OTCD鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症：导致高血氨昏迷、脑水肿、死亡的尿素循环障碍疾病
OTC基因突变导致鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏。OTC基因提供了制造鸟氨酸转氨甲酰酶的指令。鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症属于一类称为尿素循环障碍的遗传性疾病。尿素循环是肝
细胞中发生的一系列反应。它处理身体使用蛋白质时产生的过量氮，形成一种称为尿素的化合物，由肾脏排出体外。鸟氨酸转氨甲酰酶在尿素循环中启动特定反应。
OTC缺陷导致尿素循环无法正常进行，氮以氨的形式积聚在血液中。氨对神经系统的损害尤其严重，因此鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏会导致神经系统问题，并最终损害肝脏。
鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC，EC 2.1.3.3；也称为鸟氨酸氨基甲酰转移酶，OCT）是一种进化古老的酶，存在于从细菌到植物和脊椎动物的大多数生物体中，并且大多由单个核基因编码。它是转氨甲酰酶蛋白家族的一部分。
合成代谢 OTC 催化氨基甲酰基从氨基甲酰磷酸 (CP) 转移到 L-鸟氨酸 (ORN) 的氨基，产生瓜氨酸 (CIT) 和磷酸盐。这种合成代谢双底物反应涉及重要的代谢途径，例如哺乳动物中瓜氨酸和精氨酸的生物合成、氨稳态和尿素循环（图1）。在真核生物中，OTC位于线粒体基质空间中，在那里它们组装成同源三聚体（或其寡聚体）作为基本催化单元。这些合成代谢 OTC 与促进逆反应的分解代谢 OTC 不同，仅存在于使用精氨酸作为 ATP 生成碳源的低等微生物中。这里不再进一步考虑后面这些 OTC。
图1。线粒体 OTC 在肝脏和肠道的代谢环境中。具有关键酶和代谢物的选定代谢途径。(A)门静脉周围肝细胞，具有尿素循环（红色箭头），运行完整的尿素循环以进行 NH 4 +解毒，所有瓜氨酸都进入该循环。(B)肠粘膜肠上皮细胞，合成瓜氨酸和精氨酸（洋红色箭头），主要产生瓜氨酸用于输出。还显示了进一步的反应（灰色箭头）、此处未详细说明的含氮化合物的进入点（灰色虚线箭头）和变构激活（带+的黑色虚线箭头）。尿素循环的酶（圆圈）和转运蛋白（正方形）（线粒体：蓝色/红色；细胞质：深蓝色）和其他（灰色）。尿素循环包括线粒体酶氨基甲酰磷酸合酶 1 (CPS1) 和鸟氨酸氨基甲酰转移酶 (OTC)、内膜转运蛋白鸟氨酸载体 1（ORC，或鸟氨酸转运蛋白 1、ORNT1、SLC25A15）和希特林蛋白（CTR，或 Ca 结合线粒体）载体蛋白 Aralar2、SLC25A13)、胞浆蛋白精氨琥珀酸合酶 (ASS)、精氨琥珀酸裂解酶 (ASL) 和精氨酸酶 1 (ARG1)，以及乙酰谷氨酸合酶 (NAGS) 产生变构激活剂。谷氨酰胺分解包括线粒体谷氨酰胺酶（GLN）和谷氨酸脱氢酶（GDH）。鸟氨酸和谷氨酸通过线粒体鸟氨酸转氨酶连接。
在哺乳动物中，OTC主要在肝脏和肠道中表达。肝脏OTC是尿素循环的一个组成部分，它以有毒氨的形式捕获氮，生成尿素进行排泄（图1A）。这里产生的CIT完全进入尿素循环，不与生物体的其他部分交换，因此不参与全身CIT代谢。然而，OTC 显着的 CIT 合成发生在肠上皮中（图 1B），它在氨基酸稳态中发挥着重要作用，特别是 L-谷氨酰胺和 L-精氨酸。这些组织和其他组织中 OTC 的表达失调会将氮重新连接到特定的合成代谢途径，从而支持肿瘤的生长和侵袭性或参与其他病理。
鸟氨酸转氨甲酰酶已在多个方面得到了相当深入的研究，包括其分子结构、生化活性以及在肝和肠粘膜中的生理功能。许多研究都是由 OTC 缺乏引起的，OTC 的完全或部分缺乏会导致人类最常见的尿素循环障碍。这种 X 连锁遗传病表现为高氨血症，如果治疗不当，可能进一步导致神经损伤、昏迷，甚至死亡。迄今为止，治疗选择有限，疾病管理仍然是一个挑战）。
尿素循环中的结构和功能相互作用：
一些数据表明尿素循环的酶共定位并优先交换底物和产物，这种现象称为代谢物通道。OTC 与线粒体氨基甲酰磷酸合成酶 1 相互作用（CPS1），后者通过将碳酸氢盐和氨转化为 OTC 底物 CP 来催化尿素循环的第一步和限速步骤。消耗 2 个 ATP 的反应（图 1）。CPS1是一种基质酶，通过与心磷脂和其他阴离子磷脂结合而与OTC共定位于线粒体内膜。CPS1-OTC 复合物的形成将调节 CP 进入 OTC 反应的通道，这一点已在实验中观察到。CPS1 可能通过可变段结构域进一步与线粒体 N-乙酰谷氨酸合酶 (NAGS) 相互作用。NAGS 在生成 N-乙酰基谷氨酸方面具有关键的调节功能，N-乙酰基谷氨酸是 CPS 的强制性正变构效应子（图 1）。最近的一项研究证实，三种线粒体尿素循环酶 NAGS、CPS1 和 OTC 可以相互作用并在内线粒体膜上形成簇，这将促进代谢物通过尿素循环的线粒体部分。
OTC 的第二种底物 ORN通过位于线粒体内膜的鸟氨酸载体 (ORC) 进入线粒体，与 CIT 进行交换（图 1）。其中包括 ORC1（ORNT1、SLC25A15）和 ORC2（ORNT2、SLC25A2）。导入的 ORN 可以直接引导至结合在线粒体内膜上的 OTC。在哺乳动物肝脏中，输出到细胞质中的 CIT 被引导进入尿素循环（图 1A），并且不能用于细胞输出。事实上，示踪实验表明尿素循环的三种胞质酶在空间上的组织方式允许它们之间紧密的代谢物通道）。
二、临床表现
1、临床描述
鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症在男性中可能是一种严重的新生儿发病疾病，在男性和女性中可能是一种新生儿后发病（也称为“迟发”或部分缺乏）疾病。女性新生儿发病的疾病很少见。
疾病出现时的年龄和表型的严重程度将患者分为两类：新生儿和晚发型。
目前的证据估计 30% 的病例是新生儿发病，70% 是晚发病例。新生儿表现很严重，导致昏迷和死亡。它通常出现在生命的最初几天，主要影响酶完全缺乏的半合子男性。这一类别在女性中很少见（7%）。新生儿会出现严重的快速发作的神经系统症状，如果不及时治疗，会在最初的几个小时内导致死亡，尽管进行了药物治疗，也会在几个月内死亡。在幸存者中，许多人出现了严重的神经系统后果。
