一种临床极易漏诊的赖氨酸与色氨酸代谢障碍的疾病：戊二酸血症1型

      glutaric acidemia i戊二酸血症1型 (GA1, OMIM #231670) ，是一种常染色体隐性遗传的赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢障碍，由遗传性戊二酰辅酶 A 脱氢酶 (GCDH, EC 1.3.8.6) 缺陷引起

       GA1 是由染色体 19p13.13 上GCDH基因的双等位基因致病性变异引起的，该基因编码黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性线粒体基质蛋白，在赖氨酸、羟赖氨酸和羟赖氨酸的降解途径中催化戊二酰辅酶 A 氧化脱羧为巴豆酰辅酶 A。色氨酸。迄今为止，人类基因突变数据库中已发布并列出了 290 个（已确认或可能的）致病变异。

       GCDH 缺乏会导致戊二酸 (GA)、3-羟基戊二酸 (3-OH-GA)、戊二酸和戊二酰肉碱 (C5DC) 积聚，这些物质可在体液（尿液、血浆、脑脊液 [CSF]）和分别使用气相色谱/质谱 (GC/MS) 或电喷雾电离串联质谱 (MS/MS  ) 分析组织。

       根据尿液 GA 浓度，任意定义了两个生化亚组，即低排泄者 (LE) 和高排泄者 (HE)。LE 患者的残留 GCDH 活性为 3%–30%，而 HE 患者的残留活性为 0%–2%。基因型与生化表型相关，但与纹状体损伤风险和肌张力障碍运动障碍 (MD) 频率方面的临床病程无关。然而，HE 患者（与 LE 相比）表现出纹状体外异常频率增加，并且通过 GA 和 3-OH-GA 检测到脑内浓度更高1 H-MRS，头围较大，硬膜下出血 (SDH) ，认知结果较差。

     高排泄者 (HE) 显示高浓度（通常 >  0.8 μM）的血液和尿液中的戊二酸。因为LE 患者血液中戊二酰肉碱水平正常至最低水平升高，尿液中戊二酸排泄量仅有轻微升高、短暂升高或正常，所以临床极易漏诊。对各种体液（尿液、血浆、脑脊液和羊水）中的 3-羟基戊二酸进行稳定同位素稀释测定已用于诊断 GA-I，包括 LE 。通过稳定同位素稀释法定量测定 3-羟基戊二酸，诊断灵敏度和特异性为 100%，可以准确诊断 GA-I 患者，无论尿液中排出的戊二酸的量如何。尿液酰基甘氨酸分析也被认为对于识别无症状

戊二酸尿症患者以及具有轻度和/或间歇性生化表型的患者特别有效。LE 患者的神经系统损害可能与 HE 患者一样严重 ，3-羟基戊二酸可能是导致脑损伤的致病因素 。

      大多数患者在新生儿和婴儿早期阶段没有症状。一些患者表现出（暂时性）躯干张力减退或巨头畸形。如果不及时治疗，大多数患者（所谓的急性发作病程）会在  3  至  36  个月之间（但不晚于  72  个月）出现复杂的、通常严重的肌张力障碍运动障碍，这表现为所谓的“急性发作”。急性脑病危象。这些危机是由发热传染病（通常是胃肠炎或呼吸道感染）或围手术期禁食引发的。有症状的患者表现出较高的发病率和死亡率，具体取决于运动障碍的严重程度。

提示“急性脑病危象”的临床早期症状可能包括：

• 烦躁
• 紧张
• 恶心、呕吐、腹泻
• 张力减退（肌张力低）
• 食欲不振或进食困难
• 精神不振/困倦
• 肌肉无力

急性脑病危象可能出现的不可逆神经系统症状有：

• 运动障碍 - 不自主肌肉运动障碍
• 肌张力障碍 - 由于肌张力异常增加而导致的固定异常姿势
• 口面部运动障碍
• 舞蹈手足徐动症 - 不规则迁移性收缩、扭曲、扭动
• 眼球运动异常 - 眼球震颤（眼睛不自主抖动）
• 认知障碍（高度可变，在许多患者中未见）
• 发育退化
• 角弓反张 - 全身痉挛
• 昏迷

      受影响的患者还表现出（背外侧加重的）纹状体损伤，与肌张力障碍运动障碍相关，然而，这种损伤是逐渐发展的，没有任何可识别的触发因素。隐匿性肌张力障碍通常为轻度至中度，并且在生命的最初几年（中位  630  天）比急性发作（中位  270  天）晚出现，尽管个别病例有新生儿表现的报道。当偏离或不进行基础代谢治疗时，尤其会观察到隐匿的发病过程。

      个别病例报告还描述了晚期诊断的患者（晚发型），他们在青春期或成年期出现弥漫性神经系统症状，如头痛、多发性神经病、失禁和痴呆。

       儿童时期没有出现运动障碍。从神经放射学角度来看，存在特征性的纹状体外变化，但纹状体没有变化，这被理解为慢性神经毒性的表现。然而，到目前为止，尚不清楚这种形式实际上是一个单独的临床实体还是可能是其他已知形式的变体。此外，几名成年无症状患者，在未受影响的孩子（即所谓的“母体  GA1”）出生期间通过  NGS  进行了鉴定。

      纹状体外中枢神经系统特征性变化的范围其临床意义尚未得到充分了解。此外，尽管迄今为止尚未证明与  GA1  之间的因果关系，但也有未经符合指南治疗的患者出现肿瘤性中枢神经系统疾病的个别病例报告，GA1 是否普遍增加脑肿瘤的风险（如 L-2-羟基戊二酸尿症）仍有待阐明。

