一、高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症HHHS综合征HYPERORNITHINEMIA-HYPERAMMONEMIA-HOMOCITRULLINURIASYNDROME;HHHS.OMIM:238970（ORNT1功能缺陷)
鸟氨酸转位酶是一种转运蛋白，可在尿素循环中移动鸟氨酸和瓜氨酸分子。当这种运输不能正常工作时，会导致尿素循环减慢，血液中会积聚氨。许多其他分子也会积聚，包括血液中的鸟氨酸和尿液中的同型瓜氨酸。大多数患者有发作性高氨血症，伴有呕吐、嗜睡和（在极端情况下）昏迷。生长异常，学习会受到影响。常见症状包括癫痫发作和肌肉控制问题。具有部分转运蛋白活性（轻度疾病）的患者在成年期开始出现症状。他们通常会自行选择低蛋白饮食，而不会意识到自己患有这种疾病。可以通过检测血浆鸟氨酸和尿同型瓜氨酸水平升高来做出诊断。皮肤活检也可以确诊▼ 临床管理
在挪威报道的第一例 HHH 综合征病例中，Gjessing 等人。(1986)发现在生命早期开始的低蛋白饮食允许正常发育。 罗德斯等人。(1987)发现补充鸟氨酸和限制蛋白质摄入似乎对治疗 HHH 综合征有用。 黄等。(1989)用乳果糖和精氨酸治疗怀孕期间患有这种疾病的妇女，以减少血氨。结果是一个正常的后代，他们发育正常，在 5 岁时显示出 130 的全面智商。1、血氨基酸、肉碱/尿有机酸测定：线粒体内鸟氨酸含量下降，血氨基酸：鸟氨酸升高、Gln(谷氨酰胺)升高、鸟氨酸/瓜氨酸比值升高；尿有机酸分析：乳清酸、琥珀酸-2、延胡索酸、2-酮戊二酸-OX升高；2、鸟氨酸不能与氨甲酰磷酸充分反应，引起氨甲酰磷酸堆积；过多氨甲酰磷酸旁路代谢生成乳清酸，亦可与赖氨酸生成同型瓜氨酸，引起瓜氨酸增多；3、酶活性测定：皮肤成纤维细胞OROT 1酶活性明显降低，随后发现该病基因型、临床表现与ORNT 1活性无相关性；4、基因突变分析：SLC25A15基因突变，可发现纯合突变或复合性杂合突变。二、 鸟氨酸氨基转移酶缺乏所致高鸟氨酸血症（hyperornithinemia due to ornithine aminotransferase deficiency, OAT, MIM 258870)
由于鸟类酸钾转移酶缺乏引起的脉络膜和视网膜旋转收缩 (GACR) 的临床特征是进行性脉络膜视网膜变化、早期白内障形成和II型肌纤维维莎缩小三联征。特征性脉网络视网膜索缩小伴随随视野的进行性收窄最迟在生命中的第六个十年导致失明。此人通常具有正常的智力（Peltola等人总结) OAT催化来自精氨酸水解成的鸟氨酸分解，OAT缺陷，导致婴儿期鸟氨酸在体内堆积，谷氨酸和脯氨酸生成减少。鸟氨酸在血液中浓度增高，直接过间接对肌细胞、纤维细胞、视网膜色素上皮细胞产生毒素，引起眼部疾病。1、血氨基酸、肉碱/尿有机酸测定：血氨基酸：鸟氨酸升高、Gln(谷氨酰胺)升高、赖氨酸正常或者下降；尿有机酸分析：新生儿期乳清酸升高。2、酶活性测定：皮肤成纤维细胞或淋巴细胞OAT酶活性明显降低；3、基因突变分析：已发现40多种致病突变基因，但未发现突变热点。诊断：血浆、脑脊液和尿中鸟氨酸增加，血氨升高，结合特殊眼底，是临床诊断的重要依据。确诊需要酶活性测定或基因突变分析。三、希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency，CD）也称 II 型瓜氨酸血症(新生儿发病MIM#605814；成人发病MIM#603471)
Citrin 蛋白位于肝细胞线粒体内膜，是一种钙结合性跨膜溶质载体蛋白，负责将线粒体中的天冬氨酸转运至胞浆，同时将细胞质的谷氨酸转运至线粒体内部。这一过程与苹果酸穿梭相偶联，同时将细胞质中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）被重新氧化为NAD+，从而维持了细胞质中氧化还原状态的稳定性。 发病机制：1、citrin 蛋白的缺乏可导致NADH大量堆积,从而使乳酸等还原性物质的糖异生过程受阻，引起低血糖和高乳酸血症等生化异常，希特林蛋白还可激活枸橼酸苹果酸穿梭系统，枸橼酸在转运出线粒体后在细胞质中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶进而合成脂肪酸和脂肪，过多的脂肪堆积可以引起高脂血症及脂肪肝变性，同时可抑制半乳糖代谢酶（UDP-葡萄糖-4-表位酶）的活性导致半乳糖血症，严重者可出现白内障等临床病症。2、希特林蛋白可以通过苹果酸穿梭促使胞浆产生NADH运输到线粒体
