遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
一、遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
遗传学代谢紊乱IEM/IMD与相应的临床和生化体征和症状，这些体征和症状被分为 22 个器官系统和病症（自主系统、心血管、牙科、皮肤科、消化系统、畸形、耳朵、内分泌、眼睛、泌尿生殖系统、头发、血液、免疫、代谢、肌肉、神经、精神、肾脏、呼吸、骨骼、肿瘤等）
二、遗传性代谢紊乱IEM或IMD引起的癫痫病症
1、什么是癫痫症？
癫痫是一种长期（慢性）疾病，由于受损的脑细胞产生异常电信号而导致反复癫痫发作。脑细胞内爆发的不受控制的电活动会导致癫痫发作。癫痫发作可能包括意识、肌肉控制（肌肉可能抽搐或抽搐）、感觉、情绪和行为的变化。癫痫症也称为癫痫症。
癫痫会影响哪些人？
任何人，无论年龄、种族或性别，都可能患上癫痫。
当你患有癫痫症时，你的大脑会发生什么？
大脑中的细胞向身体的各个部位发送信息并接收来自身体各个部位的信息。这些信息通过从一个细胞传播到另一个细胞的连续电脉冲来传输。癫痫会破坏这种有节奏的电脉冲模式。相反，大脑一个或多个区域的细胞之间会爆发电能，就像一场不可预测的闪电风暴。这种电干扰会导致您的意识（包括意识丧失）、感觉、情绪和肌肉运动发生变化。
癫痫有哪些类型及其癫痫症状？
医疗保健提供者根据癫痫发作类型对癫痫进行分类。癫痫发作的类别取决于癫痫发作在大脑中的起始位置、癫痫发作期间的意识水平以及肌肉运动的存在与否。
有两个主要的癫痫发作组：
局灶性癫痫发作
局灶性癫痫发作始于大脑一侧的一个区域或细胞网络。这种癫痫发作过去被称为部分性1.2 癫痫发作。局灶性癫痫发作有两种类型：
1.2.1 局灶性意识性癫痫发作意味着您在癫痫发作期间是清醒且有意识的。医疗保健提供者曾将此称为简单部分性癫痫发作。症状可能包括：
您的感官发生变化——事物的味道、气味或声音如何。
你的情绪发生变化。
不受控制的肌肉抽搐，通常发生在手臂或腿部。
看到闪烁的灯光，感到头晕、刺痛
1.2.2 局灶性意识障碍癫痫发作意味着您在癫痫发作期间感到困惑或失去知觉或意识。这种癫痫发作类型过去被称为复杂部分性癫痫发作。症状可能包括：
茫然的凝视或“凝视太空”。
重复动作，如眨眼、咂嘴或咀嚼动作、揉搓手或手指动作。
1.3 全身性癫痫发作
全身性癫痫发作同时影响大脑两侧广泛的细胞网络。全身性癫痫发作有六种类型。
失神癫痫发作：这种癫痫发作类型会导致茫然的凝视或“凝视太空”（短暂的意识丧失）。可能会有轻微的肌肉运动，包括眨眼、咂嘴或咀嚼动作、手部动作或摩擦手指。失神发作在儿童中更为常见，仅持续几秒钟（通常不到 10 秒），并且通常被误认为是白日梦。这种癫痫发作类型过去被称为小发作。
失张力发作：失张力的意思是“没有声调”。失张力癫痫发作意味着您在癫痫发作期间失去了肌肉控制或肌肉无力。在短暂的癫痫发作（通常少于 15 秒）期间，您身体的某些部位可能会下垂或掉落，例如眼睑或头部，或者您可能会倒在地上。这种癫痫类型有时称为“跌倒癫痫”或“跌倒发作”。
强直性癫痫发作：强直的意思是“有声调”。强直性癫痫发作意味着您的肌张力大大增加。您的手臂、腿、背部或整个身体可能会紧张或僵硬，导致您跌倒。在短暂的癫痫发作（通常少于 20 秒）期间，您可能有意识或意识有微小变化。
阵挛性癫痫发作： “阵挛”是指肌肉快速、重复地僵硬和放松（“抽搐”）。当肌肉连续抽搐几秒钟到一分钟，或者肌肉僵硬，然后抽搐几秒钟到两分钟时，就会发生阵挛性癫痫发作。
强直阵挛性癫痫发作：这种癫痫类型是肌肉僵硬（强直性）和重复、有节奏的肌肉抽搐（阵挛性）的结合。医疗保健提供者可能将这种癫痫发作称为惊厥，并一度将其称为大发作。大多数人听到“癫痫发作”这个词时想到的就是强直阵挛性癫痫发作。您失去知觉，倒在地上，肌肉僵硬并抽搐一到五分钟。您可能会咬到舌头、流口水、失去对肠道或膀胱的肌肉控制，导致大便或小便。
肌阵挛性癫痫发作：这种癫痫类型会导致短暂的、类似休克的肌肉抽搐或抽搐（“myo”表示肌肉，“clonus”表示肌肉抽搐）。肌阵挛发作通常只持续几秒钟。
随着您的医疗保健提供者了解更多，您的癫痫类型可能会变为局灶性或全身性癫痫发作。
1.4 什么是癫痫发作触发因素？
癫痫发作触发因素是癫痫发作之前发生的事件或事情。
常见的癫痫发作触发因素包括：
压力。
睡眠问题，例如睡眠不好、睡眠不足、过度疲劳、睡眠中断以及睡眠呼吸暂停等睡眠障碍。
饮酒、戒酒、消遣性药物使用。
荷尔蒙变化或月经荷尔蒙变化。
生病了，发烧了。
闪烁的灯光或图案。
没有吃健康、均衡的膳食或喝足够的液体；维生素和矿物质缺乏，不吃饭。
身体过度劳累。
特定食物（咖啡因是常见的触发因素）。
脱水。
白天或晚上的某些时间。
使用某些药物。据报道，苯海拉明是感冒、过敏和睡眠非处方产品中的一种成分。