      高排泄者和低排泄者患张力障碍运动障碍的风险同样，近年来越来越多的证据表明两个亚组之间存在差异，其与长期病程的临床相关性尚未完全了解。所以有人展示了对高排泄者患者的神经放射学研究表明，与低排泄者患者相比，信号变化随着年龄的增长而增加，并且白质中的代谢物浓度更高。此外，排泄能力高的患者更常表现出巨头畸形，在生命的前三年内发生硬膜下血肿的风险增加，并且状况较差认知功能长期表现。

       最初，人们认为  GA1  患者仅出现神经系统症状，这就是为什么它也被归类为所谓的“脑性”有机酸病。据报道，青少年和成年患者慢性肾功能不全的发病率增加是一种新的临床表现，在该疾病的动物模型中也发现了这一现象。

       死亡率和发病率，尤其是患有急性脑病危象的严重肌张力障碍患者，根据目前的知识，早期诊断并根据指南进行治疗的个体的长期预后可以被认为是非常有利的。这些患者中超过  90%  仍然没有运动症状。

一、诊断

1 鉴别诊断

      GA1 是由染色体 19p13.13 上GCDH基因的双等位基因致病性变异引起的，导致相应的线粒体酶缺乏。因此，通过检测致病基因型和/或显着降低的酶活性来确认诊断。其他实验室异常、临床体征或症状可能具有提示性但不能确诊，包括巨头畸形、急性脑病、双侧基底神经节损伤、MD、SDH 和视网膜出血，以及 GA、3-OH-GA 和 C5DC 浓度升高体液。

       GA1 的相关鉴别诊断包括 (1) 良性家族性大头畸形或交通性脑积水，(2) 与大头畸形相关的其他代谢性疾病（例如卡纳万病），(3) 肝性和尿毒症脑病，(4) 代谢性中风典型的有机酸尿症（甲基丙二酸尿症和丙酸尿症）、尿素循环缺陷（例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症）和线粒体疾病（例如 Leigh 综合征），(5) 非代谢性脑病（脑炎、脑膜炎、中毒、Aicardi Goutières 综合征），（ 6) 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、3型戊二酸尿症、严重酮症、细菌污染、肾功能不全、3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏和假戊二酰肉碱血症（中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症）和(7) 窒息、艾滋病毒脑病、小儿脑瘫或虐待儿童。

2 新生儿筛查

      全球越来越多的国家已将 GA1 纳入基于 MS/MS 的国家 NBS 计划的疾病组中。

      主要目标： 旨在降低因纹状体损伤而发生不可逆神经系统疾病的风险。新生儿诊断和开始治疗大大增加了无症状病程的可能性。

定义：针对 GA1 的全人群新生儿大规模筛查是通过 DBS 中酰基肉碱的 MS/MS 分析进行的，而高风险筛查是在已知先验风险增加的新生儿（即受影响的家庭成员）中进行的。

MS/MS：GA1 的诊断代谢物是 DBS 中的 C5DC。一些实验室还使用与其他酰基肉碱的比率作为次要参数。70 MS/MS 分析中引入多反应监测 (MRM) 提高了灵敏度并降低了假阳性结果率（德国新生儿筛查协会的筛查报告，2004-2019 年）。已对单个患者的尿酰基肉碱进行了分析，但尚未将其作为筛查方法进行系统研究。

截止水平：高于截止值的 C5DC 值被视为阳性（异常）筛查结果，需要进行后续分析。每个 NBS 实验室都根据自己的方法和患者群体定义 C5DC 截止水平。不存在定义酰基肉碱病理学价值的对照研究。

诊断缺陷：NBS 无法可靠地识别所有受影响的个体，因为一些 LE 患者可能仅表现出 C5DC 浓度略有升高或正常，且 NBS 结果连续出现假阴性。最近的研究显示，德国 C5DC 筛查的敏感性为 95%，但 HE (100%) 和 LE 患者 (75%–84%) 之间存在差异。因此，阴性结果并不能明确排除GA1的诊断。近年来开发了新的分析方法来改进 LE 检测，例如改进的 LC-MS/MS 或使用酰基肉碱比率。肉碱负荷试验可能会提高诊断敏感性，但尚未进行系统研究。

鉴别诊断：C5DC浓度升高也可能由多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏、肾功能不全、母体GA1或中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏中的假戊二酰肉碱血症引起。

3、阳性结果的确认

病理 NBS 结果应在相同的 DBS 样本中重复（如果可能的话，由同一实验室）并通过一种或多种替代技术进行确认，包括使用 GC/MS 对尿液和/或血液中的 GA 和 3-OH-GA 进行定量分析,  GCDH基因的分子遗传学分析, 以及白细胞或成纤维细胞中GCDH酶活性的分析。

      正常的尿液或血浆 3-OH-GA 浓度并不具有提示意义，但也不能可靠地排除 GA1，因为一些 LE 患者可能会间歇性地显示出在正常范围内的浓度。最近的一项研究表明，具有SUCGT（琥珀酰辅酶 A：戊二酸辅酶 A 转移酶）基因变异的 GA1 小鼠模型中代谢物浓度降低，但尚未在 GA1 患者中进行研究。相反，3-OH-GA 水平升高（通常与 GA 浓度升高结合）高度提示 GA1。应始终考虑有机酸分析的陷阱。

      仅靠临界值或轻微增加的 3-OH-GA 浓度范围无法区分 LE 患者、杂合子携带者（非致病性）或什至分析前问题。因此，不建议根据生化异常进行治疗分层，如果 3-OH-GA 升高，即在遗传和/或酶分析确认诊断之前，应立即开始代谢治疗。尽管在一项全国性前瞻性随访研究中，隐匿性肌张力障碍的表现晚于急性肌张力障碍，但也有新生儿纹状体病变在出生后一年内发展为肌张力障碍的病例报道。

