遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：呼吸道系统疾病病症
一、遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
二、遗传性代谢紊乱IEM或IMD引起的呼吸系统病症
已知大约有 400 种人类疾病是由于先天性代谢缺陷引起的。随着新技术的出现并允许识别新的生化和分子异常，这个数字正在增加。绝大多数遗传性代谢疾病是由酶和转运蛋白异常引起的。
由于大多数遗传性代谢疾病是系统性的，几乎所有器官都可能受到影响。在过去的几十年里，研究不断扩大，多位专家的多学科努力成功地定义了复杂的表型。许多疾病会导致呼吸系统疾病，而呼吸系统疾病通常与遗传性代谢疾病没有直接关系。遗憾的是，文献主要描述轶事案例或小系列报道。
呼吸系统表现是几种遗传性代谢疾病临床表现的一部分，无论是先发症状还是迟发症状。据报道，喉喘鸣是生物素酶缺乏的主要表现；呼吸急促是先天性乳酸性酸中毒的常见新生儿特征；间质性肺疾病（ILD）和肺动脉高压是迄今为止最常见的溶酶体贮积病并发症。
肺动脉高压可见于非酮症高血糖；并在 I 型糖原糖血症 、先天性细胞内钴胺素代谢缺陷 、HUPRA（高尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和碱中毒）综合征中有所描述。以及沃尔曼病 。几种遗传性代谢疾病涉及神经或神经肌肉系统，通常是进行性的，并且经常引起慢性气道误吸和呼吸道感染。这是某些有机酸血症和几种线粒体疾病的情况。一些遗传性代谢疾病（糖原增多症 Ib 和遗传性乳清酸尿症）中描述了免疫缺陷，例如慢性中性粒细胞减少症或淋巴细胞损伤，并且可以解释对气道感染的显着易感性的发展。神经系统受累导致严重残疾的遗传性代谢紊乱可能与进行性胸部和脊柱畸形有关，这些畸形容易因机械损伤而导致呼吸功能不全。最后，肺部并发症加在一起可导致严重残疾，并且是过早死亡的常见原因。
遗传性代谢疾病可能会影响上呼吸道、下呼吸道、胸壁以及所有参与通气的肌肉。在溶酶体贮积症中，下气道受累可能源于异常代谢物和/或巨噬细胞与胞浆内代谢物在空腔和间质中的积累，或源于与神经运动延迟相关的吞咽障碍导致的慢性气道误吸。由于呼吸肌功能障碍和/或与腹部器官增大相关的呼吸力学异常而导致的肺泡通气不足可能在糖原增多症和溶酶体疾病中发生。粘多糖贮积症 (MPS) 中经常报道因颅面异常和/或上、中气道软组织异常导致的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAS)。最后，使某些溶酶体疾病复杂化的肺动脉高压可能是由于 ILD 继发的慢性低氧血症、与肺内分流相关的肝病或异常细胞或代谢物浸润肺血管所致。
遗传性代谢性疾病的主要呼吸道表现
1、 呼吸系统
呼吸是从细胞到有机体的各个组织层面正常功能的重要过程。在人类中，吸入的氧气 (O 2 ) 可使线粒体中的底物氧化，从而产生能量。此过程产生的二氧化碳（CO 2 ）返回肺部并最终溶解在呼出的空气中。
已知两种类型的呼吸：1）细胞呼吸（或氧化）；2）外部呼吸（或通气）。外部呼吸需要上呼吸道和下呼吸道的完整性以及呼吸肌力和心脏功能。它还受到中枢和周围神经系统的精确调节。这些因素中任何一个的功能障碍都可能导致呼吸道体征和症状。因此，呼吸系统表现在 IMD 患者中非常普遍也就不足为奇了，在这些患者中，通常会观察到多系统受累。通风、灌注和扩散允许O 2供应和CO 2去除。在通气 (V) 期间，胸腔内气道在吸气时扩张，因为胸膜内压力变得更负，并且在呼气时返回到基线时狭窄。通气是通过呼吸肌的作用来实现的，这会导致胸廓容积的变化。吸气涉及膈肌和肋间肌的收缩，这些肌肉会扩张胸腔，并且在呼吸困难的情况下可能会得到额外的辅助肌肉的支撑。正常呼气时，由于肺的弹性反冲和表面张力，发生一个被动过程，膈肌放松并上升，同时肋间肌放松，胸腔塌陷。腹部和外肋间肌在用力呼气时被募集。灌注（Q）是指血液流向肺泡毛细血管。V/Q 比值评估肺泡 V 与 Q 的匹配情况。V/Q 比值的变化可能导致低氧血症。肺泡中的气体交换通过肺泡毛细血管屏障水平的扩散进行。在肺泡毛细血管屏障异常增加的疾病中，例如间质性肺疾病（ILD）和肺纤维化，气体扩散受到损害。由于CO 2比O 2更容易扩散，因此在以扩散缺陷为特征的疾病中，即使存在低氧血症， CO 2也不会显着增加，直到也发生通气不足。
2、体征和症状
儿童期是肺部发育的关键时期，早期气道事件会增加患慢性气道疾病甚至成人过早死亡的风险。气道疾病在普通人群中的患病率很高，很大一部分儿童的症状主要是由传染病或特应性疾病引起的。因此，IMD 患者可能会出现呼吸系统受累，而与基础疾病无关。另一方面，许多 IMD 可以通过呼吸道症状来揭示，更重要的是，气道感染可能会导致代谢失代偿。
呼吸道症状可在数种 IMD 就诊时或病程后期出现，并有不同程度的上呼吸道或下呼吸道和/或胸壁和/或神经肌肉受累。IMD 患者可能会出现呼吸道症状和体征，这些症状和体征可能不容易归因于潜在的疾病。例如，生物素酶（BTD）缺乏的婴儿可能会出现喘鸣，这并非由于原发性气道受累，而是由于脑脊髓病继发的声带麻痹所致。
深入了解 IMD 的呼吸道表现将有两个主要好处：i）更早识别 IMD；ii）更好地管理 IMD，从而提高患者的舒适度和生活质量。气道疾病会导致频繁入院，并可能是过早死亡的最终原因。因此，必须对 IMD 的呼吸道表现进行诊断检查，以改善潜在疾病的结果。最后，尽管有许多 IMD 治疗策略可用，但目前尚无关于 IMD 治疗对气道影响的文献的全面综述，以指导最佳日常实践。
报告根据影响呼吸系统的临床表现类型将症状分为七组：（i）呼吸衰竭（包括功能不全），（ii）限制性肺疾病，（iii）间质性肺疾病，（iv）下呼吸道疾病（包括喘息；支气管炎；反复肺炎；吸入性肺炎）（v）上呼吸道阻塞，（vi）呼吸暂停（包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；睡眠呼吸障碍），（vii）其他。“其他”类别包括反复呼吸道感染（RRI）、呼吸窘迫、肺动脉高压、肺水肿、肺出血、吸气性喘鸣、肺发育不全、呼吸急促、端坐呼吸、呼吸困难、呼吸衰竭和膈肌功能障碍、肺叶异常、喉/气管异常钙化、肺部发育不良、误吸、呼吸功能障碍、咽部发育不全、气管软化。在所有类别的呼吸道症状中，最常见的是包括“其他”类型症状的症状（94/181；52%），其次是呼吸衰竭（61/181；34%）、呼吸暂停（30/181；17%） ）、下呼吸道疾病（22/181；12%）、间质性肺疾病（12/181；7%）、限制性肺疾病（10/181；6%）和上呼吸道阻塞（6/181；3%）。在“其他”类别中，最常见的症状是 RRI（25/94；27%）、肺动脉高压（23/94；24%）和呼吸窘迫（22/94；23%）。
最常与呼吸道症状相关的 IMD 是线粒体能量代谢紊乱 ( n = 30)。在这一类别中，我们特别观察到复杂IV亚基紊乱、三羧酸循环紊乱、线粒体载体紊乱、线粒体蛋白质质量控制紊乱和线粒体辅因子生物合成紊乱大多表现为呼吸衰竭（13/30；43%） ）以及属于“其他”类别的症状（18/30；60%），例如呼吸窘迫（7/18；39%）和肺动脉高压（6/18；33%）。
含氮化合物的疾病主要与呼吸衰竭（9/20；45%）和呼吸暂停（8/20；40%）有关。
23 种不同的维生素、辅因子、金属和矿物质疾病表现出呼吸道症状，特别是 10/23 (43%) 的病例出现呼吸衰竭。
在碳水化合物疾病中，“其他”类别的症状最多（6/8；75%），例如呼吸急促（3/6；50%）、RRI（2/6；33%）、肺动脉高压（2/6；33%）。还检测到呼吸暂停（3/8；38%）、呼吸衰竭（1/8；13%）和下呼吸道疾病（1/8；13%）。