晚发性 OTCD 患者可以在从婴儿期到儿童后期、青春期或成年期的任何时间出现症状 。部分酶缺乏的半合子男性和大约 20% 的杂合子女性属于这一类。超过 80% 的杂合女性终生保持无症状。这种 OTC 形式的临床表现是非特异性的，主要是由于高氨血症。它们包括神经系统症状（脑病和偏头痛）、精神症状（双相情感障碍样症状）或胃肠道症状（肝功能障碍和周期性呕吐）。所有症状都可以组合出现。长期禁食、某些药物和怀孕等压力源可能会引发症状，如果不立即治疗，可能会导致死亡。
OTCd 引起的症状与过量氨的毒性作用有关。这种 OTCd 呈现出表型异质性。新生儿发病型非常严重。经过一段空闲时间（几个小时或几天）后，宝宝会出现肌张力低下和嗜睡的症状。最严重的病例可导致高血氨昏迷、脑水肿，甚至死亡。完全缺乏通常会在生命的最初几周内出现严重的高氨血症昏迷，并伴有急性生长迟缓，导致死亡。
晚发型可在任何年龄出现，表现为慢性呕吐、神经和行为改变以及类似雷氏综合征的临床症状 。甚至可以在仅有生化异常的无症状患者中诊断或发现。在这两种类型中，环境压力源（即禁食、高蛋白饮食、怀孕和产后期、并发疾病或手术）都可能引发高氨血症脑病的发作，并伴有恶心、呕吐、头痛、行为不稳定、谵妄和好斗。由于 X 偏向失活，许多女性可能像男性一样受到影响，致病等位基因比野生型等位基因表达更多。重要的是，新生儿病例的结局比晚年病例的结局更差。然而，这两种形式都存在神经认知和行为障碍，并且由于分子缺陷、氨浓度和表型之间不存在相关性，因此预测很困难。如果肝脏 OTC 缺乏的后果及其对尿素循环障碍的后果众所周知，那么目前还没有研究涉及这些突变对肠道 OTC 的主要后果。
1.1 新生儿发病的OTC缺乏症
严重 OTC 缺乏的男性出生时无症状，但在出生后第一周（最常见的是第 2-3 天）出现高氨血症症状，包括吸吮不良、摄入量减少和肌张力低下，随后出现嗜睡，进展为嗜睡和昏迷。他们换气过度，并可能有亚临床/脑电图癫痫发作。当患有 OTC 缺乏症的新生儿就医时，他们通常会出现灾难性的症状，包括低体温（体温过低）、严重脑病和呼吸性碱中毒。
当临床和实验室检查结果支持尿素循环障碍的诊断时，立即开始救援治疗。
高氨血症昏迷新生儿的预后取决于氨水平升高的持续时间，而不是氨水平的高度或是否存在癫痫发作。
新生儿高氨血症昏迷成功获救后，尽管采用低蛋白饮食和口服氨清除剂治疗，患有严重新生儿期 OTC 缺乏症的婴儿很容易再次出现高氨血症。即使采用最大量的氨清除剂治疗，严重 OTC 缺乏的新生儿也可能只能耐受 1.5 克/公斤/天的蛋白质（生长所需的最低量），并且身高可能会沿着第三个百分位数生长。
新生儿抢救治疗后，患有严重新生儿发病疾病的儿童也会经历一个“蜜月”期，由于快速生长，蛋白质耐受性如此之高，以至于孩子在经历频繁的高氨血症之前可以在几个月内保持代谢稳定。
通常，需要进行肝移植来预防危及生命的高氨血症发作，避免复发性高氨血症对大脑的影响，并提高生活质量。
总体结果取决于最初的高氨血症危机期间和随后的高氨血症危机期间脑损伤的严重程度，以及长期治疗在维持代谢平衡和解决疾病并发症方面的成功。
1.2 新生儿后发病（部分）OTC缺乏症
部分 OTC 缺乏的半合子男性和杂合子女性可能会从婴儿期到儿童后期、青春期或成年期出现。通常，当从母乳转向配方奶或全脂奶（母乳中的蛋白质含量低于婴儿配方奶粉）时，它们首先会在婴儿期出现症状。婴儿可能会出现间歇性呕吐、嗜睡、易怒、发育迟缓和发育迟缓。他们表现出真正的蛋白质回避，这可以通过对其饮食摄入量的详细评估来记录。如果被迫吃高蛋白质食物，他们可能会出现症状。
当患有新生儿后发病疾病的儿童、青少年或成人出现脑病时，他们可能会进入第二阶段昏迷，并伴有行为不稳定、好斗和精神错乱（例如，无法识别周围的家庭成员、言语难以理解） 。如果这些行为异常导致紧急医疗或精神病学评估，他们可能会寻求医疗救助。
压力源可导致部分 OTC 缺乏的个体在任何年龄出现症状。一般来说，疾病越轻，发病越晚，引发症状所需的压力源就越强。
患有非常轻微疾病的成年人在挤压伤后、手术后、采用高蛋白饮食（例如阿特金斯饮食）、治疗期间出现症状。产后期、癌症治疗期间、长时间禁食后、使用大剂量全身性皮质类固醇治疗时或发热性疾病后。使用丙戊酸钠或氟哌啶醇治疗与 OTC 缺乏症患者的高氨血症危象相关。
1.3 杂合女性
杂合女性的表型范围可以从无症状到明显症状，伴有反复高氨血症和神经系统损害，具体取决于有利与不利的 X 染色体失活。杂合女性肝脏中 OTC 酶的活性量取决于其肝脏中 X 染色体失活的模式。因此，如果杂合子女性的肝细胞中的 X 染色体失活发生倾斜，导致带有致病性 OTC变异的 X 染色体比带有正常 OTC 等位基因的 X 染色体在更多的肝细胞中活跃，则杂合女性可能会表现出OTC缺乏的症状 。
此前，大约 15% 的杂合女性被认为在其一生中出现症状。许多杂合子女性表现出轻微的症状，自我限制蛋白质摄入量，并且从未被诊断为有症状。只有当受影响更严重的孩子出生时，诊断结果才会被揭晓，从而需要对母亲进行分子遗传学检测。因此，有症状的女性比例可能比之前认为的要高。当男性患有新生儿发病后疾病时，其家庭中杂合女性出现症状的风险远低于男性患有新生儿发病严重疾病的家庭。
最近的研究表明，一些杂合女性可能缺乏症状：虽然她们可能永远不会出现高氨血症或精神状态改变，但她们实际上可能在认知能力上存在差异，例如执行功能和运动能力的缺陷。
1.4 新生儿发病和新生儿发病后疾病的并发症
神经心理学：典型的神经心理学并发症包括：发育迟缓；学习障碍；智力残疾; 注意力缺陷/多动障碍（ADHD）；执行功能、工作记忆、视觉运动整合和视觉感知缺陷；以及情绪和行为问题 。认知领域的分数不是独立的；事实上，一项研究发现它们与智力分数密切相关。智力得分还与氨峰值水平和高氨血症发作次数相关，这也是疾病严重程度的指标。患有新生儿发病疾病的受试者比患有新生儿发病后疾病的受试者具有更高的峰值氨水平和更低的智力测试分数。
即使智力处于正常范围，注意力缺陷/多动障碍和执行功能缺陷也会极大地影响（学校）表现。