      检测致病基因型可以确认诊断，并且与家庭和患者的遗传咨询以及产前诊断相关。遗传分析的灵敏度为 98%–99%。对于某些GCDH变异，已报道与生化表型和残留酶活性相关，但与临床表型和纹状体损伤风险无关。特殊GCDH一例具有显性失活效应和异常NBS结果的变异已有报道。GCDH 残留活性为 10%–20%（因此，在有症状的 GA1 受试者范围内，显着低于其他显示 GCDH 活性 >30% 的杂合个体），并且未观察到临床或神经放射学异常。目前，尚不清楚这些人是否需要接受治疗。一般来说，杂合子携带者状态不被认为具有临床相关性，因为杂合子个体在不治疗的情况下仍然无症状。

       如果仅检测到一种（或未检测到）已知的致病变异，但存在其他提示性临床、生化和/或神经放射学特征，则应考虑（通过标准分析技术）无法检测到的 GCDH 变异，并应确定白细胞或白细胞中的 GCDH活性。成纤维细胞。GCDH 活性显着降低可确诊，而正常活性（或杂合子携带者范围内的值）可排除诊断。据报道，在有症状的 LE 个体中，残留酶活性高达 30%。19 , 20与广泛使用的分子遗传分析相比，GCDH 酶活性的测定目前仅在荷兰阿姆斯特丹的 Salomons 教授和丹麦哥本哈根的 Wibrand 教授的实验室中可用。

4、 根据提示性临床、生化或神经放射学体征进行有针对性的诊断检查

      如果存在提示性临床、生化和/或神经放射学发现，或者 GA1 的先验风险升高（例如，由于家庭中的指示患者或特定种族遗传），则应进行有针对性的诊断检查。随着全球范围内越来越多地将 GA1 纳入 NBS 计划，如今针对性的诊断检查已不再那么重要，但对于这个时代之前出生的个人、没有 NBS 计划的国家或 NBS 错过的 LE 患者仍然至关重要。因此，如果出现提示性发现，即使 NBS 正常，也应始终进行有针对性的诊断检查。

      除了巨头畸形之外，提示性临床体征还包括急性神经系统表现（例如在发热性疾病或其他分解代谢状态期间发生），例如婴儿急性或慢性MD发作、步态异常或（躯干）肌张力减退。晚发型患者可能会出现非特异性神经系统症状，如多发性神经病、失禁、头痛、早发性痴呆、癫痫或震颤。神经放射学异常在所有患者中频繁发生。

方法：有针对性的诊断检查使用与 NBS 阳性结果的确认检查相同的方法。目前尚无系统数据或临床经验可用于分析脑脊液中的 GA 和 3-OH GA。由于继发性肉碱消耗个体和 LE 患者的敏感性降低，DBS（和血浆）中酰基肉碱的 MS/MS 分析对于针对性诊断检查的重要性较低（与 NBS 相比）。对于 DBS 中 C5DC 正常的患者，尿液 C5DC 分析是一种替代方法，但可用性较低，且灵敏度低于通过 GC/MS 对尿液中 3-OH-GA 进行定量分析的灵敏度。82使用赖氨酸进行体内负荷测试或长时间禁食测试可能有害且已经过时。额外使用体外负荷试验不会增加诊断敏感性。

      也可以通过分子遗传学检测来确定诊断，而无需事先进行生化分析。

二、治疗

1、基础治疗：联合代谢治疗包括维持治疗（6 岁之前低赖氨酸饮食的原则、口服肉碱补充）和间歇性强化紧急治疗（在可能诱发分解代谢的时期，如发热感染或围手术期禁食期），当怀疑有 GA1 时应立即开始      低赖氨酸饮食主要是低蛋白饮食《低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理》（天然食物限制蛋白质）+GA1专用特殊奶粉（不含赖氨酸和低色氨酸的氨基酸奶粉）

      6 岁后的饮食治疗：GA1 的长期结果仍知之甚少。除了急性发病外，隐匿性发病和迟发性疾病形式也被描述为具有神经系统症状以及 MRI 中相关的纹状体和纹状体外表现，而没有事先的危机。生命最初 6 年的“脆弱窗口”隐匿性MD的发病时间（中位年龄630天）明显晚于急性发病型（中位年龄270天）。相反，晚发型个体在青春期或成年期出现非特异性（非纹状体）神经系统症状。

      低赖氨酸饮食可以自由化为“蛋白质控制饮食”，使用低赖氨酸含量的天然蛋白质并避免富含赖氨酸的食物，6岁后，因为（1）“脆弱之窗”已经结束，纹状体损伤不再表现出来，（2）纹状体外中枢神经系统异常的临床影响，即使在早期治疗的NBS中也经常发现患者的情况尚不清楚，(3) 肾脏表现似乎与治疗质量无关。然而，建议继续限制赖氨酸，因为 (1) 临床长期病程未知，(2) 已描述从学龄开始的青少年和成人患者的神经系统外（肾脏）表现，纹状体外表达慢性神经毒性的异常是后续，并且在单个患者中发现了恶性中枢神经系统肿瘤，但因果关系未知，一些晚期诊断的成年患者表现出继发性神经系统症状，如多发性神经病、癫痫和痴呆。

       值得注意的是，该年龄组的临床效果和所需的赖氨酸限制强度仍不清楚。在最大的 NBS 队列之一中，除了患有严重 MD 的患者外，控制蛋白质饮食的个体在成年之前都表现出与年龄相适应的人体测量发育，并且没有患者在 6 岁后出现新的运动症状，因此，饮食治疗的自由化似乎与健康风险无关，但在美国和南美洲的实践中仍然存在差异。为了防止生长障碍或营养不良，从低赖氨酸饮食过渡到蛋白质控制饮食6岁及以下时期应定期接受营养专家的饮食建议。