血脂异常与各种呼吸道症状尤其相关，包括“其他”类别（12/20；60%），例如 RRI（3/12；25%）和呼吸窘迫（3/12；25%） ）以及呼吸衰竭（6/20；30%）。
储存障碍表现出限制性肺疾病（8/30；27%），并且似乎与呼吸衰竭特别相关（9/30；30%）。还发现它们与“其他”类别中的呼吸道症状密切相关，例如 RRI（8/30；27%）。
过氧化物酶体疾病与下呼吸道疾病（4/8；50%）、呼吸暂停（2/8；25%）、RRI（2/8；25%）和呼吸衰竭（2/8；25%）相关。
先天性糖基化障碍尤其表现为呼吸衰竭（9/22；41%）；在“其他”类别中包含的症状中，最常见的是呼吸窘迫（3/22；14%）和 RRI（3/22；14%）。
杂环化合物代谢紊乱与“其他”类型的呼吸道症状相关（17/20；77%），特别是肺动脉高压（8/20；40%）。此外，在 3/20 (15%) 的疾病中，呼吸衰竭也包含在疾病的临床表现中。
在所有 IMD 中，特定亚组与明确的气道状况相关，例如 ILD 或肺动脉高压或睡眠呼吸障碍/阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (SDB/OSAS) 或 RRI（也由于气道误吸），或者最终，呼吸衰竭。在贮积病（例如尼曼-匹克病、戈谢病）和某些氨基酸疾病（例如亚甲基四氢叶酸还原酶[MTHFR]缺乏、赖氨酸尿蛋白不耐受[LPI]）中，下呼吸道受累可能源于异常代谢物和/或巨噬细胞的积累气腔和间质中装有储存物质，或来自与神经运动延迟相关的慢性气道吸入。呼吸困难、运动耐量下降和气体交换受损是由于间质内的炎症和纤维化联合导致的。特别是在发生进行性肺纤维化的病例中，最终可能会发生呼吸衰竭和死亡。在患有储存障碍的患者中，经常报道由于呼吸肌功能障碍和/或与腹部器官增大相关的呼吸力学异常而导致的肺泡通气不足。由颅面部异常和/或上、中气道软组织异常引起的 SDB 是几种类型的粘多糖贮积症（MPS；I、II、IV、VI 型）的一种麻烦的并发症，特别是在年轻受试者中 。最后，肺动脉高压伴继发于 ILD 的慢性低氧血症或继发于肝病的肺内分流可能会使某些储存障碍复杂化 。一些神经肌肉受累的 IMD 可能与进行性胸部和脊柱畸形有关，这些畸形容易导致 RRI、慢性气道误吸和进行性呼吸衰竭。这些IMD主要包括线粒体疾病、先天性糖基化疾病、过氧化物酶体疾病和氨基酸疾病。免疫功能障碍，例如慢性中性粒细胞减少症或淋巴细胞损伤，已在糖原贮积病 Ib 和遗传性乳清酸尿症中得到描述，并且可以解释对气道感染的显着易感性 。
由于呼吸是一个动态过程，气道表现的时间可能会有很大差异，有些在 IMD 诊断时就已经出现，而另一些则仅在疾病的某些阶段出现。事实上，一些表现是年龄依赖性的（例如，RRI 和 OSAS），并且可能反映在非 IMD 个体中观察到的情况 。因此，应定期重新评估 IMD 患者的呼吸道症状和体征，以优化疾病管理。
3、 诊断
在日常临床实践中，肺功能测试（PFT）主要用于诊断肺部疾病。PFT 提供严重程度的客观证据，通过无创测定气流力学和体积（主要通过肺活量测定和体积描记法），以及肺部一氧化碳扩散能力（D LCO）来帮助监测疾病进展和治疗反应。大多数医院广泛使用肺活量测定法来测量吸入和呼出的空气量和/或速度（流量）。肺容量（动态或静态）是在不同的吸气或呼气程度下评估的。静态肺容积分为标准容积和标准容量。动态容积包括用力肺活量（FVC，最大吸气后用力呼出的空气量）、第一秒用力呼出的容积（FEV 1）及其比率（FEV 1 /FVC）。在限制性肺疾病中，可能是由于肺部（例如间质性肺病或肺纤维化）或肺外原因（例如胸膜疾病、肥胖、神经肌肉疾病以及胸腔或脊柱异常）导致的，容量会减少。在以喘息性疾病中出现的远端气道狭窄为特征的阻塞性疾病中，肺活量测定时报告FEV 1相对于 FVC 的降低，有时（但并非总是）呼气流速的降低。PFT 记录的值与来自类似的不吸烟、种族、年龄和性别匹配、无疾病受试者的值进行比较，并被称为“预测值的百分比”。对于儿童，即使存在确诊的气道疾病，肺活量测定也可能正常。在某些情况下，可能需要进行额外的测试来评估气道阻力、DLCO 、支气管扩张剂或运动挑战测试，以定义肺部过程，但需要更复杂的设备和专业知识。尽管儿童从 5 岁起就可以接受室内肺活量测定，但呼吸动作缺乏协调是 PFT 的主要障碍。大多数使用的呼吸肌力量测试包括无创测量（例如最大吸气/呼气压力），对于可以行走的患者，则采用 6 分钟步行测试 (6MWT)，即使存在中度严重损伤，该测试也可以提供呼吸功能障碍的测量。经皮 O 2饱和度 (tcSpO 2），以及疲劳和呼吸困难，在 6MWT 期间被记录。6MWT 广泛用作基线单一测试，并用于评估对治疗干预措施的反应。异常的 6MWT 是非特异性和非诊断性的，因此经常需要进行额外的测试来调查肺或心脏功能，或肌肉或骨/关节损伤。在任何年龄，即使在没有患者配合的情况下，动脉血气(ABG) 测定也可以通过测量 O 2 (PaO 2 ) 和 CO 2 (PaCO 2 )分压以及 O 2饱和度来评估呼吸功能（SaO 2）。PaCO 2与呼吸深度和频率密切相关，因此它是比 PaO 2更敏感的通气衰竭标志物，特别是在补充 O 2治疗的情况下ABG 可以深入了解氧合和通气状态异常的程度或严重性，并阐明这些异常是急性还是慢性，以及主要疾病是否起源于呼吸系统。尽管ABG可能会被无创监测取代，但它对于确认结果仍然有用。最后，SDB实体，包括OSAS、中枢性睡眠呼吸暂停和睡眠相关的通气不足/缺氧，是儿童气道功能障碍的常见原因，特别是在颅面改变或软组织肥大的情况下 。对于具有上气道阻塞症状或体征的 IMD 患者，夜间多导睡眠图 (PSG) 或替代呼吸多导图被广泛用作 SDB 的客观、定量、非侵入性操作。
一名患有II 型粘多糖贮积症的 5 岁男孩的呼吸道测式。心肺监测使用传感器来检测气流（鼻气压传感器）、呼吸努力（电感体积描记法）、经皮血氧（脉搏血氧测定法）和脉率。该监测显示：阻塞性呼吸暂停和呼吸不足，其特征是鼻压幅度分别下降> 90％和> 30％，并且呼吸努力增加并出现矛盾；氧饱和度>3%。
除了 PFT 之外，还可以通过旨在研究其结构的各种附加测试来评估呼吸系统，即成像程序和气道内窥镜检查。上呼吸道和胸部影像学，如传统X射线和计算机断层扫描（CT）在任何年龄段都广泛使用，选择合适的技术应从呼吸道表现的类型开始。当需要详细研究肺实质变化（性质和扩展）时，首选高分辨率 CT（HRCT）扫描，尤其是那些与 ILD 相关的变化，而传统胸部 X 射线可能不易检测到这些变化。 儿童镇静和高辐射暴露的风险不应被忽视和讨论。其他气道成像技术是无辐射的，包括气道磁共振成像和超声检查，尽管有其局限性，但越来越多地应用于新生儿和儿科患者。最后，除了清除异物和显示胸内-肺外气道畸形外，气道内窥镜逐渐获得了更多的适应症，例如在难以治疗的感染性或非感染性肺部病例中从支气管肺泡灌洗液中获取细胞学和微生物学数据疾病。
对于患有呼吸道症状的 IMD 儿童，无论是否存在明显的呼吸损害，都必须评估气道损伤。详细的病史（包括危险因素和提示呼吸道表现的特征）以及彻底的体检是增加准确诊断可能性的关键。病史中要解决的主要问题清单必须包括 i) 出现症状和气道表现体征的年龄；ii) 先前或当前上呼吸道或下呼吸道感染（如有）的频率和处理；iii) 咳嗽或被食物噎住，重点是难以清除分泌物；iv) 白天通气不足症状，例如头痛、恶心、心动过速、出汗、疲劳和/或打鼾、呼吸费力和觉醒（提示 OSAS）和/或睡眠不安、早晨头痛、早晨厌食或恶心、白天嗜睡、疲劳的证据，注意力不集中（表明夜间通气不足）；v) 肌无力和发病年龄的任何线索，还包括行走程度和肌肉疲劳及其进展。在临床检查时，必须记录生命体征、体重、身高或尺骨长度/臂展。应评估生长和营养状况，最后，姿势、座位以及可能增加呼吸系统损害风险的肋骨或脊柱畸形的证据。
