尿素循环障碍：高精氨酸血症ARG1D与聚乙二醇酶替代疗法
精氨酸血症（argininemia，OMIM 207800）又称：ARG1 deficiency（ARG1缺乏症） 、Arginase deficiency disease（精氨酸酶缺乏症）、Hyperargininemia（高精氨酸血症）等。
精氨酸酶是尿素循环的最后一种酶，它将尿素循环产生的氨基酸精氨酸分解成两个分子，尿素和鸟氨酸。尿素由肾脏处理；这是人体排出氨中氮的方式。精氨酸酶缺乏症通常不以氨的严重增加为特征。患者经常出现进行性肌肉控制问题。他们还可能出现癫痫发作和发育障碍。生长通常缓慢，如果不进行治疗，他们通常达不到正常的成人身高。生命早期可能出现的其他症状包括易怒、食欲不振和呕吐。可能会发生严重的高氨血症发作，但并不常见。
具体诊断依赖于发现血液中精氨酸水平升高以及通过分析红细胞中的酶活性和/或突变的 DNA 分析。
治疗类似于其他尿素循环障碍（除了补充底物精氨酸），限制蛋白质摄入，使用必需氨基酸补充剂和通过苯甲酸钠和/或苯基丁酸钠的替代途径疗法转移氮。
▼ 临床特点
Terheggen 等人。( 1969 , 1970 ) 描述了 2 名年龄分别为 18 个月和 5 岁的姐妹，患有痉挛性截瘫、癫痫发作和严重的智力低下。父母是亲戚。患者血液和脊髓液中的精氨酸水平较高，父母双方和 2 名健康同胞的精氨酸水平处于中等水平。患者红细胞中的精氨酸酶活性非常低，父母中等。1971 年，另一个受影响的女孩出生在 Terheggen 等人观察到的家庭中。( 1972 , 1975 ). 低蛋白饮食的引入较晚，但婴儿出现了严重的智力低下、手足徐动症和痉挛。
塞德鲍姆等人。(1977)报道了一名 7.5 岁的男孩，他患有进行性精神运动迟缓、行为障碍和痉挛，从 3 岁开始生长停滞。血浆精氨酸升高，红细胞精氨酸酶活性低于正常值的 1%，而其父母、2 名未受影响的同胞和他的祖父均处于正常水平的一半。塞德鲍姆等人。(1977)得出结论，精氨酸酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病。Michels 和 Beaudet (1978)报道了一名受影响的墨西哥儿童，其脑电图显示有生长迟缓、小头畸形、智力低下、痉挛和癫痫样放电。
在魁北克省，Qureshi 等人。(1983)确定了受影响的法裔加拿大家庭。父母双方的精氨酸酶活性均为正常值的 32% 至 38%。Walser (1983)指出只有 8 个亲属（有 13 名患者）被报道，其中 4 个（有 7 名患者）是西班牙人或西班牙裔美国人。乔达等人。(1986)描述了一个异常严重的西班牙婴儿精氨酸酶缺乏病例，该婴儿在生命早期表现出明显的蛋白质不耐受。父母和1个姐妹的红细胞精氨酸酶水平符合杂合性。Brockstedt 等人。(1990)描述了一名 4 岁男孩的精氨酸血症，该男孩的父母是巴基斯坦血亲。他患有小头畸形和痉挛性四肢瘫痪。怀孕和分娩平安无事，生命最初 2 年的精神运动发育大概是正常的。维拉里尼奥等。(1990)描述了一个没有表现出痉挛性双瘫的 5 岁葡萄牙男孩的精氨酸血症。他的首次表现是在 3.5 岁时部分发作 15 分钟，但没有失去意识。六个月后，他在 15 天内表现出相同的临床特征。脑电图显示部分左侧颞叶和中央旁尖峰。在 4.5 岁时，他开始出现呕吐、肌张力减退、易激惹和共济失调发作。