错过服用抗癫痫药物。
1.5 癫痫发作诱因？
有些人发现他们的癫痫发作持续发生在一天中的某些时间或围绕某些事件或其他因素。您可能想要跟踪您的癫痫发作以及癫痫发作周围的事件，看看是否存在某种模式。
在您的癫痫发作日记中，记下每次癫痫发作的时间、癫痫发作前后发生的事件或特殊情况以及您的感受。如果您怀疑自己已识别出触发器，请跟踪该触发器以查明它是否确实是触发器。例如，如果您认为咖啡因是癫痫发作的诱因，那么您是否在食用每种含咖啡因的食物或饮料后、食用“x”份含咖啡因的食物/饮料后或食用咖啡因后在一天中的某些时间癫痫发作？经过彻底检查后，咖啡因可能是也可能不是触发因素。
1.6 症状和原因
癫痫发作的体征和症状有哪些？
癫痫病的主要症状是反复发作。然而，您的症状因癫痫发作的类型而异。
1.6.1 癫痫症状和体征包括：
暂时丧失知觉或意识。
肌肉运动不受控制、肌肉抽搐、肌张力丧失。
茫然的凝视或“凝视太空”的表情。
暂时的混乱、思维迟缓、说话和理解方面出现问题。
听觉、视觉、味觉、嗅觉、麻木或刺痛感的变化。
说话或理解有问题。
胃部不适，一阵一阵的热或冷，起鸡皮疙瘩。
咂嘴、咀嚼动作、搓手、手指动作。
精神症状，包括恐惧、害怕、焦虑或似曾相识。
心率和/或呼吸加快。
大多数癫痫患者往往有相同类型的癫痫发作，因此每次癫痫发作都有相似的症状。
1.6.2 是什么原因导致癫痫？
大多数时候（高达 70% 的病例），癫痫发作的原因尚不清楚。已知原因包括：
遗传学。某些类型的癫痫（如青少年肌阵挛性癫痫和儿童失神性癫痫）更有可能在家族中遗传（遗传）。研究人员认为，虽然有一些证据表明特定基因参与其中，但这些基因只会增加患癫痫的风险，可能还涉及其他因素。某些癫痫症是由影响脑细胞相互沟通方式的异常引起的，并可能导致异常的大脑信号和癫痫发作。
内侧颞叶硬化。这是在颞叶内部（靠近耳朵的大脑部分）形成的疤痕，可能会引起局灶性癫痫发作。
头部受伤。交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染。感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调。导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病）可能会导致癫痫。
发育障碍。影响大脑的出生异常是癫痫的常见原因，特别是对于那些癫痫发作不能用抗癫痫药物控制的人。一些已知会导致癫痫的出生异常包括局灶性皮质发育不良、多小脑回和结节性硬化症。已知还有多种其他脑部畸形会导致癫痫。
代谢紊乱。患有代谢疾病（身体如何获取能量以维持正常功能）的人可能患有癫痫。您的医疗保健提供者可以通过基因测试检测出许多此类疾病（本文主要讲解此类引起癫痫病症的病因）。
大脑状况和脑血管异常。可能导致癫痫的大脑健康问题包括脑肿瘤、中风、痴呆和血管异常，例如动静脉畸形。
1.7 诊断和测试
癫痫病如何诊断？
从技术上讲，如果您经历两次或两次以上并非由已知医疗状况引起的癫痫发作（例如，由于酒精戒断或低血糖），您就被认为患有癫痫症。在做出诊断之前，您的医疗保健提供者（或癫痫专家）将进行体检，了解您的病史，并可能要求进行血液检查（以排除其他原因）。他们可能会询问您癫痫发作期间的症状并进行其他检查。
您的医疗保健提供者会询问您或您的家人（目睹您癫痫发作的人）您在癫痫发作期间是否经历过以下任何情况：
肌肉抽搐。
肌肉僵硬。
肠道或膀胱失去控制（癫痫发作期间撒尿或大便）。
呼吸的变化。
肤色变得苍白。
眼神一片空白。
失去知觉。
说话或理解别人对你说的话有困难。
将进行哪些测试来诊断这种情况？
测试包括：
脑电图 (EEG)：该测试测量大脑的电活动。某些异常电模式与癫痫发作有关。
脑部扫描： 通过磁共振成像 (MRI)来查找肿瘤、感染或血管异常等情况。
2.1 遗传性代谢性癫痫的分类
2.1.1 . 根据代谢病理机制分类
多种代谢病理机制可导致癫痫发作和癫痫发生，这是 IME 分类的基础 。癫痫发作可能是由于低分子量化合物的神经毒性积累（有机酸血症、氨基酸血症和尿素循环障碍，即“小分子疾病”）、低分子量化合物缺乏（天冬酰胺合成酶缺乏或丝氨酸缺乏）引起的。生物合成疾病），或合成不当或回收不良扩散性较大的化合物（过氧化物酶体疾病、溶酶体贮积病和先天性糖基化疾病，即“复杂分子疾病”）。癫痫发作也可能是由于细胞能量生成紊乱（线粒体疾病、GLUT-1 缺乏症和脂肪酸氧化障碍，即“能量代谢紊乱”）和辅因子、矿物质和维生素缺乏（例如吡哆醇依赖性）引起的。癫痫、脑叶酸缺乏或生物素酶缺乏）。代谢改变导致神经传递和细胞信号传导过程的直接破坏（例如γ-氨基丁酸[GABA]分解代谢紊乱），影响大脑的兴奋性：抑制性平衡，可能导致癫痫发生和癫痫发作。
2.1.2 . 根据癫痫发作和癫痫特征进行分类