门诊“健康日”管理

 ■ 主要饮食目标

 ○ 适合年龄的能量摄入；50–60% 非蛋白质热量为碳水化合物

 ○ 总蛋白质（天然蛋白质 + 不含赖氨酸的氨基酸）1.8–2.4  g/kg 天

 ○大脑赖氨酸限制

 ■赖氨酸 65–85  mg/kg 天，占氨基酸总摄入量的 3–4%

 ■精氨酸 100–150 毫克/公斤/ 天

 ■膳食赖氨酸/精氨酸比例0.5–0.8  mg:mg（即精氨酸摄入量等于赖氨酸摄入量的1.5–2倍）

 ○ 色氨酸还原

 ■色氨酸 15–25  mg/kg 天，占氨基酸摄入总量的 0.8–1.2%

 ■避免色氨酸缺乏；主动监测必需氨基酸缺乏症的症状

 ○左旋肉碱 75–100 毫克/公斤/ 天

 ○ 泛酸 400–600  μg/kg 天

 ■ 临床目标

 ○ 躯体生长正常，头部生长稳定

 ○ 正常的精神运动发育

 ■不晚于 7.5 个 月独立坐，15 个月内独立行走 （7.5 个月时无法独立坐 、中度至重度轴向张力减退、肌张力障碍轴向姿势、舞蹈样肢体运动或婴儿期任何其他神经系统体征均是颅脑 MRI 的指征） ）。

 ■ 实验室目标

 ○ 血浆赖氨酸 50–90  μM

 ○ 血浆赖氨酸与精氨酸摩尔浓度比 0.5–1.0  mol:mol

 ○ 血浆色氨酸值在实验室特定参考范围内（即避免缺乏）

 ○ 血浆游离肉碱和总肉碱值在参考范围内

 ○ 正常血细胞计数、常规生化指标、铁指数和 25-羟基维生素 D 水平

门诊“病假”管理

 ■病假饮食由天然蛋白质来源和不含赖氨酸的研究配方组成，可以用葡萄糖聚合物强化，设计如下：

 ○ 卡路里 95–115  kcal/kg 天

 ○ 碳水化合物 14–16  g/kg 天

 ○ 天然蛋白质 0.5  g/kg 天（赖氨酸 30–35  mg/kg 天）；无赖氨酸氨基酸 1.5–2.0  g/kg 天

 ○ 膳食赖氨酸/精氨酸比例 0.15–0.20  mg:mg

 ○左旋肉碱 100 毫克/公斤/ 天

 ■使用病假协议在院外处理轻微疾病

  ○ 每 1-2小时肠内喂养一次； 每 6-12小时保持一次临床联系（通过办公室访问或电话）

 ○ 疾病的严重程度是临床判断，但一般来说，轻微疾病的特征是发烧 <  100.4、口腔摄入量和活动水平正常以及轻微的体征（例如流鼻涕）

 ○ 无法耐受正常摄入病假配方奶粉或出现更严重疾病体征的儿童需住院接受静脉注射葡萄糖和左旋肉碱治疗

 ○ 向家长/监护人和所有主要提供者提供紧急信函（附录 A），以便于到达医院后进行及时和适当的管理以及顺利过渡到住院治疗

紧急治疗方案

 ■ 评估和稳定

 ○ 评估心率、血压、氧合、水合作用、血糖水平、精神状态和运动功能

 ○ 建立 IV 访问。绘制血清化学、葡萄糖、全血细胞计数和 C 反应蛋白

 ○ 推注含 5% 葡萄糖的生理盐水，10  mL/kg，并根据需要额外补充生理盐水以建立正常循环

 ■ 开始葡萄糖和肉碱治疗

  ○ 开始以每分钟 10–14 mg/kg的速度连续输注葡萄糖 （例如，使用 0.45% 盐水中的 10% 葡萄糖，约为维持率的 1.5 倍）

 ○左旋肉碱 100  mg/kg•剂量 IV 推注，每 8 小时一次（每天 300  mg/kg  ）

  ○ 24小时内停止所有蛋白质摄入

 ■评估经验性抗生素和抗炎药物的需求

 ○ 识别和治疗感染

 ○ 发烧控制：布洛芬 10–15  mg/kg ， 每 6 小时一次，对乙酰氨基酚 15  mg/kg， 每 4-6 小时一次，或酮咯酸 0.5  mg/kg ， 每 6 小时静脉注射一次

 ■ 住院患者的配方奶喂养

 ○一旦孩子能够耐受口服喂养，就立即引入病假配方奶粉，最初与静脉注射葡萄糖结合使用。

 ○ 当配方奶摄入量接近维持量时断奶 IV 葡萄糖

  ○出院后24 小时内过渡到 Well-Day 配方奶粉，包括摄入全部赖氨酸

2、药物治疗

       补充精氨酸：理论上，赖氨酸和精氨酸通过CAT1转运蛋白跨血脑屏障进行脑摄取的竞争机制可以用于被称为“补充饮食疗法”的治疗。然而，只有在动物模型中使用超生理剂量的精氨酸补充剂才会导致 GA 和 3-OH-GA 浓度进一步降低。在同一项研究中，低赖氨酸饮食被证明在降低神经毒性代谢物的大脑水平方面更有效。在最近一项针对健康成年人的研究中，静脉注射高剂量精氨酸（300-600 mg/kg/d，即高于尿素循环障碍患者）除了限制赖氨酸外，还减少了赖氨酸氧化。

      补充肉碱：肉碱除了在线粒体长链脂肪酸运输中发挥重要作用外，还通过去除有机酸尿中积累的有毒 CoA 化合物，对于生理解毒也很重要。在 GA1 中，积累戊二酰辅酶 A 与肉毒碱的结合物，形成无毒、水溶性和可经肾排泄的 C5DC，但增加戊二酰辅酶 A 的积累会减少细胞内辅酶 A 库（中间代谢中的核心辅助因子）。由此产生的继发性肉碱消耗常见于未经治疗的患者，最近，在 GA1 大鼠模型中证实了游离肉碱的大脑缺乏。口服肉碱补充剂可以补偿肉碱消耗，如小鼠模型所示且对氧化应激参数具有积极影响。补充肉碱可降低早期诊断个体发生纹状体损伤和 MD 的风险，并降低有症状个体的死亡率。因此，建议终生补充肉碱， 尽管没有评估肉碱对临床结果的选择性影响的随机对照研究。总体而言，口服肉碱补充剂的依从性良好，根据最近在德国进行的一项大型 NBS 队列研究，其中 100% 为 0-6 岁患者，1也包括大多数老年人。