在计划调查时，必须详细了解呼吸损伤的病理生理机制。对 IMD 儿童的主要呼吸道检查必须从相关呼吸道症状的不同类别开始。该议程包括初步评估以及根据潜在疾病的演变安排的密切随访，特别关注有代谢失代偿风险的患者。除了儿科肺科医生外，该团队还应包括其他专家，即负责胸部和脊柱成像的放射科医生、负责上呼吸道的耳鼻喉科医生、负责脊柱畸形的骨科医生以及负责评估吞咽障碍的胃肠病学家。对于患有已知困难气道（例如 MPS）的 IMD 患者，可能需要咨询儿科麻醉师 。
遗传代谢病儿童呼吸道表现的主要研究：
| 呼吸系统表现 | 程序 |
|---|---|
| 上呼吸道阻塞 | 上呼吸道成像 肺活量测定a 气道内窥镜检查 气道样本的微生物和/或病毒学测试b 动脉血气 |
| 呼吸暂停 | 夜间睡眠监测（脉搏血氧测定法；多导睡眠图/多导睡眠描记法；tcCO 2） 动脉血气 |
| 下呼吸道疾病 | 胸部影像 肺活量测定；体积描记法 气道内窥镜检查 气道样本的微生物学和/或病毒学测试b 动脉血气 吞咽/抽吸研究c |
| 间质性肺疾病 | 胸部影像学 气道内窥镜检查和支气管肺泡灌洗 肺活量测定；体积描记法；D LCO 动脉血气分析 |
| 限制性肺病 | 胸部影像 肺活量测定；体积描记法；D LCO 动脉血气 脊柱成像 |
| 呼吸衰竭 | 动脉血气 脉搏 血氧饱和度（白天/夜间） tcCO 2监测（白天/夜间） 多导睡眠描记法/测谎仪 胸部成像 |
| 其他（RRI；呼吸窘迫；肺动脉高压；肺发育不全；肺发育不全；肺水肿；呼吸困难；咽部发育不全；气管软化） | 胸部成像 动脉血气 气道样本b 的微生物学和/或病毒学测试免疫研究心脏评估气道内窥镜检查 |
缩写：DLCO，肺一氧化碳弥散能力；TC，经皮；CO 2、二氧化碳；RRI，反复呼吸道感染。
A 在合作的患者中；对不合作的患者进行脉冲振荡测量。
B 痰液或深部口咽吸出物或鼻咽拭子。
C 包括视频透视吞咽研究；光纤内窥镜吞咽评估。
遗传性代谢性疾病呼吸道表现的诊治方法
儿童和成人之间与遗传性代谢疾病相关的呼吸道表现的表现有所不同。病史应关注主要表现特征，体格检查应包括生命体征、体重和身高测量，以及上呼吸道和下呼吸道检查。就诊断调查而言，应在包括肺科医生在内的多学科会议上进行讨论，并希望得到具有气道疾病管理特殊技能的医生的支持，如放射科医生、支气管镜医生、麻醉科医生和耳鼻喉 (ENT) 专家，选择应考虑患者的个体特征，如年龄和合作程度，以及呼吸道症状的类型和严重程度。
对患有遗传性代谢疾病和疑似呼吸道表现的患者的评估：
| 病史 |
| 首次出现呼吸道症状的日期 |
| 新生儿呼吸系统疾病 |
| 咳嗽 |
| 休息和/或劳累时呼吸困难 |
| 呼吸急促 |
| 上呼吸道感染 |
| 上呼吸道阻塞 |
| 下呼吸道感染 |
| 喘息和/或哮喘 |
| 临床检查 |
| 识别特征体征和症状 |
| 耳、鼻、喉综合检查 |
| 胸部综合检查 |
| 生命体征、体重和身高 |
如果存在可疑或明显的呼吸道表现，则必须进行胸部影像学和动脉血气分析，以明确病变的类型和范围，或记录代偿性（仅低氧血症）或非代偿性（存在高碳酸血症）呼吸系统疾病的发生情况。失败。在影像学技术中，胸部X光检查是确认或排除肺部受累的一线检查。由于 ILD 很常见，因此建议采用胸部 HRCT（可能在儿童中使用低剂量 CT）来确定肺部变化的范围和严重程度 。在存在间质性肺炎或节段性/肺叶不张的情况下，可以将支气管镜检查和BAL添加到诊断检查中，用于收集下呼吸道分泌物进行培养和/或确认 PAP。对三名病因不明的反复严重下呼吸道感染的儿童进行了肺活检，从而诊断出 B 型尼曼-皮克病。
特定遗传性代谢性疾病的主要胸部影像学特征：
| 常规射线照相 |
| 弥漫性周边网状密度（蜂窝状图案） |
| B 型尼曼-匹克病 |
| 结节状和/或网状结节状密度，甚至具有粟粒样外观 |
| 尼曼-皮克病 |
| 戈谢病 I 型和 III 型 |
| 赖氨酸尿蛋白不耐受 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 |
| 肺门周围纤维化 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 |
| 胸膜增厚 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 |
| 高分辨率计算机断层扫描 |
| 小叶间和/或小叶内间隔增厚 |
| 戈谢病 I 型和 III 型 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 |
| 结节密度 |
| 戈谢病 I 型和 III 型 |
| 毛玻璃样混浊 |
| B 型尼曼-匹克病 |
| 戈谢病 I 型 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 |
| 赖氨酸尿蛋白不耐受 |
| 磨玻璃影伴小叶间间隔增厚和小叶内线（提示肺泡蛋白沉着症） |
| 赖氨酸尿蛋白不耐受 |
| C 型尼曼-匹克病 |
应密切监测使用视频透视的吞咽功能，特别是在二次气道误吸事件中存在误吸风险的受试者。
肺活量测定、肺容量测定和一氧化碳扩散提供了有关阻塞性和/或限制性模式以及肺泡气体损伤的大量信息，但测试仅限于合作受试者。直立肺活量已被认为是庞贝病成人膈肌功能障碍的重要标志。据报道，I 型糖原增多症或线粒体疾病会导致运动能力大幅下降。因此，可以在患有遗传性代谢疾病相关肌病的合作患者中使用跑步机或循环测力仪进行运动测试。
在遗传性代谢性疾病和疑似OSAS中，仅根据临床病史进行评估通常是不够的 。夜间多导睡眠监测是 MPS 和疑似上呼吸道受累的一线治疗方法。鼻内窥镜检查结合上气道 CT 或磁共振成像可以提供有关阻塞部位的有用的附加信息。在一项针对 MPS 成人和儿童的研究中，CT 扫描显示 OSAS 患者的腭后和舌后间隙比对照组明显减少。与患有 MPS 的成人相比，多导睡眠图和上气道成像在儿科人群中表现出更多异常，表明儿童发生气道阻塞的风险更高。
4、治疗
4.1 . 一般治疗
对于有气道疾病风险的 IMD 患者，强烈建议从疾病的最早阶段开始就采取旨在促进和恢复气道生理机能的特定疗法。目的是清理呼吸道、预防感染并保持足够的肺泡通气。任何治疗的选择都应根据患者的年龄和症状的严重程度进行个体化选择。上呼吸道和/或下呼吸道疾病可能需要吸入和/或全身类固醇和/或吸入支气管扩张剂来分别治疗局部炎症和缓解支气管阻塞。如果气体交换异常，则必须每日和/或夜间补充 O 2 。对于复发性和/或吸入性肺炎的病例，治疗的基石是动员分泌物（通过个体化胸部物理治疗）以及预防和治疗气道感染。应根据痰或深喉培养优先选用抗生素。对于某些患者，特别是那些患有呼吸功能不全和/或上气道阻塞并伴有 SDB 或有记录的 OSAS 的患者，可能需要有创或无创机械通气（例如持续气道正压通气、双水平气道正压通气）。然而，对该设备的坚持或接受可能会严重限制其使用，特别是在神经功能障碍的情况下。尽管 MPS 患者经常报告由于喉咽和气管组织增厚和僵硬而导致插管困难，但上气道阻塞也可能受益于腺样体扁桃体切除术 。
准确的每日气道通顺是治疗的支柱。它包括用盐水或高渗盐水溶液进行微粉化淋浴洗鼻后吸出分泌物。并非所有患有遗传性代谢疾病的患者都需要每天定期进行胸部物理治疗，应在考虑患者的呼吸道症状和体征后根据个人情况决定是否进行胸部物理治疗。如果存在低氧血症，也应在监测经皮饱和度后在家中吸氧。如果证实存在细菌性气道感染，应根据痰液或深喉培养情况开出广谱抗生素。全身类固醇有时用于严重呼吸道症状的情况，但基于经验而不是明确的证据。腺样体扁桃体切除术属于 MPS 治疗方式的上升阶梯，被认为是至关重要的，至少对于减少上呼吸道阻塞而言 。