作为本研究的一部分进行的搜索确定了 256 个 IME。除了根据基于经典病理生理学的分类来呈现这些已识别的 IME 之外，我们还根据代表其重要的癫痫发作和癫痫相关区别特征的六组来呈现它们。新生儿期出现的 IME最常与肌阵挛发作相关。然而，他们也可能出现电图癫痫发作或其他新生儿期典型的电临床癫痫发作类型，特别是阵挛性、强直性、自动性、癫痫痉挛、自主神经和行为骤停。新生儿期出现的癫痫发作需要特别考虑，因为其病因更有可能源于代谢起源。臭名昭著的例子是早期婴儿发育性癫痫性脑病（EIDEE）、婴儿癫痫痉挛综合征和进行性肌阵挛癫痫（PME）。根据代谢障碍的程度，其他 IME 可能出现在不同年龄、不同癫痫类型（在某些情况下模仿全身特发性癫痫）和不同严重程度。根据本研究进行的搜索，新生儿癫痫发作占 78/256 (30%) 的 IME 的特征。这强化了表明代谢病因对于新生儿癫痫发作很常见的研究和指南。因此，当遇到不明原因的新生儿癫痫发作时，建议进行代谢检查。我们的研究结果表明，新生儿癫痫发作与 IMD 组“中间代谢”(53%) 和“辅助因子和矿物质代谢”(50%) 的相关性最高。该信息强调了进行代谢检查的重要性，特别是如果存在表明这些 IMD 组的其他表现。肌阵挛癫痫发作在 73/256 (29%) 的 IME 中很明显，强调了识别这些类型的癫痫发作与可能的代谢病因相关的重要性。肌阵挛性癫痫发作可见于各种 IME，例如吡哆醇依赖性和磷酸吡哆醛反应性癫痫、线粒体疾病、甘氨酸脑病和进行性肌阵挛性癫痫（神经元蜡质脂褐质沉积症、锯齿状红纤维肌阵挛性癫痫 [MERRF] 和戈谢病）类型 III) 。研究还表明，肌阵挛发作在“杂环化合物代谢”（59%）、“代谢细胞信号传导”（32%）和“中间代谢：能量”（29%）组中发生的关联性较高。）。有趣的是，婴儿痉挛症被列为 48/256 (19%) IME 的一部分，但对于任何基于病理生理学的群体都没有特定的偏好。这与国家婴儿痉挛协会的报告一致，该协会描述婴儿痉挛的主要病因之一是代谢；然而，没有一种特定的代谢状况比其他状况更常见。
2.2 . 遗传性代谢性癫痫的临床方面
2.2.1 . 临床表现
生命早期和晚期出现的 IME 的临床表现有所不同。在新生儿和婴儿中，源自代谢源的癫痫可能伴有体征和症状，包括虚弱、音调变化、呕吐、呼吸困难和脑病。有机酸尿症和氨基酸尿症、尿素循环障碍和能量代谢障碍（例如线粒体疾病）等 IME 可能会在禁食/蛋白质或碳水化合物消耗、并发疾病或药物治疗等应激源后出现 。先天性糖基化障碍、溶酶体贮积障碍或过氧化物酶体障碍可能伴有畸形特征、小头畸形或其他全身症状，如肝脾肿大和眼科症状。其他研究表明这些年轻群体的代谢起源是运动障碍，是化学神经传递被破坏的典型疾病。值得注意的是，如果婴儿出现疑似非意外损伤的体征，如硬膜下和视网膜出血，钴胺素C 缺乏、I 型戊二酸血症和门克斯病也应成为鉴别的一部分。上面列出的一些疾病也可能首先出现在年龄较大的儿童、青少年和成人中，反映出由于较低程度的代谢损伤而逐渐出现的缺陷。这些老年人的代谢病因的显着表现包括急性或进行性出现运动或语言退化和精神症状（例如，溶酶体贮积症和线粒体疾病），运动障碍，例如肌张力障碍（戊二酸尿症，Lesch- Nyhan 综合征、GM1 神经节苷脂沉积症、脑铁积累和线粒体疾病）、共济失调（较轻的枫糖浆尿病和尿素循环障碍病例）、中风（同型半胱氨酸血症、乳酸性酸中毒和中风样发作 [MELAS]）和横纹肌溶解症（肉毒碱和脂肪酸氧化障碍）。表 1描述了最突出的 IME 的癫痫相关特征。
表 1 . 最突出的遗传性代谢性癫痫的癫痫相关特征：
| 类别 | 遗传性代谢性癫痫 | 癫痫发作年龄 | 主要癫痫发作类型 | 脑电图模式 |
|---|---|---|---|---|
| 小分子疾病 | 苯丙酮尿症（未经治疗） | 新生儿期至婴儿期 | GTC；肌阵挛；癫痫性痉挛 | 高度节律失常；癫痫性痉挛；漫射背景减慢，聚焦锐波；不规则广义尖波和慢波 |
| 枫糖浆尿病 | 新生儿期到幼儿期（取决于类型） | 肌阵挛; 通用技术中心 | 弥漫性减慢；对听觉刺激失去反应；中央 mu 状节奏的爆发，称为“梳状节奏”。 | |
| 同型半胱氨酸尿症 | 婴儿期至幼儿期（取决于类型） | GTC；焦点；癫痫性痉挛 | 局灶性发作间期癫痫样放电；漫反射背景减慢 | |
| 异戊酸血症 | 新生儿期 | 补品：焦点运动 | 突发抑制；睡眠功能不成熟 | |
| 丙酸血症 | 新生儿期和婴儿期 | 肌阵挛; 焦点；非典型缺席 | 背景混乱；额颞叶和枕叶明显的慢波活动 | |
| 甲基丙二酸血症 | 新生儿期和婴儿期 | 散补；双边化聚焦；眼睑阵挛同时伴有眼球向上偏斜 | 多焦点尖峰；沮丧的背景；过度的普遍放缓；缺乏睡眠纺锤波；高度节律失常 | |
| 3-甲基戊二酸尿症 | 新生儿期和婴儿期 | 癫痫痉挛；通用技术中心 | 多灶性尖波放电 | |