      建议初始口服剂量为 100 mg 肉碱/kg/天，分为三剂，然后单独调整，以将血浆或 DBS 游离肉碱浓度维持在正常范围内。到目前为止，还没有严重不良反应的报道，并且由于腹泻和鱼腥味而减少剂量可能只有单个患者需要。在单个患者中，通过核黄素治疗可减少由肉碱代谢为三甲胺 (TMA) 引起的鱼腥味。

       一项实验研究表明，从红肉中摄入肉碱后，三甲胺-N-氧化物（TMAO）的产量增加，TMAO是一种由肠道微生物代谢形成的肉碱促动脉粥样硬化代谢物。 GA1 中长期补充肉碱是否会增加患动脉粥样硬化的风险尚不清楚，而 GA1 中使用的素食饮食似乎具有保护作用。目前，人们认为补充肉碱的好处很可能超过潜在的风险。

       核黄素：虽然已有报道补充核黄素后会产生生化效应（GA 和 3-OH-GA 浓度降低），但没有证据表明核黄素可以改善临床结果。不存在评估核黄素反应性的标准化方案，也没有已知的预测基因型。核黄素可引起不良胃肠道症状，如恶心和腹痛。

       神经保护剂：用于神经保护目的的药物，如抗癫痫药（如苯巴比妥、托吡酯、卡马西平）、一水肌酸、谷氨酸受体拮抗剂（如右美沙芬）和抗氧化剂对 GA1 没有益处。

3、急性代谢期治疗

       原则：紧急治疗遵循基于促进合成代谢和启动针对中毒型代谢疾病制定的特定解毒措施的基本原则：(1) 通过摄入高能量来预防或逆转（潜在的）分解代谢（如果需要，在出现高血糖和/或血脂的情况下加用胰岛素）；(2)通过暂时减少或省略天然蛋白质24(-48)小时，减少神经毒性GA和3-OH GA的产生；(3) 通过增加肉碱补充来支持内源性解毒机制并预防继发性肉碱消耗，以及 (4) 如果适用，通过静脉输液纠正脱水、电解质失衡和 pH 值改变。

       紧急治疗开始：急性脑病危象可能发生在任何发热性疾病期间，或纹状体“脆弱窗口”（0-6岁）围手术期禁食期间。令人震惊的症状包括加速分解代谢的情况，例如发烧、反复呕吐和腹泻（伴或不伴发烧），以及（新的）神经系统症状表现（即意识下降、肌张力低下、烦躁、僵直、肌张力障碍、舞蹈病），这些症状应引起警惕。所有这些都会导致立即开始紧急治疗。6 岁以后，没有急性纹状体损伤的报道，尽管尚未系统研究，但紧急治疗的临床影响尚不清楚。然而，由于不能排除分解代谢危机期间潜在的亚临床脑损伤，因此这些个体开始紧急治疗的阈值应该较低。

 住院急诊治疗（6 岁以下）

A. _ 静脉输液
葡萄糖	年龄（岁）	葡萄糖（g/kg/天 IV）
0–1	(12-)15
1–3	(10-)12
3-6	(8-) 10
胰岛素	如果持续高血糖>150–180 mg/dl（>8–10 mmol/L）和/或糖尿，开始以0.025–0.05 IU胰岛素/kg/h静脉注射，并根据血糖调整输注速度（目标：血糖正常） ）。
B. _ 蛋白质摄入量
天然蛋白质	停止24（最多48）小时，然后重新引入并逐步增加，直到在48（−72）小时内达到维持治疗计划的量。
C. _ 药物治疗
肉碱	肉碱按正常每日剂量静脉注射，即婴儿100 mg/kg/d 。
退烧药	如果体温升高>38.5°C（101°F），应给予退热药，例如布洛芬或扑热息痛（每次单剂量10-15毫克/公斤，每天3-4剂，每日最大剂量60毫克/公斤）。
碳酸氢钠	如果发生酸中毒；碱化尿液有利于有机酸从尿中排出
D . 监控
生命体征 代谢参数	心率、血压、体温、利尿；格拉斯哥昏迷量表（如果意识下降）；神经体征评估（肌张力低下、烦躁、僵直、肌张力障碍） 血液：葡萄糖、血气、肌酸激酶、氨基酸（血浆）、肉碱（血浆或干血斑） 尿液：酮体、pH
常规实验室	电解质、血细胞计数、肌酐、C 反应蛋白、血培养（如果需要）

6岁后的紧急治疗

尽管 6 岁、54岁后尚未有急性脑病危象的报道不能排除发热性疾病或外科手术可能导致该年龄段亚临床脑损伤的可能性。因此，6岁后的紧急治疗可以在严重疾病发作或围手术期管理期间进行，类似于年轻患者的紧急治疗，使用年龄适应的葡萄糖（7-10岁：6-8g/kg/24小时）或 4–6 mg/kg/min；年龄 11–15 岁：4–7 g/kg/24 小时或 3–5 mg/kg/min；>16 岁：3–5 g/kg/24 小时或 2 –4 mg/kg/min) 和液体供应。青少年和成人急诊治疗的临床效果尚未得到系统研究，仅有病例报告。

4、神经系统并发症

      主要神经系统并发症包括急性或隐匿性肌张力障碍 MD 和 SDH/湿瘤（大多在出生后 3 年内）。在全球两个最大的 NBS 队列的早期治疗个体中，癫痫患病率并未增加，但在 NBS 未识别的有症状患者中已有报道。