实现Atp产生，而希特林蛋白在这个过程中发生缺陷，苹果酸穿梭则不能进行，无法运输碳水化合物在胞浆中无氧降解产生的NADH，因此导致肝脏失去对碳水化合物的代谢功能，可见细胞质中NADH的堆积是本病发生、发展的关键环节，所以治疗方面要考虑无乳糖饮食，以及减少碳水化合物的摄入。3、citrin蛋白缺乏时， 细胞质中的天冬氨酸不足，这种氨基酸作为合成蛋白质的原料在缺乏时则会影响蛋白质的合成，而且通过与瓜氨酸合成精氨酰琥珀酸而参与尿素合成，因此出现低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症的临床表现。
大部分患者2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，喜欢高蛋白、高脂肪厌食甜食及谷类高糖高碳水的饮食倾向（与尿素循环障碍其他类型患者喜欢高碳水厌食高蛋白的饮食背道而驰）。
1、新生儿发病：由 citrin 缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症 (neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, NICCD) 是一种常染色体隐性遗传代谢病，其特征是生长不良、肝内胆汁淤积和血清瓜氨酸升高。大多数患者在 1 岁时表现出自发改善。然而，一些患者可能会出现进展性病程，持续发育迟缓和由 citrin 缺乏症 (FTTDCD) 引起的血脂异常，一些患者可能会发展为慢性或致命性肝病。
临床变异性：大多数 NICCD 患者在 6 到 12 个月大时表现出临床改善，并进入所谓的“表观健康期”。然而，其中一些患者可能会发展为肝硬化或严重感染，或者可能会在以后出现成人发作的 citrin 缺乏症 ( 603471 ) 的症状 在对 21 名中国 NICCD 患者的回顾性调查中，Song 等人。(2010)发现那些接受治疗配方治疗的人有追赶性生长和生化改善。作者得出结论，母乳富含碳水化合物，不适合此类患者的饮食。蛋白质含量较高的膳食常量营养素配方类型是很好的食物来源。补充维生素 D 可能有助于缓解神经精神障碍。 在一篇评论中，Okano 等人。(2019)指出，用补充 MCT 油的无乳糖配方奶粉治疗患有 NICCD 的婴儿是一种适当的饮食干预。补充脂溶性维生素，尤其是维生素 K，可能有助于缓解胆汁淤积。冈野等人。(2019)还指出，用高葡萄糖液体进行静脉内治疗可能会导致肝功能衰竭。与标准饮食相比，儿童期及以后的饮食摄入碳水化合物含量应较低，脂肪和蛋白质含量应较高。 2、成人发病：成人型II型瓜氨酸血症是一种常染色体隐性遗传代谢病，临床特征为因高氨血症而突然出现定向障碍、行为异常、抽搐、昏迷等各种神经心理症状。在某些情况下，如果无法进行肝移植，快速进展会导致脑水肿和死亡。一些患者可能出现非酒精性肝脂肪变性或可能发展为肝纤维化或肝细胞癌。患有这种疾病的患者天生厌恶碳水化合物并偏爱蛋白质高脂肪、嗜豆，这与通常在尿素循环缺陷患者中观察到的蛋白质厌恶相反 在日本，报告了一种明显的迟发性瓜氨酸血症；参见Walser (1983)的评论. 显着临床异常在儿童时期或成年后才出现，1例年龄48岁。症状包括遗尿、初潮延迟、失眠、睡眠逆转、夜间出汗和恐惧、反复呕吐（尤其是在夜间）、腹泻、震颤、饭后意识模糊、嗜睡、抽搐、妄想、幻觉和短暂的昏迷。一些患者表现出身心发育迟缓。大多数人从小就特别喜欢豆类、豌豆和花生，不喜欢大米、其他蔬菜和糖果。由于首选食物精氨酸含量高，这些患者的饮食偏好可能反映了精氨酸缺乏。随着患者年龄的增长，发作性障碍变得更加频繁，并且出现怪异行为，包括躁狂发作、模仿言语和坦率的精神病，出现。血浆中的瓜氨酸浓度增加。