| I型戊二酸血症 | 婴儿期至幼儿期（由代谢失代偿或疾病引发）。 | 癫痫痉挛 | 背景放慢；广义棘波和混合多灶放电 | |
| 尿素循环障碍 | 新生儿期至儿童晚期（疾病依赖性） | 亚临床电图癫痫发作；概括化；焦点运动 | 低振幅弥散减慢；多灶性癫痫样放电；单节律 theta 活动；爆发抑制（瓜氨酸血症） | |
| 大分子疾病 | 先天性糖基化障碍 | 婴儿期至幼儿期（障碍依赖性） | 焦点；失张力，肌阵挛；癫痫性痉挛；迁移焦点 | 高度节律失常 |
| 神经元蜡质脂褐质沉积症 | 幼儿期、青春期和成年期（疾病依赖性） | 肌阵挛; 失张力；多焦点；GTC；行为逮捕 | 早期衰减和背景逐渐丧失（脑电图消失）；低频光刺激引起的枕叶尖峰；巨大体感诱发电位 | |
| 泰萨克斯病和桑霍夫病 | 童年晚期至青春期 | 局灶运动：非典型缺失 | 病程早期正常；随着疾病进展，背景活动减慢，出现高振幅 delta 活动爆发和非常快的中心尖峰；声学诱发的肌阵挛发作时出现弥漫性尖峰和尖波；后期振幅减小 | |
| 克拉伯病（球状细胞脑白质营养不良） | 童年晚期至青春期 | 聚焦马达；GTC；癫痫性痉挛 | 高度节律失常样模式 - 不规则的缓慢活动和多灶性低幅度放电；独立的后颞叶和中枢β活动叠加在缓慢的高振幅波上；后期弥散衰减 | |
| GM1 神经节苷脂沉积症 I 型和 II 型 | 婴儿期晚期至幼儿期 | 肌阵挛; 通用技术中心 | 弥漫性不规则缓慢活动；II 型 - 波动 4–5 Hz 时间节律性放电 | |
| 异染性脑白质营养不良 | 童年早期到晚期 | 焦点 | 漫反射背景减慢；局灶性或多灶性癫痫样放电 | |
| III 型戈谢病 | 婴儿期至幼儿期 | GTC；肌阵挛 | 枕骨为主的弥漫性多尖峰放电；6–10 Hz 尖峰或尖波的有节奏运行 | |
| 过氧化物酶体生物合成障碍 | 新生儿期至婴儿早期 | 焦点；肌阵挛；非典型屈肌痉挛；GTC（很少） | 高度节律失常；突发抑制；多灶性癫痫样活动 | |
| 能量代谢障碍 | 丙酮酸脱氢酶缺乏症 | 新生儿期至婴儿早期 | 肌阵挛; 癫痫性痉挛 | 多灶性慢棘波放电；高度节律失常 |
| 丙酮酸羧化酶缺乏症 | 新生儿期至婴儿早期 | 癫痫痉挛 | 高度节律失常 | |
| 利氏综合症 | 幼儿期至青春期 | 癫痫痉挛；连续性部分性癫痫（连续局灶性发作） | 非特异性；多灶性慢棘波放电；高度节律失常 | |
| 线粒体DNA耗竭综合症 | 童年晚期至青春期 | 连续性部分性癫痫（连续局灶性癫痫发作）；肌阵挛；通用技术中心 | POLG-1 相关肝脑变性中具有（多）尖峰的节律性高振幅 Delta）。 | |
| MERRF 和 MELAS | 童年晚期至青春期 | 肌阵挛; 聚焦马达；连续性部分性癫痫（MELAS） | ||
| Glut-1 缺乏症 | 新生儿期、婴儿期早期，也可能出现较晚。 | 多灶性、失张力、典型和非典型失神、GTC、肌阵挛 | 可以是正常的发作间期、局灶性或全身性减慢或减弱；全身、局灶性或多灶性 2.5–4 Hz 尖波放电 | |
| 肌酸合成缺陷 | 婴儿期晚期至幼儿期 | GTC；焦点 | 背景放慢；全身性棘波、多棘或多灶性癫痫样放电 | |
| 辅因子、矿物质和维生素紊乱 | 吡哆醇依赖性癫痫、亚叶酸反应性癫痫、L-磷酸吡哆醛反应性癫痫 | 新生儿期至婴儿早期；童年后期较温和的变异 | 癫痫痉挛；聚焦马达；肌阵挛；失张力的 | 最初-广义的高振幅δ波爆发，其间散布着尖峰波和尖波以及异步衰减的爆发间隔；治疗后-转换为经典的爆发抑制；后期归一化 |
| 钼辅因子缺乏症和亚硫酸盐氧化酶缺乏症 | 新生儿期至婴儿早期 | 聚焦马达；肌阵挛；通用技术中心 | 突发抑制模式；多灶性尖波放电 | |
| 脑叶酸缺乏症 | 婴儿期至童年晚期（障碍依赖性） | 肌阵挛; 通用技术中心 | 多灶性癫痫样活动；漫反射背景减慢 | |
| 亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症 | 婴儿期 | 癫痫痉挛；肌阵挛；通用技术中心 | 漫反射背景减慢；连续尖峰波复合体或多焦点尖峰 | |
| 早发性多种羧化酶缺乏症（全羧化酶合成酶缺乏症） | 新生儿期至婴儿早期 | GTC；聚焦马达；多灶性肌阵挛 | 突发抑制模式；多灶性癫痫样活动 | |
| 生物素酶缺乏症 | 新生儿期至婴儿早期 | 癫痫痉挛；GTC；聚焦马达；肌阵挛 | 突发抑制；组织不良且清醒缓慢的背景；缺乏典型的睡眠要素；频繁的尖峰和尖峰慢波放电 | |
| 门克斯病（铜转运病） | 婴儿期至幼儿期 | 聚焦马达；癫痫性痉挛；刺激诱发的肌阵挛性抽搐 | 多灶性棘波和慢波活动（类似高度节律失常）；突发抑制 | |
| 神经递质紊乱 | 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症 | 婴儿期至幼儿期 | 局灶性或全身性（相对罕见） | 非特异性 |