运动障碍的治疗

      纹状体损伤导致复杂的MD，主要表现为肌张力障碍（和/或舞蹈病）并叠加肌张力减退。随着年龄的增长，张力障碍性 MD 可能从活动性发展为固定性，并可能与运动性强直性帕金森症或痉挛有关。肌张力障碍会降低生活质量，引起疼痛，甚至可能危及生命的危机（肌张力障碍状态）。严重肌张力障碍与死亡率增加有关。

药物治疗

      肌张力障碍性 MD 通常很难治疗，并且有关特定药物有效性的证据很少，因此不可能提出治疗 MD 的具体建议。最常用的物质列出如下。

巴氯芬：巴氯芬是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，是一种中枢活性肌肉松弛剂，可增加脊髓突触前抑制，从而降低肌张力。与苯二氮卓类药物一起，巴氯芬（作为单一或联合疗法）是中 MD 长期治疗最常用且明显有效的药物，剂量应遵循一般建议。对于患有明显轴性肌张力减退的年幼儿童，由于肌张力减退恶化，巴氯芬的使用可能受到限制。在几项研究中，如果口服治疗无效，鞘内注射巴氯芬也能取得成功。

苯二氮卓类药物：地西泮和氯硝西泮通常与巴氯芬联合使用，对 90% 以上的有症状个体显示出积极效果。应根据一般建议施用剂量。为了防止快速耐受，可能需要间歇性治疗。

佐匹克隆和唑吡坦：佐匹克隆是一种环吡咯酮，具有镇静、催眠、抗焦虑和肌肉松弛作用。与其他苯二氮卓类药物相比，其药效作用是由 GABA- A和 GABA-Ω-（BZ1 和 BZ2）受体复合物以及氯通道调节非选择性介导的，产生耐受性和成瘾性的风险较低。接受治疗的个体并没有表现出白天嗜睡的增加，但相反，白天更加放松和清醒，因为他们在夜间受 MD 的影响较小。谨慎的剂量调整和逐步减少很重要，最好在住院环境中提供。佐匹克隆主要用于非代谢性肌张力障碍，其积极作用通过减少 MD 和肌张力的过度运动因素得到证实。

唑吡坦是一种咪唑并吡啶，是一种具有催眠作用的苯二氮卓类药物，也是一种与 GABA-A 受体的 Ω-(BZ1) 受体亚基具有高亲和力的激动剂。一项针对 34 名肌张力障碍成年人的研究显示出它的积极作用，特别是对全身性肌张力障碍和主要影响手部的肌张力障碍。效果与苯海索相当。

抗胆碱能药物：如果巴氯芬和/或苯二氮卓类药物治疗无效或出现不良反应，可考虑将抗胆碱能药物作为二线药物。关于苯海索的证据是多种多样的。它被证明对个别病例有效，170 例对继发性肌张力障碍儿童也有效。最近发表的一篇评论评估苯海索对肌张力障碍性脑瘫患者可能无效。一些不良反应（例如视力模糊和口干）通常是暂时的，而记忆丧失和意识混乱大多持续存在，需要减少剂量。成人应定期进行眼压测量。

肉毒杆菌毒素：A 型肉毒杆菌毒素通常每 3-6 个月注射一次，已成功用于预防髋关节脱位和减少肢体肌张力障碍。有些人可能会产生针对毒素的抗体，需要停止治疗。

加巴喷丁：加巴喷丁调节电压依赖性钙通道，减少中枢神经系统的兴奋性神经传递。在一项对 69 名未服用 GA1 的儿童进行的回顾性研究中，它可以降低肌张力，具有额外的镇痛和抗癫痫功效，并对肌张力障碍、疼痛、生活质量和睡眠产生积极影响。

无益处或副作用的药物：过去，抗惊厥药物也被用于治疗 GA1中的MD ：氨己烯酸和丙戊酸钠显示出10%–25%的临床获益。氨己烯酸可能会引起周边视野缺损和苍白球、丘脑和脑干（大部分是可逆的）T2 高信号，这是假定的副作用。丙戊酸可能会对线粒体酰基辅酶 A/辅酶 A 比率产生负面影响。因此，这些药物不宜用于 GA1 期的治疗。GDG、卡马西平、左旋多巴和金刚烷胺的临床经验是无效的。

三、临床监测

1、 生化监测

      有机酸：尿 GA 和 3-OH-GA 的生化定量可确诊 GA1，并将患者分类为 HE 或 LE。虽然大多数患者的 GA 和 3-OH-GA 仍然升高，但据报道，HE 患者在开始维持治疗后最初下降，但 LE 则不然。治疗前 GA 浓度中度升高（100–1000 mmol/mol 肌酐）的HE 患者亚组（称为中间型）在维持治疗下显示下降至 LE 范围。

      GA 和 3-OH-GA 的尿液或血浆浓度与临床病程、发生急性或隐匿性MD的风险以及肾功能无关，因此不能用作生物标志物。HE 患者更频繁的纹状体异常和体内脑内 GA 浓度增加的临床影响尚不清楚。此外，正如最近所证明的，HE 表型似乎是长期认知障碍的危险因素，而 LE 和中间表型的个体则表现出正常发育。然而，HE 和 LE 之间的差异不受治疗质量的影响。

      氨基酸：血浆氨基酸的定量分析旨在评估低赖氨酸饮食患者的必需氨基酸供应情况。血浆赖氨酸浓度和赖氨酸摄入量之间没有明确的相关性。虽然特定年龄正常范围内的“最佳”赖氨酸浓度尚不清楚，但摄入低赖氨酸饮食并补充 AAM 和良好神经系统结果的患者的必需氨基酸浓度大部分在正常范围内。此外，血浆氨基酸谱可能有助于检测与隐匿性肌张力障碍风险增加相关的维持治疗建议的偏差（例如过低/过高的赖氨酸/蛋白质摄入或喂养问题） 。