在一名死于严重精氨酸血症的患者中，Grody 等人。(1989)证明组织中完全没有精氨酸酶 I，而精氨酸酶 II 在肾脏中增加了约 4 倍。患者是柬埔寨血统的堂兄父母的后代，在 6 个月大时死亡。尽管 Southern 印迹分析未能显示 ARG1 基因的实质性缺失，但免疫沉淀-竞争和蛋白质印迹分析无法证明交叉反应的精氨酸 I 蛋白。对仅表达 II 型同工酶的细胞系的诱导研究表明，通过暴露于升高的精氨酸水平，其活性可以提高数倍。这大概是患者酶水平高的机制，并解释了这种疾病中持续存在尿素生成的事实。
克里斯特曼等人。(1990)描述了一名患者，该患者在 18 岁时首次诊断为精氨酸血症，当时开始使用丙戊酸钠治疗癫痫发作。患者自 15 月龄起出现精神运动性退行，3 岁起出现下肢轻瘫。18岁时，她卧床不起。丙戊酸盐治疗开始后五天，她进入了昏迷状态，并被发现有明显的高氨血症。鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症以及高氨血症的其他 2 个原因也观察到了“丙戊酸敏感性”。Scheuerle 等人。(1993)描述了 2 名年龄分别为 9 岁和 5 岁的无关患者，他们曾被认为患有脑瘫，后来被发现患有精氨酸酶缺乏症。经验表明，由于症状相对较轻，这种情况可能未得到充分诊断。作者指出，精氨酸酶缺乏症通常不会出现其他尿素循环障碍所见的严重高氨血症。
考利等人。(1998)描述了一名 18 岁的女性，她的父母是亲戚，她小时候生长发育正常。她因突然发作的痉挛性双瘫而就诊。她有轻度压痛性肝肿大。在过去的 6 个月里，她一直有阵发性恶心和呕吐，并且在过去的 2 周内经历过一定程度的下肢无力。该患者的痉挛性双瘫被认为是精氨酸酶缺乏症的刻板印象。肝组织未检测到精氨酸酶活性；红细胞精氨酸酶活性偏低正常。
采摘者等。(2003)描述了一名出生 2 日龄的女性罕见的精氨酸酶缺乏症新生儿和致命表现，血浆精氨酸、乳酸和脑脊液谷氨酰胺显着升高，血氨适度升高，出现肌张力亢进和呼吸急促，随后出现顽固性癫痫发作和全身性痉挛脑水肿。该婴儿的肝脏中还存在非典型的 ARG2 同工酶 ( 107830 )。采摘者等。(2003)提出，脑水肿和致命病程均在老年患者中有报道，是由于谷氨酰胺升高导致细胞内渗透压增加。
巴肖等人。(2014)报告了对参加尿素循环障碍联合会纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍 (UCD) 患者的分析结果。22 名患者 (3.5%) 出现精氨酸酶缺乏症。
Diez-Fernandez 等人。(2018)总结了 112 名报告的精氨酸血症患者的数据，包括他们自己的数据。大多数患者发病较晚，疾病的严重程度从无临床症状到严重智力低下、癫痫发作和痉挛性截瘫不等。所有新生儿发病患者的精氨酸峰值浓度（治疗前）均大于 971 umol/l，而几乎所有晚发患者 (98%) 的精氨酸初始值均低于 971 umol/l。通过新生儿筛查确定的所有患者均具有轻微或无临床症状。氨通常不会升高，这表明尿素循环在精氨酸血症中不会中断。
▼ 临床管理
库雷希等人。(1984)建议将苯甲酸盐与精氨酸限制联合用于治疗高精氨酸血症。伯纳尔等人。(1986)报道了一名 12 岁男孩的病例，他的血浆精氨酸升高不明显，智力障碍也不太严重。两者都归因于自我选择的低蛋白饮食。苯甲酸钠疗法和饮食限制带来了令人印象深刻的改善。