随着生存时间的延长和机械通气技术的进步，呼吸专家越来越多地看到患有遗传性代谢疾病的儿科和成人患者需要无创或有创通气。患有庞贝氏病的婴儿经常接受机械通气，据报道诊断与使用呼吸机或死亡之间的间隔为 1-2 个月 。研究报告显示对八名患有迟发性庞贝病和呼吸衰竭的成年人进行了无创通气，这些呼吸衰竭表现为严重的限制性肺病、夜间低氧血症和白天高碳酸血症。尽管肺活量和吸气肌力量进一步下降，无创通气使睡眠期间的氧饱和度、白天二氧化碳张力和症状正常化。
持续气道正压通气 (CPAP) 通过专门设计的面罩输送高压吸入空气，已被证明可有效减少 MPS 中的 OSAS 。对于 MPS 病例，由于气道受累的弥漫性，气管切开术会非常困难，因此应考虑高压经鼻 CPAP 和补充供氧 。不幸的是，由于无论是否进行气管切开术的机械通气都可能不成功，因此任何年龄都可能发生致命的呼吸衰竭。
对于赖氨酸尿蛋白不耐受，如果尽早开始，大剂量口服类固醇可能会减缓肺部疾病的进展，但可能并非对所有病例都有效。用吸入或皮下 GM-CSF 治疗赖氨酸蛋白不耐受相关的PAP的结果存在争议 。据报道，BAL 可在数小时内治愈赖氨酸尿蛋白不耐受相关的肺部症状，尽管有报道称该症状经常复发 。最终，全肺灌洗是治疗症状性 PAP 的最佳方法 。
在赫曼斯基-普德拉克综合征中，抗纤维化吡非尼酮是唯一可以减缓肺纤维化进展的对症治疗，特别是对于肺功能尚存的患者。
4.2 . 具体治疗方法
最具创新性的治疗策略对溶酶体贮积症呼吸道表现的影响
| 疾病 | 酶替代疗法 | 底物减少疗法 | 造血干细胞移植 | 药理伴侣 |
| 尼曼-匹克病 | 当前临床研究中正在评估（B 型） | 预防或改善吞咽困难和气道误吸（C 型） | 胸部影像学浸润的回归（B 型和 C 型） | 无法使用 |
| 戈谢病 | 呼吸顺应性改善/呼吸困难和肺动脉高压减少（I 型） 胸部影像学无显着改善（I 型和 III 型） | 改善肺功能和肺动脉高压（I 型和 III 型） | 未评价 | 仅临床前研究（I、II 和 III 型），未评估对呼吸道表现的影响 |
| 法布里病 | 肺部症状稳定，但肺功能没有改善 | 无法使用 | 无法使用 | 正在进行的临床 III 期试验，未评估对呼吸道表现的影响 |
| 庞贝病 | 通气风险低 减少呼吸机依赖持续时间改善肺功能 | 正在进行的临床前研究，未评估对呼吸道表现的影响 | 无法使用 | 正在进行的临床试验，未评估对呼吸道表现的影响 |
| 粘多糖沉积症 | 肺功能改善 呼吸暂停/呼吸不足指数降低（I 型、 当前临床研究正在评估（IVA 型） II 型和 VI 型未评估 | 当前临床研究中正在评估（III型） | 改善肺功能，减少上呼吸道阻塞和气道管理困难的发生率，停止机械通气（I 型） 改善阻塞性睡眠呼吸暂停（I、VI、VII 型） | 仅临床前试验（I 型和 III 型），未评估对呼吸道表现的影响 |
在过去的几年中，针对各种 IMD 开发了特定的治疗策略。临床护理中出现了不同的选择，包括酶替代疗法（ERT）、底物减少疗法（SRT）和造血干细胞移植（HSCT），针对某些遗传性代谢疾病，正在研究更具创新性的策略，例如药理学伴侣疗法和基因疗法。它们也可能对相关的呼吸道表现产生有益的影响。在许多 IMD 中，代谢失代偿可能会引发急性呼吸道症状。同时，呼吸道感染会引发代谢失代偿。因此，应迅速制定适当的应急计划来防止分解代谢。强烈推荐患者年度接种流感疫苗以及抗肺炎球菌疫苗。仅在免疫反应改变的 IMD 患者中，不建议接种减毒活疫苗。最近严重的 SARS-CoV-2 大流行严重影响了许多脆弱的患者。令人惊讶的是，欧洲遗传代谢疾病参考网络 (MetabERN) 报告称，IMD 患者的 COVID-19 疾病发病率低于一般欧洲人群。尽管大多数患者症状较轻，但也记录了一些致命事件。总体而言，考虑到对 COVID-19 长期影响和代谢失代偿潜在风险的了解有限，专家建议 IMD 患者应接种 SARS-CoV-2 疫苗，尽管该话题仍存在争议 。下面讨论主要 IMD 呼吸道表现的具体治疗方案。
4.2.1 . 含氮化合物的紊乱（参见：蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症）
在甲基丙二酸尿症 ( MMA)、丙酸尿症 ( PA)、枫糖浆尿病(MSUD)和 I 型戊二酸尿症(GA I)中，呼吸系统症状是由代谢失代偿、心肌病和/或神经肌肉受累共同导致的。因此，低蛋白饮食以及长期药物治疗，可以降低失代偿相关呼吸道症状的风险。尽管肝移植可以改善心肌病和神经系统症状，但对呼吸道表现的影响尚未得到系统评估。
在非酮症高甘氨酸血症（NKH）中，苯甲酸钠与N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体位点拮抗剂（例如右美沙芬、氯胺酮）联合使用可以改善呼吸暂停和肌张力低下。然而，i) 严重和减毒 NKH 和 ii) 早期和晚期疾病阶段之间的临床反应可能有所不同。总体而言，患者的长期预后仍然较差。
赖氨酸尿蛋白不耐受
赖氨酸尿蛋白不耐受是一种阳离子氨基酸（即赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的常染色体隐性运输缺陷，由SLC7A7基因突变引起，该基因编码 y(+)LAT-1 蛋白，即赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的催化轻链亚基。属于异二聚氨基酸转运蛋白家族的复合物。该缺陷在肠和肾小管中表达，也可能在肝细胞和皮肤成纤维细胞中表达。赖氨酸尿蛋白不耐受的大多数临床表现（即发育迟缓、胃肠道疾病、骨髓异常、骨质疏松症和肾脏疾病）已得到充分表征，并且与代谢紊乱有关。用低蛋白饮食补充瓜氨酸进行治疗，不受运输缺陷的影响，可产生临床改善。
大多数赖氨酸尿蛋白不耐受患者在芬兰和意大利南部都有报道。在临床表现中，肺部疾病是一种罕见但危及生命的并发症，有时会导致致命的呼吸功能不全，可能以急性或亚急性特征开始。
赖氨酸尿蛋白不耐受的呼吸道表现包括：在没有明显临床症状的情况下，伴有弥漫性或局限性网状结节性浸润和/或小叶间/内壁间隔增厚的间质性肺病的放射学症状，到严重的肺部疾病。
ILD 可能先于赖氨酸尿蛋白不耐受的急性临床阶段 ，尽管目前尚无有效的治疗方法，但在疾病过程早期明确评估肺部受累情况非常重要。严重呼吸功能不全是一名年轻男性的表现，其肺活检显示 ILD，巨噬细胞和肺泡细胞周围和内部有胆固醇管型。大多数有症状的患者表现为中度至重度喘息、易受呼吸道感染导致反复慢性咳嗽、进行性对努力的耐受性差，有时出现轻度至中度咯血。在疾病的这个阶段，BAL 显示出大量的巨噬细胞，其多层结构明显多于对照细胞 。此外，肺泡活化和亚临床肺泡炎与赖氨酸尿蛋白不耐受性肺部疾病有关。