      自从实施无赖氨酸、色氨酸减少的 AAM 以来，接受这些 AAM 的个体中尚未报告色氨酸缺乏症。如果临床怀疑色氨酸缺乏，则应使用 HPLC 或 MS/MS 测量血浆色氨酸水平，因为常规氨基酸分析无法准确测量色氨酸。

       肉碱状态：肉碱补充可补偿游离肉碱的继发性消耗，并与饮食治疗相结合，对神经系统结果产生积极影响。肉碱对结果的选择性影响仍不清楚。肉碱状态还提供了有关治疗依从性的有用信息。目前还没有对血浆中游离肉碱浓度与 DBS 中游离肉碱浓度之间的差异进行系统分析。对 99 个样品（海德堡代谢实验室）的内部分析显示 DBS（未丁基化 MS/MS 方法）和血浆（丁基化光度分析）分析呈线性相关，因此两种方法都是可行的。然而，在 DBS 中使用丁基化方法可能会导致游离肉碱浓度假高。摄入后 2-4 小时肉碱血浆浓度达到峰值，因此，建议按 12 小时波谷水平进行分析。如果按照表 2中的建议给药，肉碱的血浆浓度通常在上限（正常）范围内。酰基肉碱概况：补充肉碱后，C5DC 浓度显着增加，但定期分析 DBS 或血清中的 C5DC 或其他酰基肉碱对于监测没有用处。

2、肾功能

       据报道，青少年和成人患者中慢性肾功能障碍的发生率增加是一种新的神经系统外疾病表现，其出现与神经表型无关。45 名经 NBS 确定的前瞻性随访患者显示肾功能轻度下降（n  = 3 例 CKD 2 期；n  = 10 例间歇性 CKD 2-3a 期），与学龄期至青春期和成年期的生化亚型或治疗质量无关。临床相关性尚不清楚，根据文献和 GDG 的经验，没有患者接受透析。此外，个别患者出现急性肾功能衰竭，包括一例致命的非典型溶血性尿毒症综合征。GA和3-OH-GA对近端肾小管细胞中有机阴离子转运蛋白的干扰。

其他实验室监测：基本实验室和营养参数可能有助于检测微量营养素或能量底物摄入不足，但在接受充分维持治疗的患者生命的前 6 年中通常是正常的。因此，仅在出现临床指征或偏离维持治疗建议的情况下分析这些参数就足够了。

. 常规实验室监测

范围	基本原理	年龄频率
0–1 年	1–6 年	>6年	>18岁
氨基酸（血浆）	一般营养状况	每 3 个月一次	每 6 个月一次	每 12 个月一次	每 12 个月一次
肉碱状态（血浆、血清或 DBS）	次级肉毒碱消耗、依从性	每 3 个月一次	每 6 个月一次	每 12 个月一次	每 12 个月一次
肌酐、胱抑素 C、GFR（如果适用）、点尿	肾功能a	–	–	每 12 个月一次	每 12 个月一次
全血细胞计数、钙、磷、白蛋白、肝酶、甲状旁腺素、铁蛋白、维生素 B12、碱性磷酸酶、CK	一般营养代谢状况、骨代谢b	仅针对临床异常，即营养不良、发育不良、喂养问题或偏离维持治疗建议的迹象。 仅在严重肌张力障碍/肌张力障碍状态和/或新的临床症状（疼痛/虚弱）或横纹肌溶解症体征的情况下进行 CK。

缩写：CK，肌酸激酶；DBS，干血斑；GFR，肾小球滤过率。a 可以通过测量血液中的肌酐或胱抑素 C 来测量肾功能 (GFR)（根据 Schwartz 公式计算 GFR）。在营养不良的患者中，肌酐浓度可能会降低。点尿筛查分析可以区分管状肾病和肾小球肾病（蛋白质与肌酐比，α1/β2-微球蛋白）。对 24 小时尿液进行耗时的分析取决于方法正确的样本，因此本身是不合理的。b 如果怀疑骨矿化异常，则需要进行额外的检查（例如骨龄和骨密度的放射学检查）。

3、 急性疾病期间的生化监测

       在发烧、反复呕吐、腹泻和/或营养和液体摄入减少期间，患者发生急性脑病危象的风险增加，可能导致脱水、电解质失衡和代谢性酸中毒，应在入院时进行评估和识别，然后调整应急处理，旨在及时代谢代偿。如果出现严重 MD/肌张力障碍和/或横纹肌溶解症状，应监测 CK 浓度。

4、神经放射学监测

       头部外伤后的临床监测：GA1 与发生外伤或偶然 SDH 的风险增加相关（参见诊断、硬膜下出血和蛛网膜囊肿）。即使在推荐的治疗下并且没有巨头畸形，SDH 也可能发生。尚未研究 GA1 头部外伤后 SDH 的确切频率。最近一项包括 8 名 SDH 患者的研究表明， SDH 的表现在 10-14 个月时达到顶峰，但在 36 个月后不再出现，(2) 仅在 HE 患者中观察到，但是，(3) 个体偶发性 SDH 的患者大多保持无症状，并且 (4) 很少表现出“绝对”而是“相对”的大头畸形，即外部脑脊液间隙扩大以及颅腔与脑组织不成比例，导致蛛网膜间隙扩大，随着年龄的增长而缩小。24因此，即使发生轻微或轻微的头部创伤，也应在住院环境中对患者进行密切监测。值得注意的是，对此类个体进行有计划的临床观察已被证明可以减少神经放射成像的使用。