大约一半患有 OTC 缺陷的学龄儿童的父母报告称，他们在儿童行为清单上存在“内在问题”，包括孤僻、抑郁和/或焦虑，或有躯体不适。
冲动和不成熟可能会导致不当行为和同伴关系问题，尤其是对于青春期前和青少年来说。
患有 OTC 缺乏症的成年人，包括那些“无症状”的人，也有自我报告的社交关系困难以及焦虑和抑郁的情况。这可能会导致人际关系出现问题，工作频繁变动。
即使是从未有过高氨血症生化证据并因此被认为无症状的杂合女性，经过进一步的审查，也发现即使在神经心理学测试中表现出正常的智商，也存在轻度认知障碍以及执行功能和精细运动任务的缺陷。仅当这些人受到认知挑战时，这些缺陷可能才会显现出来 。
神经病学：在高氨血症昏迷期间，脑电图 (EEG) 显示低电压和慢波，并且可能包括突发抑制模式，其中突发间隔的持续时间与氨水平的高度相关。癫痫发作在高氨血症昏迷期间很常见，可能只能在脑电图上检测到。它们并不表明预后不良。然而，患有尿素循环障碍的人也可能容易发生与高氨血症发作无关的癫痫发作。
神经影像学研究显示：岛周围区域有高信号；在严重疾病中，从岛周区域首先到额叶，然后是顶叶、颞叶，最后到枕叶的受限扩散进展可能是明显的。在极端情况下，丘脑中也观察到扩散受限。长时间昏迷后幸存的新生儿可能会出现脑室扩大、弥漫性脑萎缩（不影响小脑）、低密度白质缺陷以及双侧豆状核以及岛岛和岛周区域深沟损伤。
尽管代谢性中风（涉及尾状核和壳核并导致锥体外系综合征）已在 OTC 缺乏和 CPS1 缺乏中被描述过，但它们并不是尿素循环障碍的典型症状。
长期昏迷后死亡的儿童的神经病理学包括皮质萎缩伴脑室扩大、明显的皮质神经元丢失以及灰白色界面、基底神经节和丘脑的海绵状变化。
患有新生儿发病疾病的婴儿在昏迷发作后不久接受治疗，可以看到更好的神经系统结果。
胃肠道：
在高氨血症危象期间，肝酶通常适度升高，PT 和 PTT 可能延长。
与急性肝功能衰竭一致的肝酶严重升高和凝血功能障碍更常见于新生儿期后 OTC 缺乏的个体 。
当氨水平正常且个体无症状时，在长期随访期间，尿素循环障碍患者也会观察到 PT 和 PTT 延长以及直接胆红素轻度升高。
患有尿素循环障碍的有症状的个体随着时间的推移有出现进行性生长障碍的风险。体重不受影响。最近已证明生长障碍可能与血浆支链氨基酸浓度降低或接近临界值有关。肝移植似乎对线性生长有有益影响。
一些老年个体（例如，有症状的 66 岁杂合女性 ）患有肝细胞癌，这表明 OTC 缺乏可能与肝癌风险增加有关。然而，数据不足以支持这样的结论。
2、基因型-表型相关性
虽然通常确实存在以下基因型-表型相关性，但众所周知，重大医学问题（例如新生儿败血症或新生儿分解代谢的其他原因）可能会导致患有 OTC 致病性变异（通常与以下疾病相关）的个体出现严重的早期症状：轻度疾病，使得致病变异似乎与严重的新生儿发病疾病相关。同样，患有与轻度迟发型疾病相关的致病性变异的个体（包括具有较轻微致病性变异杂合性和 X 染色体失活偏态的女性）可能在其生命中的任何时候，当他们暴露于强烈的环境压力源。
一般来说：
影响催化、底物结合和折叠所必需的残基的致病性错义变异会严重损害或完全消除 OTC 酶活性，并导致半合子男性新生儿发病。
导致开放阅读框移码的致病性无义变异、插入和缺失以及经典内含子剪接位点中的单核苷酸变异导致半合子男性完全缺乏功能性 OTC 和新生儿发病疾病。
如果肝细胞中的 X 染色体失活偏向于有致病性变异的 X 染色体，那么致病性变异杂合的女性可能会在以后的生活中出现 OTC 缺乏的症状。在大多数个体中，OTC 缺乏症表现为致病性变异杂合的女性，导致半合子男性出现严重的新生儿发病疾病。然而，据报道，OTC 缺陷的症状出现在亚形态OTC致病性变异杂合子女性中。
降低 OTC 酶活性或稳定性的氨基酸取代可能会导致半合子男性和杂合子女性出现新生儿后发病表型。
3、外显率
OTC 缺乏症的外显率在半合子男性中是完全的。
以下观察结果可能会被错误地解释为不完全外显率的证据，但实际上是通过 X 染色体失活和环境因素来解释的：
出现症状的杂合女性（X 染色体失活倾斜的结果）
具有相同轻度致病变异的半合子男性，只有其中一些出现症状（环境压力因素差异的结果）
4、患病率
OTC 缺乏被认为是最常见的尿素循环缺陷。
早期估计 OTC 缺乏症的患病率为 1:14,000 活产儿。然而，对意大利、芬兰和澳大利亚新南威尔士州 OTC 缺乏发生率的其他调查显示，活产率较低，分别为 1:70,000、1:62,000 和 1:77,000。鉴于部分 OTC 缺乏的男性和女性可能在任何年龄出现症状，因此患病率数据偏向于最早和最严重的表现。
5、遗传相关（等位基因）疾病
涉及OTC 的连续基因缺失。包含OTC的染色体区域是疾病基因丰富的区域；因此，包含OTC在内的大量缺失的个体可能患有两种危及生命的疾病——X连锁慢性肉芽肿病和OTC缺乏——以及其他具有显着发病率的疾病：色素性视网膜炎、麦克劳德神经棘红细胞增多症综合征、杜氏肌营养不良症和眼病-面部-心脏-牙齿综合征。删除和重排的断点因人而异，因此不会导致复发性微删除综合征。
6、鉴别诊断
新生儿男性 高氨血症
新生儿发病的尿素循环障碍 (UCD) – N-乙酰谷氨酸合酶 (NAGS) 缺乏、严重氨甲酰磷酸合成酶 I (CPSI) 缺乏、精氨琥珀酸合成酶 (ASS) 缺乏（瓜氨酸血症 I 型）和精氨琥珀酸裂解酶 (ASL) 缺乏（精氨琥珀酸血症）酸尿）——表现出与严重 OTC 缺乏症相同的临床症状（参见尿素循环障碍概述）。
新生儿单纯疱疹病毒感染引起的暴发性肝炎/暴发性肝功能衰竭可引起新生儿严重高氨血症。
呼吸性碱中毒是 UCD 的典型表现，它的存在可以清楚地将 UCD 与表现为高氨血症和酮症酸中毒的有机酸血症区分开来。然而，当昏迷数天的孩子，可能会出现酸中毒而不是呼吸性碱中毒。
患有高氨血症的儿童、青少年或成人（男性或女性）
晚发的 NAGS 缺乏症、CPSI 缺乏症、ASS 缺乏症（瓜氨酸血症 I 型）和ASL 缺乏症（精氨酸琥珀酸尿症）与较轻微的 OTC 缺乏症表现出相同的临床症状。
希特林蛋白缺乏症和高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征（均与尿素循环底物转运缺陷相关）也可能表现出与较轻微的 OTC 缺乏症相同的临床症状。