赖氨酸尿蛋白不耐受最严重的并发症之一是 PAP。PAP 的特点是肺泡腔内表面活性剂过多积聚，这可能是由 II 型肺细胞产生的表面活性剂样物质与肺泡巨噬细胞的清除之间的不平衡引起的 。免疫学异常，包括 IgA 降低和自身免疫，先前已在 PAP 中得到证实，但与赖氨酸尿蛋白不耐受无关 。然而，兄弟姐妹中 PAP 的报告表明遗传因素很重要，或者某些病例也可能存在赖氨酸尿蛋白不耐受。在赖氨酸尿蛋白不耐受中，PAP 的临床表现以中度至重度表现为主，可能进展为严重且往往致命的呼吸衰竭。双侧浸润通常出现在胸部X光片上，HRCT显示毛玻璃样混浊和气腔实变，伴有小叶间隔增厚，呈特征性弥漫或局部“疯狂铺路”模式。赖氨酸尿蛋白不耐受性肺部疾病的发病机制仍不清楚。一名因 PAP 导致赖氨酸尿蛋白不耐受和进行性呼吸衰竭的幼儿接受了心肺移植，并因移植肺中复发性 PAP 死亡，该病例报告导致了这样的假设：阳离子氨基酸的转运也存在缺陷在肺泡巨噬细胞中。这证明精氨酸的可用性增加，从而增加一氧化氮的合成，在炎症细胞因子和内毒素存在的情况下，可能导致进行性肺部疾病。这一假设在一项研究中得到证实，该研究报告称，患有赖氨酸尿蛋白不耐受和 PAP 的成人的 BAL 单核细胞和肺泡巨噬细胞中 y(+)LAT-1 的转运系统受损。赖氨酸尿蛋白不耐受患者不存在高水平的循环粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 自身抗体，因此表明赖氨酸尿蛋白不耐受时 GM-CSF 信号通路未发生改变。这一发现与SLC7A7 /y+LAT1 突变导致巨噬细胞表型缺陷的证据相结合，支持这些细胞在赖氨酸尿蛋白不耐受的 PAP 发展中发挥重要作用。虽然瓜氨酸是否有益甚至恶化赖氨酸尿蛋白不耐受的临床病程仍存在争议，但不幸的是，赖氨酸尿蛋白不耐受的呼吸道并发症似乎不受早期治疗或瓜氨酸补充的影响。尽管如此，出现呼吸道症状的年龄似乎对于肺部疾病严重程度的定义至关重要，在生命的前十年出现症状和体征的患者通常肺部预后较差。PAP 在赖氨酸尿蛋白不耐受的儿童中比在成人中少见，但该病程在儿童时期似乎更具侵袭性。因此，应反复警告受影响儿童的父母和成年患者本人注意肺部症状。
肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种进行性严重综合征，可能使75% 的病例的LPI病程复杂化 。患者可能出现症状不佳的肺部疾病，甚至出现进行性呼吸困难和不可逆的呼吸衰竭。LPI 肺部疾病的治疗仍然存在争议，因为早期开始大剂量类固醇治疗对少数患者有益，而其他患者则没有反应。粒细胞/单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的施用被证明是无效的，甚至在一例病例中使临床病程恶化。然而，在芬兰的一项研究中，GM-CSF 似乎对两名患有严重 PAP 的个体有益 。全肺灌洗仍然是 LPI 中 PAP 的最佳治疗方法，尽管复发可能需要连续灌洗 。尝试进行心肺移植，取得了暂时的成功，但并没有阻止致命的肺部疾病复发。HSCT已被讨论作为LPI中PAP的一种可能的治疗方法，以纠正肺巨噬细胞的功能缺陷，但目前尚未报道任何经验。
4.2.2 . 维生素、辅因子、金属和矿物质紊乱（参见：营养素或辅酶因子缺乏的遗传代谢障碍疾病和矿物质、金属（微量元素）吸收和运输代谢障碍类疾病）
据报道，少数患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症cblC型的患者出现迟发性弥漫性肺病和肺动脉高压。与含氮化合物疾病类似，与西地那非一起治疗潜在疾病可改善大多数患者的呼吸道症状。
在BTD缺乏症中，如果在不可逆的神经损伤发生之前开始治疗，可以通过早期口服生物素补充剂来预防呼吸道症状。晚期诊断的患者常常有神经系统受累，因此需要呼吸支持治疗。
及时采取适当的治疗（即甜菜碱、亚叶酸）可以完全缓解MTHFR缺乏症的呼吸道症状（呼吸暂停、呼吸衰竭） 。晚期诊断个体出现神经认知受累和呼吸暂停，可能需要呼吸支持护理。
在大多数核黄素转运蛋白缺乏的患者中，如果尽早开始治疗，补充核黄素后肺功能和肌肉力量会得到改善。
尽管磷蝶呤替代疗法已被证明可以降低A 型钼辅因子缺乏症患者的死亡风险并改善神经运动功能，但尚未对呼吸系统结果进行系统评估。然而，磷蝶呤必须在症状出现后很短的时间内开始使用，才能获得最大的治疗效果。长期疗效仍有待研究。
4.2.3 . 碳水化合物代谢紊乱
在果糖 1,6-二磷酸酶缺乏症、GSDIa和GSDIb 中，代谢失代偿期间会出现过度换气。因此，饮食治疗（即频繁喂养、生玉米淀粉和/或胃滴饲）旨在预防失代偿。GSDIb 中表明 G-CSF 可预防 RRI。一名患有 GSDIa 和肺动脉高压的患者使用西地那非成功治疗。
4.2.4 . 溶酶体贮积症（参见： 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病）
戈谢病
是由葡萄糖脑苷酶（β-葡萄糖苷酶）活性缺乏引起的。戈谢病的标志是多种组织中存在富含脂质的巨噬细胞（戈谢细胞），其中数量最多的是脾、肝、骨髓、淋巴结和中枢神经系统。
据报道，戈谢病遗传异质性导致显着的表型变异。氨基酸残基 370 处的丝氨酸取代天冬酰胺（N370S 突变）与 I 型疾病（非神经病性变异）相关，而氨基酸残基 444 处的脯氨酸取代亮氨酸（L444P 突变）与 I 型疾病相关。II 型和 III 型纯合状态疾病（分别为急性和亚急性神经病变体）[ 37 ]。L444P 突变的纯合性几乎与所有 III 型戈谢病病例相关。在 D409H 突变纯合子患者中，包括动眼神经失用、脾肿大、心脏瓣膜和大血管钙化在内的表型表现与该基因型相关。
所有戈谢病类型以及超过三分之一的死后检查对象均描述了肺部受累。大多数反复肺部感染和进行性呼吸困难或肺出血最终导致致命性呼吸功能不全的病例都是患有严重戈谢病病程的儿童。然而，I 型成人中也有胸部 X 光片或计算机断层扫描 (CT) 异常的描述 。研究人员凯雷姆等人。报道，具有“轻度”基因型N370S且肺功能受损的I型戈谢病受试者比肺功能正常的受试者具有更高的严重程度评分指数。没有对具有不同基因型和更严重呼吸道表现的年轻受试者进行评估，因此，作者无法得出戈谢病肺部疾病存在基因型-表型相关性的结论。在一项针对 I 型戈谢病成人和青少年的研究中，<5% 的病例有临床明显的肺部疾病，主要特征包括呼吸困难和运动受限，但与肺功能或肺部影像学异常无关。据报道，意大利 I 型和 III 型戈谢病儿童和成人的呼吸道疾病患病率较高。在该人群中，L444P 突变同等位基因的受试者中肺部受累的频率明显高于其他基因型的患者，其中 ILD 是主要特征。基因型除 L444P/L444P 以外的戈谢病患者未显示任何肺损伤的放射学迹象。
戈谢病的肺部受累是多方面的，并且由多种机制引起。戈谢细胞可以填充肺泡腔和/或小叶间和小叶内隔膜，分别导致气腔疾病和/或间质性肺病。肺血管疾病可能比想象的更常见。由丛源性动脉病和与肝肺综合征相关的肺内分流引起的肺动脉高压已在同一个体中被描述，并且即使在肺部没有戈谢细胞的情况下，也是戈谢病严重呼吸衰竭的可能原因。脾切除术和女性似乎是戈谢病肺动脉高压的最重要危险因素。尽管戈谢细胞堵塞毛细血管可能有利于肺动脉高压的发展，但也有人假设绕过患病肝脏的循环血管活性物质可能是造成这种情况的原因。最后，继发于 ILD 的慢性低氧血症、相关肝脏疾病、长骨感染和肺栓塞骨折可能导致肺动脉高压。无论发病机制如何，杵状指被描述为戈谢病肺血管疾病的一个常见特征。
在戈谢病中，肝脾肿大和脊柱畸形逐渐导致肺容量变小，并导致肺血管床变化，并由于膈肌行程有限而导致继发性通气不足。肺表面活性物质磷脂酰胆碱水平升高可导致 I 型戈谢病呼吸道感染的高易感性。最后，在主要神经系统受累的病例中，由于与神经运动迟缓相关的吞咽障碍，可能会发生吸入性肺炎。
鉴于肺部受累在戈谢病中的重要性，有必要将患者转诊至肺病科，并按预定的时间间隔安排监测。有人建议戈谢病严重程度评分还应包括肺功能和胸部影像学检查结果。这将使医生能够将肺部状况视为评估戈谢病治疗效果的结果参数。
在戈谢病( GD ) 中，ERT 被证明可以通过降低肝肺综合征的风险来改善肺扩张 。然而，ERT 在预防和/或逆转肺部疾病方面的效果尚不清楚。ERT 确实被证明对肺动脉高压疗效不佳，对肺纤维化根本无效，可能是因为它对肺部的渗透性较差。对于严重肺部受累和 ERT 反应欠佳的患者，HSCT 可能是有益的 。与ERT相比，SRT（即miglustat、eliglustat）具有更大的组织渗透性。在对 ERT 无反应的 III 型 GD 患者中观察到肺功能改善。据报道，各种血管扩张剂（即前列环素、西地那非）治疗 GD 肺动脉高压的成功经验。最终，经历 ILD 和/或肺动脉高压的 GD 患者可能需要肺移植 。据报道，如果在移植后过程中继续进行 ERT，肺功能会得到改善。然而，经验仍然有限。
