儿童中唯一注意到的生化异常是大量犬尿尿症，仅在昏迷期间或静脉注射蛋白质负荷后可见。(1996)表明该家系发生了一种新的色氨酸代谢异常，因为该发现不同于其他色氨酸代谢异常家系的报道，在这些家系中出现犬尿氨酸血症并伴有小脑性共济失调、发育迟缓和糙皮病的临床症状（Komrower 等人，1964 年）；Salih 等人，1985 年）。参见260650。
克里斯滕森等人。(2007)报道了一名在 9 日龄时出现黄疸和呕吐的患者。在常规筛查中，他被发现有一种异常代谢物，最终被确定为黄嘌呤酸。患者康复，生长发育正常，在 6 岁的随访中没有任何问题。克里斯滕森等人。(2007)发现黄尿酸、犬尿素和 3-羟基犬尿素的排泄量很高。
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在一个大量排泄黄尿酸、3-羟基犬尿氨酸和犬尿氨酸的男孩中，Christensen 等人。(2007)检测到 KYNU 基因 ( 605197.0001 ) 中 thr198-to-ala (T198A) 突变的纯合性。纯合突变也存在于男孩的兄弟身上，他身体健康，但色氨酸代谢物的排泄量相似。父母双方和 1 个同胞都是该突变的杂合子；其余 2 名同胞未携带此替代品。杂合同胞排出的黄嘌呤酸量略有增加。色氨酸代谢物的尿液排泄和血浆浓度在其他家庭成员的参考值范围内。
该途径的功能障碍不仅会导致喹啉酸或犬尿酸等代谢物增加，还会影响血清素和褪黑激素的合成。这与重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症有关。
羟基犬尿酸尿症也称为犬尿氨酸酶缺乏症，这种极为罕见的遗传性疾病是由犬尿氨酸酶缺陷引起的，犬尿氨酸酶会导致从色氨酸到烟酸的途径受阻。结果，色氨酸不再是烟酸的来源，维生素缺乏症就会发展。B 6响应和 B 6- 无反应的形式是已知的。患有这种疾病的患者在色氨酸负荷后排出过量的黄尿酸、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸和犬尿氨酸。在受影响的患者中注意到的唯一生化异常是大量的高犬尿氨酸，在昏迷期间或静脉注射蛋白质负荷后可见。部分患者这种紊乱可以被大剂量的维生素 B 6暂时纠正。部分患者肝脏中犬尿氨酸酶的活性明显降低。通过添加磷酸吡哆醛可明显恢复活性。
犬尿氨酸 3-单加氧酶(KMO)的下调可由遗传多态性、细胞因子或两者引起。KMO 缺乏会导致犬尿氨酸积累，并导致色氨酸代谢途径向犬尿酸和邻氨基苯甲酸转变。
犬尿氨酸途径上一种或多种酶的缺陷会导致中间代谢产物的积累，这些产物可能会产生影响，具体取决于它们的浓度、功能以及它们与其他代谢产物的相互关系。例如，犬尿氨酸 3-单加氧酶缺乏症与脑部疾病（如精神分裂症和抽动障碍）和肝脏疾病有关。这一观察背后的机制通常是由于吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO) 和色氨酸 2,3-双加氧酶(TDO) 的作用和/或由于影响特定基因的遗传多态性。犬尿氨酸通路不同步骤的功能失调状态（例如犬尿氨酸、犬尿酸、喹啉酸、邻氨基苯甲酸、3-羟基犬尿氨酸）已被描述用于多种疾病。
治疗
目前还没有已知的治疗羟基犬尿尿症的方法。这是因为这种情况是由称为犬尿氨酸酶的酶缺乏引起的，任何已知的治疗方法都无法逆转或恢复这种酶。然而，可以通过各种支持措施控制和治疗羟基犬尿尿症的症状，例如控制癫痫发作、运动障碍和行为问题的药物，以及解决发育迟缓和运动功能障碍的物理和职业治疗。
对于患有这种疾病的个人及其家人，重要的是与医疗保健提供者或遗传咨询师密切合作，以制定满足他们独特需求和症状的综合治疗计划。他们还应接受定期监测和跟进，以确保及时处理症状或健康状况的任何变化。
1、维生素 B6（吡哆醇）已被建议作为羟基犬尿尿症的潜在治疗方法，因为它参与色氨酸的代谢并有助于支持犬尿氨酸酶的活性。虽然维生素 B6 可被视为羟基犬尿尿症综合治疗计划的一部分，但不应将其作为独立疗法，患有这种疾病的人应接受医疗保健提供者或遗传咨询师的密切监测和护理。重要的是要注意，高剂量的维生素 B6 会引起周围神经病变，应在医疗监督下进行补充。
2、烟酸，也称为维生素 B3，是另一种参与色氨酸代谢的维生素，已被建议作为羟基犬尿尿症的潜在治疗方法。在一些研究中，烟酸补充剂已被证明可以增加犬尿酸酶的活性，犬尿酸酶是一种在羟基犬尿尿症中缺乏的酶。重要的是要注意，高剂量的烟酸会引起潮红、瘙痒和其他副作用。因此，任何补充剂都应在医疗保健提供者或遗传咨询师的指导下进行。同样重要的是要注意，烟酸不应用作羟基犬尿尿症的独立疗法，而应被视为包括症状管理和密切监测在内的综合治疗计划的一部分。
3、对于维生素b6治疗无效型患者，需在医生建议下通过控制蛋白质和控制色氨酸饮食管理，或者低苯丙氨酸和酪氨酸的饮食管理进行治疗。
低蛋白饮食管理可以点击文章查看：低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理
症状
03参考资料
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