迟发型显然是常染色体隐性遗传，因为同胞已受到影响并且一些父母是近亲结婚的。大多数晚发型的报道出现在日本期刊上； 在日本成人发病的 II 型瓜氨酸血症研究中，Yasuda 等人。(2000)发现 CTLN2 中严重和反复出现的症状从 11 岁到 79 岁不等，平均 34.4 岁。几乎所有患者都出现意识障碍，伴有定向障碍、烦躁不安、嗜睡和昏迷，大多数患者在发病数年内死于脑水肿。 小松等。(2008)发现 19 名经基因证实的 CTLN2 患者中有 17 名 (89%) 患有肝脂肪变性。四名 (21%) 在出现通常为 CTLN2 特征的神经心理症状之前被诊断出患有非酒精性脂肪肝。肝脏脂肪变性发生在没有肥胖或代谢综合征特征的情况下；所有患者都很瘦。部分患者出现肝纤维化，提示肝损伤进展。CTLN2 患者的实验室异常包括瓜氨酸血症、肝酶异常、低白蛋白、血清甘油三酯升高和精氨琥珀酸合成酶活性降低。与没有突变的患者相比，CTLN2 患者患胰腺炎的频率更高。胰腺分泌性蛋白酶抑制剂（PSTI、SPINK1；167790）与 citrin 缺乏有关，这可能是区分 CTLN2 患者和非酒精性脂肪肝患者的有用方法。 巴肖等人。(2014)报告了对参加尿素循环障碍联合会纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍 (UCD) 患者的分析结果。2 例患者 (0.3%) 发生 II 型瓜氨酸血症，其中 1 例为迟发型，另一例为新生儿型。 在日本，大多数成人发病的瓜氨酸血症患者被发现患有 II 型瓜氨酸血症，这与肝脏中精氨基琥珀酸合成酶活性和蛋白质的活性降低有关，但其他组织（如肾脏、脑和成纤维细胞）中的 ASS1 水平正常。患者出现意识障碍，如定向力障碍、烦躁不安、昏迷等，发病数年内可能死于脑水肿。虽然具有正常动力学特性的 ASS 酶蛋白减少，但肝 ASS mRNA 的数量、翻译活性或总体结构没有明显异常（Kobayashi 等，1993）。 Saheki 等人。(2010)指出，高氨血症和脑水肿的常规治疗方法（例如甘油）对 CTLN2 患者有害，因为使用碳水化合物会加剧高氨血症。对这种疾病最有效的治疗方法是肝移植，尽管许多患者可以通过低碳水化合物/高蛋白饮食来控制。使用膳食精氨酸或丙酮酸钠也可能具有潜在的治疗作用。 实验室检查：
1、血氨升高
2、直接胆红素、总胆汁酸和肝酶升高；轻度的高血氨和高乳酸血症；部分有凝血功能障碍。部分患者主要表现为甘油三脂和胆固醇水平异常，包括总胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇下降和低密度脂蛋白胆固醇上升。血乳酸/丙酮酸比值增高。
3、血串联质谱分析瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸等氨基酸增高，同时C0\C3\C16均升高；气相色谱-质谱分析尿液半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸以及4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高。以上指标异常呈一过性。尤其是治疗奶粉喂养的患者，可在数月甚至数周内各指标迅速恢复正常水平。
4 、基因：SLC25A13基因突变分析。
疾病管理与治疗：
1、高蛋白高脂肪低碳水生酮饮食：对于NICCD期的1岁以下新生患儿，应用无乳糖、强化中链甘油三酯配方的奶粉喂养，补充脂溶性维生素（维生素K）和锌等微量元素。
因为中链甘油三酯在肠道会变成中链脂肪酸，它不在小肠合成乳糜微粒，而经门静脉吸收入肝，到达线粒体后也不需经过复杂的转运，即可在线粒体中氧化产生能量，因此解决了肝细胞能量缺乏的问题，甘油果糖虽然能改善脑水肿，但因其为高碳水化合物，对于CTLN2而言是用药禁忌。
2、降血氨药物排氮剂苯甲酸钠、苯丁酸钠、苯丁酸甘油酯的使用 导致自闭症、精神异常、智力障碍的“元凶”之一高氨血症和降血氨药物排氮剂
3、肝移植 遗传代谢罕见病与肝移植
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