关于 ERT 对法布里病肺部症状的影响存在争议。然而，ERT 治疗对不同患者群体的肺功能产生了有益的影响，无论其基因型如何。对于戈谢病，肺部疾病的治疗效果取决于病例系列和戈谢病的类型。在 III 型和 I 型戈谢病中，ERT 可以改善呼吸系统表现，包括肺动脉高压。相反，对于接受酸性 β-葡萄糖苷酶治疗后呼吸道症状或体征未改善的 III 型戈谢病患者，以及对 ERT 无反应的肺动脉高压患者，米格司他似乎更有效。
尼曼-匹克病
A 型和 B 型尼曼-匹克病是由鞘磷脂酶活性缺陷引起的，鞘磷脂酶是一种由SMPD1基因编码的溶酶体酶。该缺陷导致单核细胞-巨噬细胞系统中鞘磷脂和其他脂质的病理性积累。鞘磷脂在各个器官中的进行性沉积是尼曼-皮克 A 型的神经退行性病程和尼曼-皮克 B 型的全身表现的原因，其中包括一些患者的进行性肺部疾病。C 型尼曼-匹克病是一种不同的疾病，由NPC1或NPC2基因突变引起，严重损害细胞内脂质运输并导致某些组织和器官（尤其是大脑）中未酯化胆固醇和几种鞘糖脂的积累。吞咽困难会增加无声和无声的误吸以及肺部感染的风险。
尽管尼曼-皮克病肺部受累的报道屡见不鲜，但其患病率尚不清楚。法国的一项研究对 13 名患有 A、B 和 C 型尼曼-匹克病的儿童进行了研究，尽管这些儿童是根据呼吸道症状进行选择的，但在所有病例的随访过程中，慢性肺部疾病或致命性呼吸衰竭都很明显 。临床表现包括喘息、下呼吸道感染和运动耐量降低。土耳其的一项研究对 B 型疾病的支气管肺泡灌洗 (BAL) 或肺活检进行了评估，结果显示异常巨噬细胞（泡沫细胞或尼曼-皮克细胞）通常积聚在肺泡腔、小叶间淋巴管和胸膜下腔内。
在尼曼-匹克病 A 型中，主要表现为早期严重的神经功能恶化，胸部 X 线检查中 ILD 证据的报道频率低于 B 型 。大多数患有 A 型疾病的婴儿在生命的第一年可能会经历轻微的呼吸困难，但据报道，反复出现支气管炎或吸入性肺炎，最终导致危及生命或致命的事件。B 型尼曼-匹克病患者可能多年无症状，或仅在劳力时出现轻度呼吸困难，但在某些情况下会出现致命的肺部疾病。以基底为主的弥漫性间质和结节性浸润，以及胸部 X 线摄影上的蜂窝状，或胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的磨玻璃样阴影，可能经常出现在患有 B 型疾病的幼儿和成人中，即使没有功能异常 。C型尼曼-匹克病患者可能以弥漫性 ILD 为表现特征，或因神经系统疾病而出现吸入性肺炎 。最后，据报道，一小部分患有严重NPC2突变的婴儿可能会因肺泡蛋白沉积症（PAP）而出现呼吸功能不全。
在 Niemann-Pick A 型和 B 型（NPA和NPB）疾病中，在接受 ERT 的患者中观察到 ILD 相关 HRCT 结果有所改善，尽管数据仍然不足 。SRT 可以预防或改善 Niemann-Pick C 型 ( NPC)病的吞咽困难和气道误吸。HSCT 已被证明有利于胸部影像学中肺部浸润的消退。然而，神经系统受累缺乏稳定性，加上 HSCT 的高发病率和死亡率极大地限制了其使用。GM-CSF 的施用被证明对一名 NPB 患者有效，而对一名发生 PAP 的 NPC 患者无效。据报道，半肺灌洗对 NPC 的 PAP 仅暂时有效。
对于NPC2基因突变导致的B型和C型尼曼-皮克病，造血干细胞移植可以改善肺部疾病。目前，米格司他底物减少疗法已在欧洲和其他几个国家获得上市许可，用于特异性治疗尼曼-匹克病的神经系统表现。一项观察性研究表明，长期使用米格司他治疗四名 C 型尼曼-匹克病儿童可有效改善或预防吞咽困难和气道误吸，证实对神经系统疾病的有益作用。
法布里病
在法布里病中，α-半乳糖苷酶 A 部分或全部缺陷导致鞘糖脂分解代谢的 X 连锁错误，也有报道称鞘糖脂在肺部沉积。由于慢性支气管炎、喘息、肺泡毛细血管阻塞引起的静息呼吸困难以及运动不耐受导致的反复咳嗽在成人中似乎比儿童更常见。然而，在老年半合子中，肺功能测试显示在没有症状的情况下有轻度至中度阻塞，弥散能力降低。研究发现，使用阿加糖酶-β 进行 ERT 可以稳定患有干咳、干咳和 ILD 的女性的肺法布里病症状，但由于肺纤维化并不能改善总肺活量。
法伯脂肪肉芽肿病
法伯脂肪肉芽肿病患者的死亡原因是酸性神经酰胺酶活性缺乏，导致神经酰胺沉积在心脏、淋巴结和气道中，严重的肺部感染是常见的死亡原因。儿科 I 型法伯病的典型特征包括嘶哑的哭声进展为失音、吞咽困难和呼吸困难，可能导致致命的衰竭。
赫曼斯基-普德拉克综合征
Hermansky-Pudlak 综合征是由多个基因突变引起的，这些基因编码调节特殊分泌细胞（包括 II 型肺细胞）中溶酶体相关细胞器和溶酶体的生物发生或运输的蛋白质。溶酶体蜡样脂褐素在网状内皮系统中积累，特别是在肺泡巨噬细胞中。在不同类型中，Hermansky-Pudlak 综合征 1 是最常与肺部疾病风险增加相关的亚型 。赫曼斯基-普德拉克综合征患者，尤其是女性，可能会出现肺纤维化，肺泡巨噬细胞内有过多的炎症细胞和脂褐质蜡样质。肺部疾病通常始于成年，表现为慢性干咳、进行性呼吸困难和限制性模式。网状结节性间质模式、肺门周围纤维化、胸部X光片上的胸膜增厚、HRCT上的间隔增厚、磨玻璃样混浊和支气管血管周围增厚与肺活量下降相关。
沃尔曼病
沃尔曼病是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是溶酶体酸性脂肪酶活性缺陷，导致肝脏、脾脏、淋巴结、肺、肾上腺皮质和小肠中胆固醇酯和甘油三酯大量积聚。沃尔曼病患者的肺泡中可能含有数量不等的泡沫细胞。广泛的动脉粥样硬化表明，参与脂质代谢的酶的缺乏可能导致动脉粥样硬化加速。此外，这些患者被认为有发生严重肺动脉高压的风险。
粘多糖沉积症
MPS 是由于糖胺聚糖 (GAG) 分解途径所需的一种溶酶体酶缺乏所致 。这些疾病由九种形式组成，其特征是 GAG 在多个器官和组织中积聚。大多数表型的特征源自多种解剖异常，包括：面部畸形，面部粗糙、大头畸形、嘴唇厚、牙龈肥大和舌头肥大；骨发育不全和关节活动受限；肝脾肿大; 和心血管异常。精神发育迟滞并非所有 MPS 都常见。
心肺受累是发病和死亡的重要原因，特别是在某些类型的 MPS 中。GAG 沉积在变得越来越狭窄的上呼吸道，可能是 Hurler（MPS I 型）、Hunter（MPS II 型）、Morquio（MPS IV 型）和 Maroteaux-Lamy（MPS VI 型）症状的主要决定因素综合征 。在绝大多数患者中，呼吸杂音、口腔打鼾甚至严重的 OSAS 占主导地位，并且所有年龄段都有反复气道感染的报道 。据报道，I、II、IV 和 VI 型 MPS 存在严重导致过早死亡的严重呼吸问题。
MPS 的上呼吸道阻塞是多方面的。舌头增大和颅面骨异常（即小颌畸形）会导致鼻呼吸和口腔打鼾为主。正如成人 Morquio 综合征患者的报道，上气道阻塞和 OSAS，加上脊柱高度缩短导致的胸廓畸形和气管扭曲，导致频繁的气道塌陷。
GAG 在咽部、喉部和气管中的沉积可能导致需要进行适当的气道管理，从插管到气管造口管放置。最终，这会导致潜在危及生命的麻醉并发症并增加麻醉风险。镇静期间，颈椎不稳定可能会使喉气管插管变得复杂，而气管切开术通常是避免致命性呼吸衰竭的必然选择。这可能会导致手术干预的全身麻醉延迟或取消，例如中心导管、腺样体扁桃体切除术、颈椎减压或骨科干预。在决定放置气道支架时，应考虑整个气管中粘多糖的不稳定沉积。患者应由熟悉 MPS 的麻醉师管理，他们定义适当的评估，并预测潜在的术后问题。