      纹状体外异常：GA1 的纹状体外异常经常发生，个体间存在差异，并且随着年龄的增长而变化。可能是由慢性神经毒性引起，其临床相关性仍然未知。与 LE 相比，HE 患者表现出先天性纹状体异常，并且通过 H-MRS 在体内检测到随着年龄的增长，GA 和 3-OH-GA 浓度增加。晚期诊断（晚发）患者从 12 岁开始，特征性地表现为额颞叶发育不全和室顶室管膜下结节，进展缓慢，迄今为止尚未进行组织病理学检查，并在国家统计局确定的单个早期治疗患者中也有报道。此外，已发表了三例未接受符合指南的维持治疗的个体的恶性脑肿瘤（髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤）病例。然而，与 GA1 的因果关系仍不清楚。最近法国的一项回顾性研究显示，10 名患者中有 6 名出现视交叉增厚。      系列 MRI 扫描可能证明代谢治疗的有效性，即纹状体外异常的正常化，例如额颞叶发育不全，与神经毒性的有效减少相关，但不会产生直接的临床影响。然而，由于脑脊液循环功能障碍和恶性肿瘤的理论风险，后续室管膜下肿块病变可能会产生临床相关性。

5、特定神经功能监测

多发性神经病：迄今为止，仅在两名成人迟发性患者中报告了多发性神经病，但尚不存在关于早期或晚期治疗患者的患病率的系统研究。

听力功能：台湾最近一项对 13 名患者进行的研究，虽然方法上存在局限性，但报告显示有轻度听力障碍，特别是在重症监护治疗后的患者中。目前尚不清楚早期或晚期治疗的 GA1 患者一般出现听力障碍的风险是否增加。

6、慢性神经毒性和频繁的结构异常，可能会影响认知功能。三十年前，人们认为智力在 GA1 7中“幸免” ，这一点在没有使用不同方法的对照组的小病例系列中得到了证实。台湾的一项研究报告了国家统计局认定的九名认知功能正常的儿童。另一项对 30 名患者进行的研究，使用基于计算机的测试电池进行信息处理，结果显示，与健康对照组相比，无症状患者的神经心理学功能相似，而肌张力障碍主要影响测量运动速度的测试的表现，但不影响认知需求较高的测试。美国最近的一项研究报告称，经 NBS 鉴定的 60 名患者的精神运动发育正常，其中 10 名患者的认知功能正常。

      相反，早期和晚期治疗的儿童的智商和认知功能障碍也可能受到损害。德国 NBS 确定的 72 名前瞻性随访个体的认知表现低于平均范围（平均智商 87），并受到生化亚型的影响，LE 患者表现出正常的认知表现（平均智商 98），而 HE 患者的结果显着较低（平均智商 84），与治疗质量或运动表型无关。还有一些关于晚期诊断患者认知能力下降和痴呆的病例报告。

      心理功能的标准化监测应包括智力（年幼儿童的发育商数）、运动功能（包括精细运动技能）和语言，并且在检测到特定缺陷的情况下，能够开始支持性治疗干预，例如职业、言语或心理治疗。由于认知研究仅包括少数患有严重MD的患者，因此建议对这些患者调整测试仪器。

四、具有类似症状的疾病

      有许多罕见疾病是由酶缺乏引起的，因此 GA1 患者误诊很常见。鉴别诊断包括脑炎、雷氏综合征、家族性婴儿双侧纹状体坏死、家族性巨头畸形、脑炎后帕金森病、肌张力障碍性脑瘫、慢性硬膜下积液受虐儿童综合征、婴儿猝死综合征和疫苗引起的脑损伤。在短链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶 (SCAD) 缺乏症患者、肾功能不全患者、长链脂肪酸氧化障碍患者和 GA1 患者中，3-OH-GA 水平升高是常见现象。线粒体疾病和酮症患者。       II 型戊二酸尿症是一种完全不同的疾病，属于脂肪酸氧化障碍组。这些是代谢紊乱，其特征是缺乏分解脂肪所需的酶，导致智力和身体发育迟缓。这种疾病有两种形式发生在生命的不同阶段。1) 戊二酸尿症IIA (GA IIA) 是戊二酸尿症II 的新生儿形式。这种类型的 II 型戊二酸尿症是一种非常罕见的 X 连锁遗传性疾病，其特征是血液和尿液中含有大量戊二酸和其他酸。该疾病是由线粒体中电子传递黄素蛋白功能障碍引起的。2) 戊二酸尿症IIB（GA IIB；乙基丙二酸己二酸尿症）是成人形式的戊二酸尿症II。这种较轻微的疾病以常染色体隐性遗传模式遗传。成年期间会出现身体组织呈酸性（代谢性酸中毒）和低血糖水平（低血糖），但身体组织中的酮水平不升高（酮症）。血液和尿液中出现大量戊二酸是由于多酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起的。      戊二酸尿症 III 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是戊二酸的积累或排泄，由C7ORF10基因的致病性变异引起。症状各不相同，有些人没有任何症状。

引用文献：

Parith Wongkittichote，Xinying Hong，Stephen R. Master，Shagun Kaur，Sanmati R. Cuddapah，Miao He， 2-甲基戊二酸作为常规尿有机酸中的生物标志物，导致低排泄者中 I 型戊二酸血症的诊断，分子遗传学和新陈代谢， 10.1016/j.ymgme.2023.107549，138，4 ， （ 107549 ），（2023）

Shamima Rahman、Marc Patterson、Verena Peters、Eva Morava、Johannes Zschocke、Matthias Baumgartner， JIMD 指南：遗传性代谢疾病的循证实践，遗传性代谢疾病杂志，10.1002/jimd.12620 , 46 , 4 , (537 -538) , (2023) .

Patrick Forny、Friederike Hörster、Matthias R. Baumgartner、Stefan Kölker、Nikolas Boy，指南制定如何为有机酸尿症的临床研究提供信息（反之亦然），遗传代谢病杂志，10.1002/jimd.12586 , 46 , 3 ,（ 520-535），（2023）。