全身性肝功能障碍（例如，严重感染、缺氧缺血或其他损伤导致的多器官功能衰竭、门静脉血栓形成）和肝合成功能下降（例如，药物[对乙酰氨基酚]毒性导致的肝功能衰竭、血管损伤）导致高氨血症的原因应鉴别诊断时也要考虑。
三、遗传模式
1、继承方式
鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺陷以 X 连锁方式遗传。
2、家庭成员面临的风险
男性先证者的父母
具有OTC致病性变异的男性的父亲不会患有 OTC 缺陷，也不会是OTC致病性变异的半合子；因此，他不需要进一步的评估/测试。
在一个有多个受影响个体的家庭中，受影响男性的母亲是专性杂合子。注意：如果一名妇女有多个受影响的孩子，并且没有其他受影响的亲属，并且在她的白细胞 DNA 中无法检测到致病性变异，那么她很可能患有种系嵌合体。
如果男性是唯一受影响的家庭成员（即单纯病例）：
母亲可能是杂合子。
母亲可能患有体细胞/种系嵌合体。OTC 缺乏症中已有种系嵌合现象的报道 。
受影响的男性可能有新发致病变异（在这种情况下，母亲不是杂合子）。文献报道男性先证者的自发突变率为 26%。
如果先证者已得到分子诊断，建议对母亲进行分子遗传学检测，以确认其遗传状态并进行可靠的复发风险评估。
女性先证者的父母
OTC致病性变异杂合的女性可能从她的母亲或父亲那里继承了该致病性变异，或者该致病性变异可能是从头遗传的。文献报道女性先证者的自发突变率为 67%。
注意：错误归因也可以作为明显的新发致病变异的替代解释。
对父母的详细评估和对大家族史的回顾可能有助于区分具有新发致病变异的先证者和具有遗传致病变异的先证者。如果在先证者中建立了分子诊断，则对母亲（以及随后的父亲）进行分子遗传学检测可以确定致病性变异是否是遗传的。
男性先证者的兄弟姐妹。同胞的风险取决于母亲的遗传状况：
如果先证者的母亲携带OTC致病变异，则每次妊娠传播该变异的几率为50%。
遗传该致病变异的男性将受到影响；
遗传致病变异的女性可能会也可能不会出现与该疾病相关的临床表现。杂合女性的表型范围可以从无症状到显着症状，伴有复发性高氨血症和神经系统损害，具体取决于有利与不利的 X 染色体失活。
如果先证者代表单发病例，并且具有在母亲的白细胞DNA中无法检测到的OTC致病性变异，则推测同胞的风险较低，但高于一般人群，因为母体生殖系嵌合的可能性（种系嵌合体的一般背景风险估计为 3%-4%）。
女性先证者的兄弟姐妹。同胞的风险取决于父母的遗传状况：
如果先证者的母亲有OTC致病性变异，则每次怀孕时传播该变异的几率为 50%。
如果女性先证者的父亲有OTC致病性变异，他会将其传染给他所有的女儿，而不会传染给他的儿子。
如果先证者代表单纯病例，并且具有在父母任何一方的白细胞 DNA 中均检测不到的OTC致病性变异，则由于存在种系嵌合的可能性，同胞的风险被认为较低，但高于一般人群。
男性先证者的后代
患有新生儿期 OTC 缺乏症的男性通常会在育龄前死亡，或者因过于虚弱而无法生育。然而，孩子一出生就进行前瞻性治疗，并在肝移植后进行改进的抢救治疗，现在可以让一些此类男性达到生育年龄并繁殖。
患有晚发、中度至轻度部分 OTC 缺陷的男性会将OTC致病性变异传播至：
他们的所有女儿都是杂合子，可能会也可能不会出现与该疾病相关的临床症状
没有他们的儿子。
女性先证者的后代：
携带OTC致病性变异的女性有 50% 的机会将致病性变异传播给每个孩子：
遗传致病变异的男性将会受到影响。
遗传致病性变异的女性将是杂合子，可能会也可能不会出现与该疾病相关的临床症状。
其他家庭成员
其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母一方患有OTC致病性变异，则父母的家庭成员可能面临风险。
注意：分子遗传学检测可能能够识别出现新发致病性变异的家庭成员，这些信息有助于确定大家庭的遗传风险状态。
杂合子检测
如果在家族中发现了导致 OTC 缺乏的致病性变异，则可以进行分子遗传学检测来识别女性杂合子。
注意：OTC致病性变异杂合女性的表型范围可以从无症状到伴有反复高氨血症和神经系统损害的明显症状。
如果无法识别家庭中导致 OTC 缺乏的致病性变异，别嘌呤醇挑战可能有助于澄清女性家庭成员的遗传状况。
3、家庭计划
OTC致病性变异杂合的无症状和有症状女性都可能在怀孕和产后期间发生分解代谢。应告知她们这种风险并接受预防性治疗。
确定遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响的年轻人、具有导致 OTC 缺乏的致病性变异或有可能患有导致 OTC 缺乏的致病性变异的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
4、产前检测和植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出导致 OTC 缺乏的致病性变异，就可以对 OTC 缺乏进行产前和植入前基因检测。
由于具有新生儿表现的男性比杂合子女性受到的影响更严重，因此了解胎儿性别可能会为新生儿时期的家庭和医疗保健提供者提供更多有用的信息。
在有新生儿发病病史的家庭中，随后受影响的男性很可能（但不确定）有类似的表现。
由于 X 染色体失活的不可预测性，因此不可能预测杂合女性中的表现
1、新生儿筛查 (NBS) 结果异常
目前，针对 OTC 缺乏症的 NBS 主要基于对干血斑上分析物瓜氨酸的定量，无论是单独的还是与其他生化标记物的比例，这可能有助于提高测试的准确性，同时建议使用谷氨酰胺与谷氨酸的比率来区分患有尿素循环障碍的个体和健康个体。
瓜氨酸值超出筛查实验室确定的范围被认为是阳性，需要进行后续生化检测，其中可能包括血浆氨、血浆氨基酸谱、尿液有机酸谱和尿液乳清酸定量。
如果后续生化检测支持 OTC 缺乏的可能性，则需要进行额外检测来确定诊断。
目前 NBS 筛查 OTC 缺乏症的方法在敏感性和特异性方面差异很大；因此，针对收到异常 NBS 结果的医疗干预也是可变的。然而，在任何情况下，NBS 超出范围的个体如果有证据表明存在无法解释的神经系统状态改变或喂养不良，则需要立即就医并快速检测血浆氨。氨升高的个体可能需要限制饮食蛋白质、替代途径药物以及瓜氨酸/精氨酸和/或肾脏替代疗法。