| 甘氨酸脑病 | 新生儿期至婴儿早期 | 肌阵挛; 癫痫性痉挛 | 高度节律失常；突发抑制；多灶性癫痫样活动 | |
| 丝氨酸生物合成缺陷 | 新生儿期至婴儿早期 | 癫痫痉挛；肌阵挛 | 高度节律失常；突发抑制；多焦点尖峰和锐波 | |
| 琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症 | 童年晚期，但可能从婴儿期到成年期发病 | 聚焦马达；缺席; 肌阵挛 | 漫反射背景减慢；局灶性和多灶性发作间期癫痫样活动 |
EEG-脑电图；GTCs- 全身强直-阵挛；MELAS-线粒体脑病、乳酸酸中毒和中风样发作；MERRF- 伴有参差不齐的红色纤维的肌阵挛性癫痫。
2.2.2 . 诊断方法
如上所述，诊断 IME 的挑战主要基于其非特异性临床表现。因此，对于生命早期或晚期出现的不明原因癫痫病例，尤其是出现上述某些症状时，应进行诊断性代谢检查。最近，包括下一代测序（NGS）基因组和外显子组测序（ES）在内的遗传诊断方法变得更加容易获得。如果适用，这些测试应成为诊断代谢紊乱的第一线。
染色体微阵列分析(CMA)、甲基化研究和重复扩增测试对 IME 的特异性较低，但在某些情况下也可能导致诊断 。值得注意的是，如果临床表现表明存在线粒体疾病，也应该完成评估线粒体 DNA (mtDNA) 基因组的测试 。对于病因不明的癫痫发作患者，基因检测比代谢检测更具诊断意义。然而，基于血浆和尿液的基本代谢测试通常具有几个优点：它们可以比遗传选择更快地揭示 IME 的诊断（从而快速开始可能挽救生命的治疗），补充对 IME 的解释。遗传“不确定意义的变异”，并确定已诊断的 IME 的进展程度 。最近描述了一种逐步更新的 IME 诊断方法，包括补充表 S1 中列出的许多标准测试，以及脑脊液和神经影像学研究（磁共振成像和光谱学）。
脑电图 (EEG) 对某些 IME 不具有特异性，但高度敏感，因此在诊断这些疾病方面具有临床实用性。可以区分特定 IME 的 EEG 追踪模式包括聚合酶γ (POLG) 相关线粒体疾病中重复的高振幅 delta 与尖峰/多尖峰 (RHADS) ，7-9 的梳状节律枫糖浆尿病（MSUD）和丙酸血症患者的-Hz中枢活动，神经元蜡样脂褐质病中的显着光敏性，进行性肌阵挛癫痫中的巨大体感诱发电位，或泰萨克斯病和生物素酶缺乏症的中心尖峰。其他脑电图模式也与各种非代谢状况相关，但与代谢状况相关的比率更高。这些包括在甘氨酸脑病/非酮性高甘氨酸血症（GE/NKH）、未经治疗的典型苯丙酮尿症（PKU）、新生儿瓜氨酸血症、MSUD、钼辅因子/亚硫酸盐氧化酶缺乏症和全羧化酶合成酶缺乏症患者中观察到的爆发抑制模式，以及在过氧化物酶体生物发生障碍、神经轴突营养不良、GE/NKH、PKU 、先天性糖基化缺陷和门克斯病。该信息得到本研究搜索结果的支持，显示特征性脑电图模式存在于列出的 97/256 (38%) 的病症中，其中 35% 报告有高度心律失常，15% 报告爆发抑制模式，并且更高IMD组中“脂质代谢和运输”（57%）和“中间代谢：营养素”（51%）的发生率（补充表S1）。
图1 . 脑电图描记显示患有继发于POLG1相关线粒体疾病的耐药性癫痫婴儿的节律性高振幅 delta 与（多）尖峰（RHADS） 。
图2. 脑电图描记显示，一名患有TPP1致病性变异的幼儿对低频 (1 Hz)光刺激有显着反应，并被诊断为2 型神经元蜡样质脂褐质沉着症 (CLN2)。
2.2.3 . 治疗
本研究中描述的 IME 中约有 20% 被确定为“可治疗”（表 2）。报告显示只有当针对性治疗通过解决特定的代谢缺陷（与标准抗癫痫药物相比）来预防或改善癫痫发作（和其他表现）时，IME才是可以治疗的。其余情况（～80%）被认为是耐药的。这些发现并不令人惊讶，因为目前大多数 IME 可用的疗法仅是支持性的。然而，“可治疗的”IME 的结果可以通过针对性治疗得到显着改善 ，因此应予以强调。本研究的搜索显示，在列出的所有组中，可治疗的 IME 的总体发生率较低。对于“杂环化合物代谢”(0%) 和“复杂分子和细胞器代谢”(2%) 组中列出的情况尤其如此。然而，还值得注意的是，“辅因子和矿物质代谢”组中列出的疾病中有 38% 以及“中间代谢：营养素”组中列出的疾病中有 24% 确实有治疗方法。这些发现支持的证据表明，吡哆醇依赖性癫痫和其他维生素反应性疾病（例如脑叶酸缺乏）可以通过早期施用特定维生素或辅因子来纠正，并且可以通过适当的替代疗法终止对电解质紊乱或低血糖引起的癫痫发作的治疗 。在先天性高胰岛素血症导致难治性低血糖并可能导致癫痫发作的情况下，应进一步强调排除低血糖。同样重要的是要提及通过补充尿苷来治疗氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢乳清酶（CAD）缺乏症。
