尿素循环障碍：鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC)与高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒的三联征

      鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症ORNITHINE CARBAMOYLTRANSFERASE DEFICIENCY，（OMIM:311250）,OTC 酶：是将 CPS1 产生的氨甲酰磷酸与一种叫做鸟氨酸的氨基酸结合起来，生成瓜氨酸的线粒体酶。由于OTC酶失活导致瓜氨酸合成障碍，由于瓜氨酸是尿素循环通路上的底物，其合成障碍可导致尿素循环中断，引起血氨的堆积，从而出现高氨血症及低瓜氨酸血症等，此外，大量氨甲酰磷酸蓄积，会引起尿嘧啶与尿乳清酸值升高。

      完全 OTC 缺乏症（这种疾病中最严重的类型）的患者在出生后不久就会迅速在血液中出现高水平的氨，并在一周大之前的任何时间出现症状。从第一次危机中成功获救的婴儿有反复发作高氨血症的风险。OTC 基因位于 X 染色体上。男性只有一条 X 染色体，而女性有两条。因此，大多数具有严重 OTC 缺乏症表现的患者是男性。具有一种“异常 OTC 基因”和一种“正常 OTC 基因”的女性可能不会表现出任何疾病的临床证据；但是，15% 的人会表现出一些疾病的症状或体征。部分 OTC 缺乏症（较轻型 OTC）的患者可能在生命的任何时候出现感染或其他压力等触发事件。与男性相比，患有这种疾病的女性的氨水平升高通常较低。OTC 缺乏症通常是根据症状和生化测试怀疑的，但明确的诊断需要基因测试或肝活检的酶测试。     

      尿素循环障碍的特征在于高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒的三联征。涉及尿素循环酶生物合成不同缺陷的五种疾病已被描述：OTC 缺乏症、氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症 ( 237300 )、精氨基琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症 ( 215700 )、精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症 ( 207900 ) 和精氨酸酶缺乏症（207800）。

▼ 临床特点

      罗素等人。(1962)描述了 2 名患有慢性氨中毒和精神衰退的表亲。通过肝活检，显示肝OTC的活性非常低。

https://www.omim.org/entry/311250?search=311250&highlight=311250

2 名患有慢性氨中毒和精神衰退的表亲。通过肝活检，显示肝OTC的活性非常低。据推测，在鸟氨酸向瓜氨酸的转化水平上，尿素合成中存在缺陷。 

      莱文等。(1969)报道了一名受影响的女婴，其母亲厌恶蛋白质并升高血浆氨水平，而父亲则正常。在另一名婴儿中，一名男性，Levin 等人。(1969)发现了他们认为由 OTC 缺乏引起的常见高氨血症的变体，可能是由于不同的酶促变化。酶活性是正常值的 25%，而不是其他病例中正常值的 5% 到 7%，并且酶的其他特性与正常值不同。临床表现比通常情况下更温和。福尔摩斯等人。(1987)也描述了 OTC 缺陷的轻度变异。 

      坎贝尔等。( 1971 , 1973 ) 报道了由于完全的鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏导致的致死性新生儿高氨血症。他们认为，编码该酶的基因突变可能导致杂合子女性部分缺陷和半合子男性完全缺陷。 

      泰勒等人。(1974)描述了一种 OTC 缺乏症的“新型蛋白质耐受变体”，该患儿患有脑病，伴有脂肪内脏变性，提示 Reye 综合征。克里格等人。(1979)报道了一名患有 OTC 缺乏症的男婴，4 个月内相对无症状，但由于脑萎缩逐渐出现严重痉挛，并在 13 个月大时死亡。肝脏 OTC 活性为正常值的 1.5%。作者指出，在肝脏微泡脂肪堆积的急性加重期间，OTC 缺乏的临床表现可能提示 Reye 综合征。 

      布鲁顿等人。(1970)描述了星形胶质细胞向阿尔茨海默氏症 II 型神经胶质细胞的转化，这是任何形式的高氨血症的一个特征。科恩菲尔德等人。(1985)报告了 2 例 OTC 缺乏症的神经病理学发现。3日龄男童主要表现为脑干神经胶质增生，2岁女童表现为大脑皮层广泛的神经胶质增生和神经胶质增生，小脑内部颗粒层萎缩。 