2、有症状且表现不典型或未经治疗的新生儿发病 OTC 缺乏症的个体
有症状的个体可能具有与迟发性 OTC 缺乏症相关的非典型表现，或因以下任何原因而导致未经治疗的新生儿发病的 OTC 缺乏症：
在 NBS 结果之前出现症状的婴儿
NBS未执行
NBS 结果假阴性
NBS 结果呈阳性后，护理人员不遵守建议的治疗
3、支持性（但非特异性）临床结果和初步实验室结果可包括以下内容
3.1 临床结果
足月新生儿男性：
出生时正常、经口摄入量减少，衔乳和吸吮不良、急性新生儿脑病（嗜睡、嗜睡）伴换气过度和体温过低。
儿童、青少年或成人 （男性或女性）
脑病或精神病发作（即精神状态改变发作），包括行为古怪、意识模糊和谵妄
最近的压力可被视为诱发事件（例如，饮食的重大改变、重大医疗问题，包括疾病或事故、分娩、全身使用皮质类固醇或丙戊酸）
有反复呕吐史
偏头痛
雷氏综合征
癫痫发作
真正避免蛋白质的历史（不仅避免红肉，还避免牛奶、鸡蛋和其他高蛋白食物）
不明原因的“脑瘫”
女性携带者的表现可能如下：
更常见的是，杂合女性没有症状
严重的受累可能发生在儿童时期
杂合子女性在摄入过量蛋白质后可能会出现严重的偏头痛样头痛
有时，代谢应激（例如禁食或并发疾病）可能会导致严重的高氨血症并伴有脑损伤或死亡
身体检查结果可能包括以下内容：
生长不良
脑水肿和颅内压增高患者出现视乳头水肿
呼吸急促或呼吸过度
疾病进展后期的呼吸暂停和呼吸衰竭
肝肿大，通常轻微
神经系统检查结果包括以下内容：
协调性差
运动障碍
张力减退或张力过高
共济失调
震颤
癫痫发作和体温过低
嗜睡，进展为好斗、迟钝和昏迷
3.2 初步实验室结果
血浆氨浓度升高：急性脑病期间，氨水平通常高于 200 μmol/L，通常高于 500-1,000 μmol/L。
注：个体出现症状时的血浆氨浓度有所不同，但一般都在100μmol/L以上；在第 2 阶段昏迷中，血浆浓度可能在 200 至 400 μmol/L 之间；昏迷阶段3至4阶段，浓度高于500μmol/L。这些水平是近似值，并且可以观察到更大范围的氨水平升高。
血浆氨基酸分析异常：血浆谷氨酰胺浓度升高（通常>800 μmol/L）、丙氨酸升高、精氨酸正常或者偏低、瓜氨酸浓度低。
尿液有机酸 (UOA) 分析显示乳清酸升高。随机尿液样本中的乳清酸浓度升高（如果实验室提供定量值，则≥20 μmol/mmol 肌酐 ）。
血气结果与临床状态相关：
换气过度的脑病患者出现呼吸性碱中毒是尿素循环障碍的特征。
对于昏迷数天的绝症患者，可能会出现酸中毒。
血尿素氮 (BUN) 意外偏低：低 BUN 或在 BUN 应升高的情况下（例如脱水）出现低正常 BUN，可能表明尿素生成减少，与潜在的尿素循环障碍一致。
注意：由于这些代谢物的单独改变对于 OTC 缺乏症并不具有特异性，因此需要进行后续测试来确定或排除 OTC 缺乏症的诊断。
4、建立诊断
男性先证者：
OTC 缺乏症的诊断是建立在男性先证者身上，具有提示性的临床和实验室检查结果以及至少以下一项：
通过分子遗传学检测发现OTC中的半合子致病性（或可能致病性）变异
随机尿液收集中或别嘌呤醇激发试验（参见别嘌呤醇激发试验）后乳清酸排泄明显异常增加（≥20 umol/mmol 肌酐），以及与 OTC 缺乏一致的生化特征既往病史（例如，氨升高、谷氨酰胺升高和瓜氨酸低至正常），以及缺乏生化或 DNA 证据表明存在另一种先天性代谢错误
肝脏中的 OTC 酶活性降低
注意：（1）根据 ACMG/AMP 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本报告中提到的“致病变异”应理解为包括任何可能的致病变异。(2) 鉴定出意义不确定的半合子OTC变异并不能确立或排除该疾病的诊断。
女性先证者：
OTC 缺乏症的诊断通常基于女性先证者的提示性临床和实验室检查结果以及至少以下一项：
通过分子遗传学检测鉴定出OTC中的杂合致病性（或可能致病性）变异
随机尿样中或别嘌呤醇激发试验（参见别嘌呤醇激发试验）后乳清酸排泄明显异常增加，无论是否有 OTC 缺乏家族史
注意：(1) 不建议对女性进行肝活检来确诊，因为可能出现假阴性结果。(2) 根据 ACMG/AMP 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本报告中提及的“致病变异”应理解为包括任何可能的致病变异。(3) 鉴定出意义不确定的杂合OTC变异并不能确立或排除该疾病的诊断。
5、分子遗传学检测方法
情况 1：新生儿筛查 (NBS) 结果异常。当 NBS 结果和其他实验室检查结果提示 OTC 缺乏症的诊断时，分子遗传学检测方法可以包括单基因检测或使用多基因组：
单基因测试。首先进行OTC的序列分析，以检测小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变异。注意：根据所使用的测序方法，可能无法检测到单外显子、多外显子或全基因缺失/重复。如果使用的测序方法没有检测到变异，下一步是进行基因靶向删除/重复分析，以检测外显子和全基因删除或重复。(2) 深部内含子OTC致病变异；应考虑可以检测剪接供体和受体变体的测序方法。
包括OTC和其他感兴趣基因的多基因组可能会识别该病症的遗传原因，同时限制对意义不确定的变异和无法解释潜在表型的基因致病变异的识别。
情况 2：有症状的个体具有与晚发 OTC 缺乏症或未经治疗的新生儿发病 OTC 缺乏症相关的非典型表现（由于未进行 NBS、报告 NBS 结果之前出现疾病或 NBS 结果假阴性）。当未考虑 OTC 缺乏症的诊断时，可以选择全面的基因组测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）。外显子组测序是最常用的；基因组测序也是可能的。
6、别嘌呤醇挑战试验
对于疑似部分 OTC 缺乏症的男性和女性，如果分子遗传学检测正常且正常条件下尿乳清酸浓度正常或处于临界值，则应进行别嘌呤醇激发试验。给予别嘌呤醇后乳清酸排泄显着异常增加≥20 µmol/mmol肌酐即可诊断。该测试包括服用单剂量别嘌呤醇，然后立即开始在四个六小时内收集尿液，总共 24 小时。分析每六小时期间的等分试样的乳清酸浓度。
7、肝脏中的OTC酶活性