ERT 用于 I、II 和 VI 型 MPS 患者，并且已描述了对肺功能和 OSAS 的有益影响。MPS I 中使用 α- l-艾杜糖醛酸酶后，证明用力肺活量显着增加（可能是由于胸壁阻抗改善对肺扩张造成的），以及呼吸暂停/呼吸不足指数下降（可能是由于上呼吸道 GAG 减少）。然而，最近对 MPS I 的图表回顾发现，接受 ERT 的患者气道问题的发生率仍然很高（57%），插管失败率为 3%，而早期接受骨髓移植治疗的患者气道并发症的发生率较低（ 14%），并且没有插管失败。
造血干细胞移植对 I、VI 和 VII 型 MPS 有效，因为它可以显着减少阻塞性气道症状 。当手术在<2岁时进行时，移植后的植入可改善睡眠呼吸暂停和上呼吸道疾病，并保留听力。它还可以确定对腺样体扁桃体切除术无反应的 I 型疾病儿童的肺功能改善和停止机械通气。此外，手术后口咽腔的大小、舌头的外观和喉部的可视化都有显着改善。因此，在2岁之前进行造血干细胞移植不仅可以减缓MPS相关呼吸系统疾病的进展，还可以减少气道管理困难的发生率。
4.2.5 . 过氧化物酶体疾病 （参见： 过氧化物酶体疾病）
呼吸系统症状是由 X 连锁肾上腺脑白质营养不良( X -ALD ) 和齐薇格综合征的神经系统受累引起的。在 X-ALD 中，如果在早期症状出现之前进行治疗，HSCT 可以阻止脑脱髓鞘。然而，呼吸系统的结果尚未得到系统评估。在接受口服胆酸治疗的齐薇格综合征患者队列中，没有观察到临床相关参数的改善。
4.2.6 糖原贮积病 （参见：碳水化合物代谢障碍：糖异生、葡萄糖果糖代谢障碍、糖原累积）
糖原贮积病是影响糖原代谢的疾病。呼吸道症状主要见于 I 型和 II 型糖原增多症。肺动脉高压是一种罕见且严重的 Ia 型（由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏）和 Ib 型（由于葡萄糖-6-磷酸转位酶缺乏）并发症 ，其机制尚不清楚 。据推测，血管收缩胺，例如血清素（一种肺血管收缩剂和储存在血小板中的血管平滑肌细胞的生长因子）可能有利于 Ia 型糖原增多症中肺动脉高压的发展。
II 型糖原增多症（庞贝病）是由 α-葡萄糖苷酶缺乏引起的。根据症状出现的年龄，描述了三种形式的疾病。
1) 最严重的形式，在 3 至 5 个月大的婴儿（软弱婴儿）中，在评估呼吸道感染、心脏肥大或严重全身肌张力减退时诊断出来，其中进行性和衰弱的肌肉骨骼、呼吸和心脏症状导致早期出现死亡。
2）非经典婴儿型，在一岁和二岁之间发病，特点是反复呼吸道感染和预后不同。
3) 晚发型，可发生于从儿童期开始的任何年龄，肌肉受累缓慢，无心脏受累，且结局比经典型轻。
呼吸功能不全对婴儿期以及儿童晚期或青春期的庞贝病患者构成严重威胁。庞贝病患者的呼吸道表现主要不涉及气道。基本问题是膈肌过度无力和随后的周围肺泡通气不足。进行性的、有时是致命的呼吸衰竭的发生主要是由于呼吸肌在吸气和呼气期间无法产生正常水平的压力和气流。据报道，这些事件显着损害气道分泌物的清除，因此会出现反复感染，甚至肺炎和肺不张，最终导致严重的呼吸衰竭。夜间可能会出现呼吸系统症状，呼吸暂停或通气不足会使临床病程恶化。在一项针对患有庞贝病的儿童和成人的前瞻性研究中，74% 的所有患者（包括 53% 的儿童）存在一定程度的功能障碍，其中男性受试者、严重肌无力患者和病程晚期患者最常见机械通气的风险。研究人员佩莱格里尼 等人。 没有发现 29 岁晚发庞贝病患者的年龄与在某些情况下存在严重呼吸功能不全但无严重肢带肌无力之间的任何相关性，并强调应独立于呼吸功能进行监测。周围肌肉无力的程度。
在庞贝病 (PD) 中，ERT 似乎可以稳定甚至改善肺功能，减少通气支持的需求 。即使在接受 ERT 治疗的呼吸机依赖患者中，也观察到 6MWT 和肺功能的显着改善。ERT 可减缓呼吸系统疾病的进展，改善MPS I患者的上气道阻塞和睡眠呼吸暂停，改善MPS II患者的肺功能，以及改善MPS IVA患者队列中的 6MWT 。相反，ERT 对MPS VI呼吸道表现的影响仍有待确定。尽管HSCT可以减缓呼吸道症状的进展，但患者仍可能出现缺氧并最终需要通气支持。HSCT 和 ERT 联合治疗与一名 MPS VI 患者肺功能的改善相关。对患有庞贝病的婴儿的几项研究表明，早期诊断和及时使用重组α-葡萄糖苷酶治疗与主要呼吸事件的改善相关，从而持续减少机械通气的需要。特别是，对婴儿进行重组 α-葡萄糖苷酶治疗可降低任何类型通气的风险或减少呼吸机依赖的持续时间，并提高 36 个月时存活的可能性。α-葡萄糖苷酶治疗还可以显着改善迟发性庞贝氏病的 6 分钟步行测试，甚至在依赖呼吸机的患者中也能显着改善肺功能。事实上，呼吸功能对重组 α-葡萄糖苷酶的反应似乎与患者的年龄和基线时的残余肺功能有关，在生命的前 6 个月内开始治疗时报告的结果更好。总而言之，这些发现强烈表明，早期识别呼吸道症状对于庞贝氏病患者获得最佳治疗效果至关重要。一些研究表明，药理学伴侣可提高重组 α-葡萄糖苷酶对庞贝氏病和重组 α-半乳糖苷酶 A 对法布里病的ERT疗效。提高 ERT 的疗效对于庞贝氏病具有很大的临床意义，因为越来越明显的是，这些治疗的协同作用可能对 ERT 反应不佳的患者有用，但目前还没有关于其对呼吸道表现影响的研究。
表： 选定的遗传性代谢疾病的基本缺陷以及临床和呼吸特征
| 疾病和亚型 | 基本缺陷 | 基因 | 临床表现 | 呼吸道表现 |
| 尼曼-匹克病 | ||||
| A型 | 酸性鞘磷脂酶缺乏症 | Acid sphingomyelinase deficiency | 婴儿期发病、视网膜病变、肝脾肿大和快速进行性神经功能恶化 | 反复发作的支气管炎或吸入性肺炎最终导致危及生命或致命的事件 |
| B型 | 酸性鞘磷脂酶缺乏症 | Acid sphingomyelinase deficiency | 儿童期发病，肝脾肿大，生长迟缓，临床病程轻微 | 轻度劳累性呼吸困难、间质性肺疾病以及严重和致命的呼吸功能不全 |
| C型 | 鞘脂的异常运输 | NPC1和NPC2 | 发病年龄不同、肝脾肿大、进行性神经系统受累和亚急性临床病程 | 间质性肺疾病、吸入性肺炎和伴有呼吸功能不全的肺泡蛋白沉着症（NPC2基因型） |
| 戈谢病 | ||||
| 类型1 | β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏症 | GBA（N370S 突变的高患病率） | 非神经病性形式、肝脾肿大、血小板减少症和骨病 | 通气功能障碍、反复呼吸道感染和肺动脉高压 |
| 2型 | β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏症 | GBA（L444P/L444P 和其他“神经病性”突变的高患病率） | 急性神经系统形式，发病早，进展迅速，脑干功能障碍和肝脾肿大 | L444P 突变纯合子通气功能障碍、吸入性肺炎和间质性肺疾病风险增加 |
| 3型 | β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏症 | GBA（L444P/L444P 突变患病率高） | 亚急性进行性脑病（动眼神经失用、癫痫和共济失调）和 1 型全身表现 | L444P 突变纯合子通气功能障碍、吸入性肺炎和间质性肺疾病风险增加 |
| 法布里病 | α-半乳糖苷酶A | GLA | 肾功能不全和心功能不全、神经性疼痛、血管角化瘤和过早中风 | 喘息、慢性支气管炎和运动不耐受 |
| 法伯脂肪肉芽肿病 | 酸性神经酰胺酶 | ASAH1 | 关节肿胀、皮下结节和精神运动发育迟缓 | 失音、下呼吸道感染和致命的呼吸衰竭 |
| 赫曼斯基-普德拉克综合征 | 溶酶体相关细胞器的生物发生被破坏 | HPS1 | 眼皮肤白化病、出血、素质、中性粒细胞减少症和肉芽肿性结肠炎 | 肺纤维化和间质性肺疾病 |
| 沃尔曼病 | 溶酶体酸性脂肪酶活性不足 | LIPA | 肝脾肿大、胃肠道症状和肾上腺钙化 | 肺动脉高压 |