      德罗加里和伦纳德 (1988)描述了 6 名受影响的男孩，其临床症状发作相对较晚。其中一位男孩在童年时期被认为是“非常难相处的孩子，性格内向，脾气暴躁”。在 12 岁时，他因意识错乱而入院，但未找到任何原因。在 14 岁那年，他在入院前一天晚上吃了高蛋白食物后陷入深度昏迷。尿液乳清酸排泄升高，查出其母亲为携带者。此后，他接受了低蛋白饮食、精氨酸补充剂和苯甲酸钠治疗。然而，他有进一步的高氨血症发作，尤其是能量限制引起的。18 岁那年，他在考试中表现出色，被医学院录取。芬克尔斯坦等。(1989 年，1990 年）描述了 21 名男性患者，他们在 28 天后出现作者定义的迟发性 OTC 缺乏症。这些患者出生时看起来很正常，但后来出现了通常偶发的易怒、呕吐和嗜睡。就诊年龄从 2 个月到 44 岁不等。 

      Matsuda 等人报道了雄性部分缺陷，可能是等位基因形式。(1971)和Oizumi 等人。(1984)。大泉等。(1984)报道了一名 6 岁男孩的病例，他因感染而出现间歇性昏迷并伴有高氨血症。肝活检显示 OTC 活性为正常值的 16%。在蛋白质负荷后，母亲尿液中的乳清酸排泄量增加。膳食精氨酸的补充消除了男孩高氨血症的发作。松田等。(1991)描述了 32 名日本 OTC 缺乏症患者的临床和实验室特征。他们根据临床表现和发病年龄将患者分为 3 组：第 1 组（0 至 28 天）、第 2 组（29 天至 5 岁）和第 3 组（大于 5 岁）。第 2 组患者的死亡率和智力低下发生率最低。第 1 组和第 3 组患者的死亡率和酶活性相似。这些患者的瓜氨酸水平最高，并且在他们第一次出现高氨血症之前没有症状。作者强调，迟发性 OTC 缺乏症的发生率比以前认识的要高。 

      Anadiotis 等人。(2001)报道了一名患有 OTC 缺乏症的 15 岁男性患者在服用低蛋白饮食、瓜氨酸和苯丁酸钠时患上了胰腺炎。 

     李等。(2002)指出，有几份报告称肢端皮炎肠病样皮肤病与尿素循环的先天性错误、与精氨琥珀酸合成酶缺乏症相关的瓜氨酸血症（Goldblum 等人，1986 年）和氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症（ Kline）有关等，1981）。李等。(2002)推测，由于精氨酸占表皮角蛋白氨基酸组成的很大一部分，与尿素循环缺陷相关的精氨酸缺乏可能导致受影响婴儿的表皮屏障功能受损和皮肤损伤。 

     连恩等。(2007)报道了一名 52 岁男子在常规手术切除喉息肉后死于高氨血症。术后8天出现神志不清、共济失调、偏执，3天内进展为癫痫发作、脑水肿、昏迷，死亡。既往病史无异常。患者无症状的 20 岁女儿进行产前评估，她的双胞胎男孩均被发现是 OTC 基因突变的携带者。母亲是突变的杂合子，但对她父亲尸检样本的 DNA 分析没有成功。两个男婴在低蛋白饮食下都很健康。连恩等。(2007)强调了老年男性 OTC 缺乏症的迟发和异常表现。 

      在对遗传性代谢紊乱和中风的回顾中，Testai 和 Gorelick (2010)指出，患有尿素循环缺陷的患者，包括 CPS1 缺陷 ( 237300 )、OTC 缺陷和瓜氨酸血症 ( 215700 )，很少发生中风。 