反映我们研究结果的其他治疗方法包括可能有益于 Glut-1 缺乏综合征（生酮饮食）、苯丙酮尿症（低苯丙氨酸饮食）、尿素循环障碍（蛋白质限制）、脂肪酸氧化障碍（脂肪限制），以及一些有机酸和氨基酸尿症（某些蛋白质限制）。重要的是，在过去十年中，基因和酶的开发取得了巨大进步代谢紊乱的替代疗法。值得注意的例子是针对戈谢病和三肽基肽酶 1 缺乏症（CLN2 病）的酶替代疗法，以及针对 X 连锁肾上腺脑白质营养不良[ 和芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 的基因替代疗法缺乏。目前正在通过临床前和临床试验研究许多其他基因和酶替代疗法。最后，重要的是要意识到，虽然某些典型的抗癫痫药物可能会减少某些 IME 的癫痫发作频率和强度，但它们可能会加重其他 IME 的癫痫发作。明显的例子包括丙戊酸，它可能会加重线粒体缺陷、尿素循环障碍、脂肪酸氧化障碍和 Glut-1 缺乏综合征患者的癫痫发作；生酮饮食可能会加剧丙酮酸羧化酶缺乏症和有机酸尿症患者的癫痫发作；和苯妥英可能会增加 Unverricht-Lundborg 病的癫痫发作 。最后，虽然可以想象琥珀半醛脱氢酶缺乏症(SSADHD) 患者可能会受益于氨己烯酸，因为它是 GABA转氨酶的不可逆抑制剂，但它尚未显示出一致或持续的益处。
表 2 . 本研究描述了可治疗的遗传性代谢性癫痫：
| 紊乱 | 基因 | 治疗 | 开发/建立新型治疗方法 |
|---|---|---|---|
| 氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酶 (CAD) 缺乏症 | CAD | 尿苷 | |
| 氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症 | CPS1 | 蛋白质限制、水合作用、补充瓜氨酸和精氨酸、氨清除剂和血液透析。 | |
| 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症 | OTC | 蛋白质限制、水合作用、补充精氨酸、氨清除剂和血液透析。 | 基于 mRNA 的 ERT（临床前试验）NCT03767270；基因替代疗法（临床试验）NCT02991144 |
| 精氨酸酶1缺乏症 | ARG1 | 蛋白质限制、水合、氨清除剂和血液透析。 | ERT-聚乙二醇化酶（临床试验）NCT03378531 |
| 胱硫醚β-合酶缺乏症 | CBS | 基于蛋白质的饮食，限制蛋氨酸；吡哆醇、甜菜碱 | ERT-聚乙二醇化酶NCT03406611 |
| 甘氨酸脱羧酶缺乏所致的非酮性高甘氨酸血症 | GLDC | 苯甲酸钠、NMDA 拮抗剂 | |
| 磷酸丝氨酸转氨酶缺乏症 | PSAT1 | 丝氨酸和甘氨酸补充 | |
| 磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症 | PHGDH | 丝氨酸和甘氨酸补充 | |
| 磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症 | PSPH | 丝氨酸补充 | |
| 葡萄糖转运蛋白1缺乏症 | SLC2A1 | 生酮饮食 | |
| 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶缺陷 | HMGCS2 | 避免长时间禁食和低脂饮食 | |
| 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷 | HMGCL | 长期限制蛋白质和脂肪；左旋肉碱补充剂 | |
| 精氨酸：甘氨酸脒基转移酶缺乏症 | GATM | 肌酸 | |
| 胍基乙酸甲基转移酶缺乏症 | GAMT | 肌酸 | |
| X连锁肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病 | ABCD1 | 基因治疗- Elivaldogene autotemcel（Lenti-DTM，SKYSONATM）。 | 使用 Lenti-DTM 慢病毒载体进行体外基因治疗NCT01896102 |
| 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 | PAH | 低苯丙氨酸和低蛋白饮食；辅因子四氢生物蝶呤 (Kuvan)；EST 与 pegvaliase (Palynziq) | 基于mRNA的基因治疗（临床前试验）NCT04480567；基因替代疗法（临床试验）NCT03952156 |
| 甾醇27-羟化酶缺乏症 | CYP27A1 | 鹅去氧胆酸 | |