以前诊断 OTC 缺乏的金标准 ，肝脏中 OTC 酶活性的分析需要肝活检，因此目前仅在临床高度怀疑男性中未发现OTC致病性变异时使用OTC 缺乏或别嘌呤醇挑战不确定。
男性。在受影响严重的男性中，OTC 酶活性通常低于对照值的 20%。在较轻微的 OTC 缺乏症中，酶活性可能高达对照值的 30%。
女性。由于活检标本中存在 X 染色体失活模式（以前称为裂解），肝活检中酶活性分析的结果可能无法代表杂合女性的真实总 OTC 活性。
当诊断评估期间怀疑 OTC 缺乏时（例如，由于高氨血症、谷氨酰胺升高、瓜氨酸低至正常和/或乳清酸尿），应立即开始代谢治疗。
治疗计划的制定和评估、受影响个人及其家人的培训和教育以及避免饮食治疗的副作用（即营养不良、生长障碍）需要采用多学科方法，包括多个专科医生，并由专门的代谢中心进行监督和专业知识。
疾病触发因素：
代谢应激源（蛋白质消耗增加，包括使用运动补充剂、感染、创伤、发烧、严重疾病和急性应激）或分解代谢状态（产时和产后即刻、月经、胃绕道手术、饥饿和禁食），或由于尿素循环需求增加（全身皮质类固醇、快速减肥、胃肠道出血创伤和化疗） 。除了类固醇（地塞米松、氢化可的松和甲泼尼龙）和化疗外，抗惊厥药（丙戊酸盐和托吡酯）、甲氧氯普胺和硫唑嘌呤可能会增加对尿素循环的需求，从而引发最初的 OTCD 表现。
此外，心脏功能障碍和非酒精性脂肪肝等潜在疾病也暴露了成人的 OTCD。由于这些患者在急性代谢失代偿期间可能会出现明显的高氨血症，因此考虑并启动相关调查非常重要。
1、初步诊断后的评估
为了确定被诊断为 OTC 缺乏症的个体的疾病程度和需求，建议进行表 2中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。
表 2.鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症初步诊断后的建议评估
MOI = 继承方式
1.在新诊断出儿童 OTC 缺乏症后，还应通知最近的医院和当地儿科医生。
2.医学遗传学家、注册遗传咨询师、注册高级遗传护士
2、症状治疗
治疗最好由代谢医师/生化遗传学家和代谢营养师提供。
在急性期，主要治疗方法如下。
表3。鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症患者的急性住院治疗
CKRT = 连续肾脏替代疗法；CVVHD = 高剂量连续静脉血液透析；EEG=脑电图/脑电图；HD=血液透析；IV = 静脉注射
表 4.用于治疗 OTC 缺乏症和氨甲酰磷酸合成酶 I (CPSI) 缺乏症的静脉 (IV) 氨清除剂治疗方案
1.请注意药物的高钠含量：每毫升未稀释产品含 30.5 毫克钠。
2.负荷剂量在 90 至 120 分钟内给予
3.24 小时内给予维持剂量
4.如果受影响的人有症状性高氨血症，并且在过去 12 小时内未接受全剂量的氨清除剂，则受影响的人应首先接受静脉推注，然后直接接受维持输注。
5.苯乙酸钠/苯甲酸钠在给药前必须用无菌10%葡萄糖稀释。典型稀释度为 1:10，最终浓度为 10 mg/mL。
6.精氨酸输注不超过 150 mg/kg/h
3、长期治疗
长期治疗（包括限制蛋白质摄入、使用氮清除剂和肝移植）旨在促进生长和发育并预防高氨血症发作
3.1 蛋白质限制：
低蛋白高碳水饮食管理参考往期文章：遗传代谢障碍疾病基础营养篇：碳水化合物+脂肪+蛋白质
根据疾病的严重程度，蛋白质摄入量应限制在每日推荐摄入量（RDA）或允许生长和防止分解代谢所需的量（参见表6.)
对于那些严重限制蛋白质的人，甚至那些部分 OTC 缺乏的人，可能需要使用必需氨基酸医疗食品来维持正常的必需氨基酸水平。
饮食还应提供维生素、矿物质和微量元素，以满足推荐的需求，无论是在富含热量的无蛋白质配方中还是以补充剂的形式，由于饮食限制，患者可能面临铁、锌、铜、钙、钴胺素和必需脂肪酸缺乏的风险。因此，应监测关键微量营养素，如果低于正常范围则进行更换。监测锌尤为重要，它是 OTC 酶的辅助因子 。
注意：
当蛋白质摄入量过低时，蛋白质分解代谢会导致慢性高氨血症，就像蛋白质摄入量过高一样。
胃造口管喂养有助于避免以下人群营养不良：自我限制蛋白质摄入量、拒绝品尝用于治疗尿素循环障碍的必需氨基酸配方，和/或无法消耗足够的热量来生长。
管饲（胃造口术）在早发性 OTCD 患者中更为常见，以确保摄入足够的能量和蛋白质。急性 OTCD 中鼻胃管的适应症包括吞咽困难、拒绝食物、胃肠道不适、药物和补充剂适口性差（如果需要）。当管饲持续时间超过短时间和/或需要隔夜喂养时，建议进行胃造口术
需要仔细监测血浆氨基酸浓度以检测必需氨基酸缺乏症。
高谷氨酰胺浓度被解释为代谢控制不良的证据和高氨血症的先兆。
表 6.鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症患者的推荐蛋白质摄入量
| 年龄（岁） | 总蛋白质（克/公斤/天） 1 | 来自必需氨基酸医疗食品的蛋白质 （克/公斤/天） 2 | 天然蛋白质（克/公斤/天） |
|---|---|---|---|
| 0-1 | 1.2-2.2 | 0.6-1.1 | 0.6-1.1 |
| 1-7 | 1.0-1.2 | 0.6-0.7 | 0.4-0.5 |
| 7-19 | 0.7-1.4 | 0.4-0.7 | 0.3-0.7 |
| >19 | 0.5-1.0 | 0.3-0.5 | 0.2-0.5 |
用药原则：能原研用原研，能药物首选药物级别、次选保健品级别。
排氨药物排氮剂（清道夫药物）:剂量可以分散一天内使用，比如分散四次，临睡时可以服用一天25%的剂量，保证患者夜间循环，请遵医嘱使用，请勿自行服用。
苯甲酸钠，苯甲酸钠与1甘氨酸结合（可排1个氮）形成马尿酸由肾脏排出，目前国内患者使用的基本是防腐剂类或者医院配制，（剂量：100-250mg/kg/d(最多12g/d),孕期≤250mg/kg/d(最多12g/d)；从生化代谢角度来看，苯甲酸钠可能消耗乙酰辅酶A，继而引起线粒体功能障碍及葡萄糖苷酶生成减少。长期或大剂量使用苯甲酸钠可能会引起低钾血症或代谢性酸中毒，应监测电解质水平。定期监测血液里的甘氨酸浓度）。