      巴肖等人。(2014)报告了对参加尿素循环障碍联合会纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍 (UCD) 患者的分析结果。最常见的疾病是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症，占参与者的一半以上。UCD 在人群中的总体患病率计算为每 35,000 人中有 1 人，其中三分之二在新生儿期后出现初始症状。巴肖等人。(2014)发现新生儿发病的死亡率为 24%，晚发病例的死亡率为 11%。新生儿后期临床高氨血症最常见的诱因是并发感染。血氨和谷氨酰胺的升高似乎是神经认知结果的生物标志物。在慢性治疗方面，低蛋白饮食似乎导致体重正常但线性生长下降，而苯丁酸氮清除剂治疗导致支链氨基酸水平低。巴肖等人。(2014)发现鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症患者肝功能障碍的风险出乎意料地高。 

杂合子女性

      罗等人。(1986)回顾了 13 个有症状的女性杂合子。他们最早出现在生命的第一周或最晚出现在第六年。诊断前的症状是非特异性的：偶发性极度易怒 (100%)、偶发性呕吐和嗜睡 (100%)、蛋白质回避 (92%)、共济失调 (77%)、II 期昏迷 (46%)、生长迟缓 (38%) 、发育迟缓 (38%) 和癫痫发作 (23%)。经常在断奶时发病。包括先证者在内，13 个家庭中 42% 的女性有症状。 

      Gilchrist 和 Coleman (1987)报道了 2 名出现严重症状较晚的杂合子女性。1 例脑病和局灶性神经功能缺损始于 36 岁，另一例始于 38 岁。第二个人在进食蛋白质餐后尿液乳清酸盐增加，并且终生厌恶吃肉，这通常会引发头痛。 

       阿恩等。(1989)讨论了杂合性对 OTC 基因突变的表型效应。阿恩等。(1990)据报道，作为突变 OTC 等位基因携带者的正常女性患高氨血症昏迷的风险增加，尤其是在产褥期。他们建议任何出现进行性嗜睡和木僵发作、急性皮质功能障碍或昏迷的女性，尤其是在怀孕期间，通过系谱分析、搜索既往发作史和测量血浆铵和血浆谷氨酰胺水平（如果立即可用）。高氨血症的早期识别提供了通过静脉注射苯甲酸钠、苯乙酸钠和精氨酸盐酸盐来纠正血浆铵水平的机会。 

      李等。(2002)报道了一名女婴，其皮肤病变类似于肠病性肢端皮炎，随后被发现患有 OTC 缺乏症。排除了感染原因和缺锌，在补充精氨酸和瓜氨酸后皮疹消退。 

      Torkzaban 等人。(2019)根据文献回顾报告了 36 名因 OTC 缺陷而杂合的女性的妊娠结局。已知有 20 名女性在怀孕前是杂合子；在这 20 名妇女中，7 名在怀孕期间或产后出现神经或精神症状，3 名在怀孕期间出现高氨血症，2 名出现高氨血症并需要入住 ICU 并在产后进行透析。本组无孕产妇死亡。在 16 名怀孕前未知为杂合子的女性中，13 名在怀孕期间或产后出现神经或精神症状，4 名出现妊娠剧吐，11 名出现高氨血症并入住 ICU，7 名需要透析。本组3例住院时间延长，5例孕产妇死亡。Torkzaban 等人。(2019)得出的结论是，与怀孕前诊断相比，在怀孕期间诊断出 OTC 缺陷的母亲杂合子状态与更高的母亲发病率和死亡率有关。 

临床诊断：

1、血氨测定，患者血液抽出需要及时送检，随着时间温度的变化会影响血氨的数值准确性。

2、血氨基酸：谷氨酸\谷氨酰胺浓度升高、瓜氨酸\精氨酸正常或者下降，瓜氨酸与精氨酸比值，尿有机酸测定：尿乳清酸、尿嘧啶正常或者升高

3、其他生化检测：多数患儿有急、慢性肝损伤，其肝酶、胆红素等增高，伴凝血时间延长

4、肝细胞活检酶学测定并结合基因确定

疾病治疗与管理

1、饮食管理：低蛋白高碳水吃足热量 低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理

2、补充尿素循环底物与降血氨排氮药物 ：精氨酸、瓜氨酸、左卡尼汀、苯甲酸钠、苯丁酸钠、Ravicti苯丁酸甘油酯 导致自闭症、精神异常、智力障碍的“元凶”之一高氨血症和降血氨药物排氮剂

3、急性期血液、腹膜透析

4、肝移植治疗 遗传代谢罕见病与肝移植