Diez-Fernandez 等人。(2018)总结了 112 名报告的精氨酸血症患者的数据，包括他们自己的数据。患者接受氮清除剂、天然蛋白质的严格限制和必需氨基酸补充剂的治疗。酶替代品也已成功使用。在接受治疗的新生儿发病精氨酸血症患者中，平均精氨酸水平在 163 至 489 umol/l 之间，而在接受治疗的迟发性疾病患者中，平均精氨酸水平在 163 至 381 umol/l 之间。这些数据表明，要达到推荐的精氨酸水平低于 200 umol/l 是很困难的。
在对精氨酸血症的临床特征和管理的回顾中，Bin Sawad 等人。(2022)报告说，在精氨酸血症患者的 1/2 期试验中，聚乙二醇酶替代疗法治疗导致所有接受治疗的患者的血浆精氨酸减少，并且 79% 的患者的活动性测量具有临床意义的改善。一项针对精氨酸血症患者的 3 期试验还表明，用聚乙二醇酶治疗可降低血浆精氨酸含量，并有改善活动能力的趋势。
临床诊断：
1、血氨测定，患者血液抽出需要及时送检，随着时间温度的变化会影响血氨的数值准确性。
2、血氨基酸：精氨酸、精氨酸与鸟氨酸比值升高，鸟氨酸与瓜氨酸值低，尿有机酸测定：尿乳清酸升高或正常
3、肝细胞活检酶学测定并结合基因确定
疾病治疗与管理
1、饮食管理：低蛋白高碳水吃足热量 低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理 、低精氨酸饮食
2、补充尿素循环底物瓜氨酸（不可补充精氨酸）与降血氨排氮药物 ：左卡尼汀、苯甲酸钠、苯丁酸钠、Ravicti苯丁酸甘油酯 导致自闭症、精神异常、智力障碍的“元凶”之一高氨血症和降血氨药物排氮剂
3、急性期血液、腹膜透析
4、肝移植治疗 遗传代谢罕见病与肝移植
5、酶替代疗法：
目前正在开发的一种潜在治疗选择是 pegzilarginase
经过改造可分解氨基酸精氨酸。自本次审查启动以来，1/2 期试验结果和开放标签扩展研究前 12 周的数据已经公布。初步结果表明，pegzilarginase 具有良好的耐受性，可有效快速、持续地将血浆精氨酸降低至 ARG1-D 患者的指导水平并改善运动障碍 ( NCT03378531 ) [ 63]. 该试验招募了来自四个国家的 16 名患者，这些患者年龄至少 2 岁，基线时血浆精氨酸 >200 uM，接受标准疾病管理，根据基因检测或红细胞酶活性缺陷被诊断为 ARG1-D，并且没有严重的不受控制的高氨血症。所有患者在接受 pegzilarginase 治疗后均表现出血浆精氨酸减少，并且 79% 的患者使用客观的流动性评估对具有临床意义的改善做出了反应。关键的 3 期 PEACE 临床试验 （Pegzilarginase 对精氨酸酶 1 缺陷临床终点的影响）的最新结果表明，pegzilarginase 具有良好的耐受性，其安全性与之前的 1/2 期研究一致，并且没有因耐受性而中断治疗 [64 ]]. 共有 32 名患者（聚乙二醇酶，n = 21；安慰剂，n = 11）参加了一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照试验，并进行了开放标签扩展。结果表明，聚乙二醇酶显着降低了平均血浆精氨酸，从基线时的 365.4 μmol/L 降至第 24 周时的 105.5 μmol，相对于安慰剂降低了 76.7% (p < 0.0001) [ 64 ]。Pegzilarginase 在临床试验中也显示出改善患者活动能力的趋势。正在进行进一步评估以评估长期使用与有效性和安全性相关的潜在影响，并评估持续暴露的抗药物抗体，尽管初步证据表明这些是短暂的并且通常是低效价的。
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