苯丁酸钠，苯丁酸钠作为苯乙酸的前药，可在体内经β-氧化代谢成苯乙酸，后者与2谷氨酰胺共轭生成苯乙酰谷氨酰胺，苯乙酰谷氨酰胺可消耗两单位氨并以尿液形式排出可排2个氮（剂量：＜20kg：100-250mg/kg/d，＞20kg：2-5.5g/㎡/天；苯丁酸钠每克含125 mg钠，故用药期间应维持低钠饮食、苯丁酸钠也可引起黏膜炎或胃炎，建议随餐服用、由于药物成分中含钠，高血压、心力衰竭、肝肾功能不全或其他与钠潴留有关的水肿状态患者慎用、消耗支链氨基酸，长期使用需检测支链氨基酸，必要时遵医嘱补充亮氨酸及缬氨酸），急性期或者大剂量使用可搭配昂丹司琼减少呕吐。
Ravicti苯丁酸甘油酯口服液排氮能力最强，被胰脂肪酶水解，生成苯丁酸，氧化生成苯乙酸，经肝肾通过乙酰化与3谷氨酰胺结合（可排6个氮），形成苯乙酰谷氨酰胺，由肾脏排出，预计2023年年底进医保（剂量：1、不管体表面积：4.5-11.2ML/㎡/天 2、＜两岁精确到0.1ml，≥两岁精确到0.5ml（0.54ml，0.6ml；1.08ml，1.5ml）3、苯丁酸钠首次过渡剂量：苯丁酸甘油酯剂量（ml）=苯丁酸钠散（G）*0.81；苯丁酸甘油酯具有以下优点：不含有钠离子，口服液无味，方便喂服，由肠道中的胰腺酶分解而非胃内分解，可缓解苯丁酸钠相关的胃肠道不良反应。与苯丁酸钠相比，苯丁酸甘油酯吸收更快，缓释特性可延长药物作用时间，保证昼夜稳定的血氨控制效果，同时确保药物更多地进入体循环后转化成有效代谢物苯乙酸），注意：苯丁酸甘油酯会导致月经失调和体臭。
尿素循环底物氨基酸补充可以优化尿素循环：
L-瓜氨酸：剂量：100-200mg/kg/d 最多6g/天，瓜氨酸比精氨酸具有将天冬氨酸纳入途径的优势，从而将附加氮分子拉入尿素循环，所以OTC患者可以只用补充瓜氨酸，瓜氨酸经鸟氨酸氨甲酰基转移酶由鸟氨酸和氨甲酰磷酸合成，在NAGS缺乏症、CPS1缺乏症、OTC缺乏症和HHH综合征患者中，L-瓜氨酸可以替代L-精氨酸多消耗一单位氮，但尚无两者疗效比较的研究。值得注意的是，L-瓜氨酸不能用于静脉注射，是该药的治疗局限和难题。
旁路辅助代谢：
3.3肝脏移植
无论 OTC 缺乏症看起来多么轻微，任何年龄的压力源都可能引发高氨血症危机，从而危及生命。对此类事件的恐惧，加上饮食疗法对日常生活的限制，促使许多家庭考虑肝移植，即使这种疾病到目前为止可以通过饮食和药物控制。
在严重的新生儿尿素循环障碍中，肝移植仍然是预防进一步高氨血症危机和神经发育恶化的最有效方法。通常在六个月大时进行。
部分 OTC 缺乏的女性和男性在诊断后可以终生维持低蛋白饮食和口服氨清除剂治疗；肝移植的需要取决于个人，通常在受影响的个体不稳定且频繁发生高氨血症时考虑肝移植。
通常考虑将活体相关的供体肝脏用于患有尿素循环障碍的个体的部分肝移植。杂合子母亲作为捐赠者的适合性已经被讨论过,肝活检样本中的酶活性测量有助于确定杂合子母亲作为捐赠者的适合性。然而，由于以下几个原因，这种方法存在问题：
肝活检样本可能不足以代表杂合女性肝脏中的酶活性。因此无法知道移植的肺叶是否含有足够的酶活性来预防受体的症状。
部分肝切除术后，供体母亲的肝脏将会再生。由于无法预测供体再生肝脏中的 X 染色体失活模式，因此也无法预测供体母亲体内的整体酶活性是否足以预防她的症状。
同样，移植到受体儿童体内的肺叶也会在移植后发生变化。因此，在移植时无法准确确定捐献肺叶中的酶活性，并且移植后的额外变化可能使受体中的最终酶活性更加难以预测。
4、监视
表 7.建议对鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症患者进行监测
5、应避免的因素/情况
应避免的药物 ： 一些药物会增加UCD患者的血氨水平或蛋白质分解代谢，而其他药物则不会。
●糖皮质激素会增加蛋白质分解代谢，故不应常规应用。禁用皮质类固醇泼尼松、甲强龙、氟哌啶醇等，如有必要，吸入类固醇会更安全。急性期、感染期去医院输液有时候医生会开氨基酸类补液，尽量避免补充此类补充剂，如果要用应算好氨基酸摄入量避免过多摄入，慎用丙球免疫球蛋白类。
●丙戊酸可抑制尿素合成，导致血氨水平升高。因此，不应使用丙戊酸来治疗UCD患者的癫痫发作。癫痫发癫痫发作用苯巴比妥或卡马西平治疗，不过纠正基础代谢异常更有可能控制癫痫发作。
●甘露醇在缓解高氨血症引起的脑水肿方面可能不如高渗盐水有效。
不推荐乳糖用于治疗先天性代谢缺陷引起的高氨血症。
其他会诱发疾病的药物或补充剂：甘氨酸、谷氨酰胺、水杨酸盐、卡马西平、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、全身抗真菌药、对乙酰氨基酚等。
禁食、压力，尤其是身体压力；也可能有心理压力
注意：如果需要全身性皮质类固醇作为挽救生命的治疗（例如，在严重的哮喘发作或过敏反应期间），应咨询代谢专家；同时，应采取预防措施（例如增加热量摄入）以防止分解代谢。
6、对处于危险中的亲属的评估
用于早期诊断和治疗
对有风险的胎儿进行产前检查。可以通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样对有风险的男性和女性胎儿进行分子遗传学产前检测，以便在出生后发生代谢危机之前及时采取适当的治疗/监测 。
刚出生的弟弟。对新生儿同胞的评估包括：
如果已知家族中的OTC致病性变异，则进行分子遗传学检测；
生化分析（血浆氨基酸分析、氨水平）、别嘌呤醇激发试验（针对老年人）。如果新生儿期后诊断仍不清楚，并且无法确定家族中的OTC致病性变异，则可以考虑对婴儿肝脏（仅限男性）进行 OTC 酶活性测量。
一般来说，对于患有新生儿发病疾病的儿童，此类检测无法足够快地进行以预防代谢危机。因此，应在出生时采取预防措施，直到可以排除诊断为止。
7、肝脏捐赠
任何潜在肝脏捐献者的家庭成员都应接受分子遗传学检测，以明确家庭成员的遗传状况，以便对那些没有OTC致病性变异的人进行进一步评估。注：杂合子母亲作为捐献者的适宜性已经讨论过；然而，由于多种原因，这种方法存在问题。
8、怀孕管理
杂合女性在怀孕期间，尤其是在产后期，有分解代谢的风险。
有症状的杂合女性需要在整个怀孕期间根据其孕前方案进行治疗，并根据其怀孕期间的需要进行调整。应注意怀孕期间蛋白质需求的增加，可能需要调整完整氨基酸与必需氨基酸的补充。在围产期和产后初期，预防分解代谢的积极措施包括，例如，以 1.5 倍的维持量施用含有适当电解质的 10% 葡萄糖溶液，并根据需要添加脂肪乳以满足这些时期的热量需求。