| PMM2-CDG | PMM2 | 补充甘露糖（在一部分患者中）；乙酰唑胺 | |
| 三肽基肽酶 1 缺乏症 | TPP1 | ERT- 塞利彭酶阿尔法 | NCT02485899、 NCT04476862 |
| 6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症 | PTS | 减少苯丙氨酸的饮食；补充亚叶酸；沙丙蝶呤二盐酸盐；5-羟基色氨酸；左旋多巴+卡比多巴 | |
| 吡哆醇(氨)胺5′-磷酸氧化酶缺乏症 | PNPO | 5′-磷酸吡哆醛 | |
| 吡哆醛 5′-磷酸结合蛋白缺乏症 | PLBPBP | 吡哆醇或吡哆醛 5'-磷酸 | |
| 高脯氨酸血症，II 型 | ALDH4A1 | 吡哆醇 | |
| 低磷酸酯酶症 | ALPL | ERT-Asfotase alfa | NCT01203826、 NCT02456038 |
| α-氨基己二酸半醛 (AASA) 脱氢酶缺乏症 | ALDH7A1 | 吡哆醇；补充精氨酸；赖氨酸限制 | |
| 生物素酶缺乏症 | BTD | 生物素 | |
| 质子耦合叶酸转运蛋白缺乏 | SLC46A1 | 肠外叶酸 | |
| 叶酸受体α缺乏 | FOLR1 | 亚叶酸 | |
| 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症 | MTHFR | 甜菜碱、羟钴胺素和叶酸（特定形式） | |
| 二氢叶酸还原酶缺乏症 | DHFR | 亚叶酸 | |
| 5,10-次甲基四氢叶酸合成酶缺乏症 | MTHFS | L-5-甲基四氢叶酸和肌内注射甲钴胺 | |
| 维生素 D 1-α-羟化酶缺乏症 | CYP27B1 | 维生素D | |
| 芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症 | DDC | AAV 介导的基因转移（壳内）-Eladocagene exuparvovec (Upstaza) | |
| 酪氨酸羟化酶缺乏症 | TH | 左旋多巴+卡比多巴 |
ERT：酶替代疗法。
补充表 1。与癫痫、可治疗性、实验室检查、OMIM 参考文献和 IEMbase ID 相关的 IMD 列表。
结 论
在这项研究中，我们全面概述了遗传性代谢性疾病，其中癫痫是主要表现之一。虽然本研究确定的 256 种情况中每一种的发生率都很罕见，但它们的累积患病率却很显着。此外，正如我们的研究结果所揭示的，IME 在新生儿期出现的可能性很高，伴有婴儿痉挛或肌阵挛癫痫发作，这促使我们在适用的临床情况下研究代谢病因。从我们的搜索中也可以看出，大约 20% 的 IME 存在有效的靶向治疗，这一事实强调了其临床认可的重要性。这些信息，再加上对其关键临床特征的概述以及针对 IME 提出的诊断和治疗方法，可能会使任何照顾代谢性疾病患者的癫痫病专家和医疗保健提供者受益。
原文参考
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Centers for Disease Control and Prevention. Epilepsy. (https://www.cdc.gov/epilepsy/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fepilepsy%2Findex.htm) Accessed 3/11/2022.
Epilepsy Foundation. About Epilepsy: The Basics. (https://www.epilepsy.com/learn/about-epilepsy-basics)Accessed 3/11/2022.
Epilepsy Foundation. Driving and Independence. (https://www.epilepsy.com/article/2014/9/driving-and-independence) Accessed 3/11/2022.
International League Against Epilepsy. ILAE Classification of Epilepsies (2017). (https://www.ilae.org/guidelines/definition-and-classification/ilae-classification-of-the-epilepsies-2017) Accessed 3/11/2022.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Epilepsy Information Page. (https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Epilepsy-Information-Page) Accessed 3/11/2022.