| 赖氨酸尿蛋白不耐受 | 阳离子氨基酸转运缺陷 | SLC7A7 | 发育迟缓、骨质疏松、骨髓异常、肝脾肿大、高氨血症、肾脏疾病和胃肠道症状 | 喘息、呼吸道感染、运动不耐受、咯血、间质性肺疾病和肺泡蛋白沉积症 |
| 糖原糖 | ||||
| Ia型 | 葡萄糖6磷酸酶 | G6PC | 肝肿大、生长迟缓、骨质减少、全颊圆脸、肾肿大、血小板功能障碍 | 肺动脉高压 |
| Ib型 | 6磷酸葡萄糖转位酶 | SLC37A4 | 作为 Ia 型，中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍 | 肺动脉高压 |
| II型 | α-葡萄糖苷酶 | GAA | 婴儿发病：肝肿大、喂养困难、心脏扩大和肌肉无力青少年和成人发病：肌肉无力且无心脏病 | 肺泡通气不足和呼吸衰竭的风险 |
| 粘多糖沉积症 | 糖胺聚糖分解途径中的溶酶体酶 | I: IDUA; II: IDS; IIIA: SGSH; IIIB: NAGLU; IIIC: HGSNAT; IIID: GNS; IVA: GALNS; IVB: GLB1; VI: ARSB; VII: GUSB; IX: HYAL1 | 面部畸形、大头畸形、骨发育不全、关节活动受限、肝脾肿大、心脏瓣膜增厚、心脏肥大和智力低下（并非所有类型） | I、II、IV 和 VI 型：反复上呼吸道感染、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和严重呼吸衰竭 |
4.2.6 . 创新疗法
除了目前可用的疗法外，还正在研究可能对 IMD 呼吸道表现有效的新型治疗方案（例如基因疗法、mRNA 疗法、药理学伴侣、药物再利用）。与仅接受 ERT 的患者相比，在接受 ERT/miglustat（药理学伴侣）治疗的迟发性 PD 患者队列中观察到 FVC 有所改善 。在停止 ERT 的 MPSVI 患者亚群中，肝脏定向基因治疗被证明可以稳定肺功能 。在一组 GSDIb 患者中，恩格列净（SGLT-2 抑制剂）治疗与中性粒细胞计数增加和中性粒细胞功能障碍相关症状减少相关。此外，正在探索子宫内 ERT 在一组溶酶体贮积症 ( NCT04532047) 中的应用，它有可能预防与贮积症相关的呼吸道表现。
结 论
对 IMD 患者呼吸表型的广泛了解有助于及早识别和治疗这些表现。我们提供了与呼吸道表现相关的 IMD 的全面列表，并提出了根据呼吸道表型和可用治疗方案进行的调查列表。
尽管过去几十年取得了进展，但 IMD 呼吸系统表现的管理仍然不够理想。在当前的所有治疗方案中，许多治疗方案无效或仅部分有效，因为它们没有针对潜在的酶缺陷或没有充分穿透气道。因此，呼吸系统疾病对患者的预后构成重大负担，因为它显着影响发病率或死亡率，并且许多患者最终可能发生不可逆的呼吸衰竭。同样，当前的监测方法在预测患者的结果方面不能令人满意，或者由于需要患者的合作或具有侵入性而无法执行。新型监测和治疗方案的开发预计将满足对改进管理方案以优化患者治疗结果的迫切需求。
原文参考：
Alessandro Rossi, Simona Basilicata, Melissa Borrelli, Carlos R. Ferreira, Nenad Blau, Francesca Santamaria,
Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. XIII. Respiratory manifestations,
Molecular Genetics and Metabolism,
Volume 140, Issue 3,
2023,
107655,
ISSN 1096-7192,
Abstract: At any age, respiratory manifestations are a major cause of increased morbidity and mortality of inherited metabolic diseases (IMDs). Type and severity are extremely variable, this depending on the type of the underlying disorder. Symptoms and signs originating from upper or lower airways and/or thoracic wall and/or respiratory muscles involvement can occur either at presentation or in the late clinical course. Acute respiratory symptoms can trigger metabolic decompensation which, in turn, makes airway symptoms worse, creating a vicious circle. We have identified 181 IMDs associated with various types of respiratory symptoms which were classified into seven groups according to the type of clinical manifestations affecting the respiratory system: (i) respiratory failure, (ii) restrictive lung disease, (iii) interstitial lung disease, (iv) lower airway disease, (v) upper airway obstruction, (vi) apnea, and (vii) other. We also provided a list of investigations to be performed based on the respiratory phenotypes and indicated the therapeutic strategies currently available for IMD-associated airway disease. This represents the thirteenth issue in a series of educational summaries providing a comprehensive and updated list of metabolic differential diagnoses according to system involvement.
Keywords: Inherited metabolic diseases; Respiratory manifestations; Lung disease; Interstitial lung disease; Sleep disordered breathing; Upper airways obstruction
Francesca Santamaria, Silvia Montella, Virginia Mirra, Sara De Stefano, Generoso Andria, Giancarlo Parenti
European Respiratory Review 2013 22: 437-453; DOI: 10.1183/09059180.00008012
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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