National Institutes of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke. The Epilepsies and Seizures: Hope through Research (https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Hope-Through-Research/Epilepsies-and-Seizures-Hope-Throughhttp:/www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail_epilepsy.htm). Accessed 3/11/2022.
Itay Tokatly Latzer, Nenad Blau, Carlos R. Ferreira, Phillip L. Pearl,
Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. XV. Epilepsies,
Molecular Genetics and Metabolism,
Volume 140, Issue 3,
2023,
107690,
ISSN 1096-7192,
Abstract: We provide a comprehensive overview of inherited metabolic disorders (IMDs) in which epilepsy is a prominent manifestation. Our unique database search has identified 256 IMDs associated with various types of epilepsies, which we classified according to the classic pathophysiology-based classification of IMDs, and according to selected seizure-related factors (neonatal seizures, infantile spasms, myoclonic seizures, and characteristic EEG patterns) and treatability for the underlying metabolic defect. Our findings indicate that inherited metabolic epilepsies are more likely to present in the neonatal period, with infantile spasms or myoclonic seizures. Additionally, the ∼20% of treatable inherited metabolic epilepsies found by our search were mainly associated with the IMD groups of “cofactor and mineral metabolism” and “Intermediary nutrient metabolism.” The information provided by this study, including a comprehensive list of IMDs with epilepsy stratified according to age of onset, and seizure type and characteristics, along with an overview of the key clinical features and proposed diagnostic and therapeutic approaches, may benefit any epileptologist and healthcare provider caring for individuals with metabolic conditions.
Keywords: Seizures; Epilepsy; Metabolic; Neurometabolic; Diagnosis; Treatment
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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