对于已知为杂合子的无症状女性，应在围产期和产后期采取预防措施，以防止分解代谢；此外，由于杂合雌性在围产期首次出现症状，因此应考虑测量氨水平并给予葡萄糖。
9、死亡
死亡率是进一步评估晚发表型诊断的关键指标，除了患有 OTCD 的女性外，所有 UCD 都有很高的早发表现和新生儿死亡风险 。尽管诊断和治疗取得了重大进展，但死亡率几十年来没有变化。对于老年患者，如果未发现高血氨且未开始早期治疗，死亡风险非常高。与<500 µmol/L 相比， >1000 µmol/L的初始峰值显示更高的死亡率。家族史通常非常相关，因为可以在孙子出现严重疾病后对成年人进行晚发 OTCD 的诊断。例如，一名 62 岁男性晚期出现 OTCD 并没有引起对罕见疾病的怀疑，直到他们的孙子被证实患有相同的突变。延迟诊断是在死后进行的，其肝脏中检测不到酶活性。
据报道，晚发 OTCD 的死亡原因包括高氨血症性脑病、脑水肿和小脑疝、颅内压 (ICP) 升高和癫痫持续状态。
10、正在研究的疗法
为了治疗 OTC 缺陷，目前正在进行的临床试验NCT02991144和NCT04442347包括使用腺相关病毒 (AAV) 或脂质纳米颗粒 mRNA 进行基因递送。基于 AAV8 的 OTC 给药已在一小群人中进行了尝试，其中一些人表现出显着的改善，而另一些人则表现出很小的变化。一项长期随访临床试验（NCT03636438）已经到位，以更好地了解基因传递的稳定性。几个小组正在计划基于 AAV 的临床试验 ( NCT05092685 )。
降低血氨水平的其他策略包括尝试调节微生物组（NCT03933410）；然而，在另一项引入 Synb1020（一种工程大肠杆菌Nissle 菌株）的研究中，氨水平并未充分降低以保证继续进行（NCT03447730）。虽然微生物组调节看起来很有希望，但肠道微生物组的复杂性带来了需要克服的挑战。
在临床前研究中，基因组编辑具有广阔的前景，数据显示在 spf-ash 小鼠体内校正特定 OTC 改变，以及开发“通用”载体，将带有启动子和 OTC cDNA 的表达盒引入 OTC含有突变的基因座 。后一种方法几乎消除了开发多个引导 RNA 的需要，也不需要满足监管部门对每个待纠正的OTC致病变异的批准。与其他基因编辑方法一样，不仅限于 CRISPr/Cas9，基因转换的效率、脱靶编辑的担忧、原型间隔基序的可用性以及响应双链 DNA 断裂的细胞凋亡的可能性都是需要解决的问题。将需要解决。一种体外方法，在OTC缺陷个体的肝细胞中进行 OTC 基因校正，然后将其植入小鼠模型中，通过深度测序显示校正率接近 60%，并且没有脱靶编辑。
直到最近，OTC 缺乏症的动物模型还仅限于几种小鼠品系。然而，基因组编辑的便利性将允许对动物模型进行更好的控制和定制。特别值得注意的是最近开发出一种 OTC 缺陷型猪 。在这种大型动物模型中，将更容易探索细胞移植以及其他外科和医疗干预等疗法。
延伸阅读
六、案例：阿特金斯饮食揭示了成人发病的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症
1、介绍
尿素循环障碍是由于尿素循环中负责消除含氮废物的五种酶中任何一种部分或完全失活而导致的先天性代谢错误。氮以氨的形式积聚，如果不及时治疗，会导致突发性危及生命的高氨血症脑病、癫痫发作和昏迷。尽管高氨血症的后果类似于肝衰竭患者的后果，但这些疾病不会引起肝脏疾病。最常见的尿素循环障碍是鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症，估计患病率为 1 万分之一，并作为 X 连锁特征传播。表型极其异质，从半合子男性完全没有症状到晚年才出现症状不等。急性新生儿高氨血症昏迷。研究人员推测，OCT 完全缺乏与新生儿疾病有关，而部分缺乏则伴有迟发性表现。超过80%的杂合女性无症状；在其余的情况下，该疾病的临床严重程度与部分缺乏的男性相似。
OTC 缺乏症的临床体征和症状是由高氨血症对大脑的毒性作用引起的。它们包括嗜睡、呕吐、行为和神经异常，严重时会导致昏迷、脑水肿和死亡。生化异常包括高氨血症、血浆谷氨酰胺水平升高、瓜氨酸水平降低和乳清酸尿症。。患有轻度分子尿素循环障碍的个体可以过上相对正常的生活，直到严重的环境压力，例如感染、手术、怀孕或大剂量类固醇引发高氨血症危机。及时识别和处理此类危机对于取得良好结果至关重要。
我们描述了一名 47 岁男性，他以前未被诊断出 OTC 缺乏症，在开始低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的阿特金斯饮食后，他患上了高氨性脑病。分子遗传学研究发现，该患者及其三代家庭的几名无症状成员的 OTC 基因存在新的错义突变 (Ile159Met)。
2、案例报告
一名 47 岁的德系犹太人因呕吐、间歇性嗜睡以及持续 3 天的嗜睡加剧而到我们三级医疗中心的急诊室就诊。没有其他合并症。他被转移到神经内科接受进一步评估。过去的慢性病病史并无异常。他从未出现过精神状态改变的情况。初步实验室检查显示全血细胞计数正常，肾功能检查显示肌酐水平正常，无阴离子间隙。与正常的合成肝功能测试（血清白蛋白和 INR）相比，血清肝酶水平略有升高。该患者体重稍超重（BMI 28.2 kg/m 2），但没有其他已知的慢性肝病危险因素。排除乙醇消费史，并进行常规实验室检查以排除其他肝病原因，例如乙型或丙型病毒性肝炎，或自身免疫性肝炎和威尔逊氏病，结果呈阴性。腹部超声和多普勒显示肝脏和脾脏大小和质地正常，没有脂肪肝、门静脉高压或门体分流的证据。尿液分析是非贡献性的。脑部计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像和脑电图 (EEG) 未显示任何病理变化。腰椎穿刺结果（细胞、蛋白质、葡萄糖和氯化物水平）在正常范围内。
在接下来的几天里，患者变得越来越迷失方向并变得越来越具有攻击性。第四天，出现癫痫发作，并给予一剂丙戊酸钠。距前一次 4 天内重复进行的脑电图显示，普遍存在脑电图减慢，并出现三相波和 δ 波，表明存在代谢损伤。首次检测血清氨，结果为 541 mcg/dl（正常范围，20-82 mcg/dl），与高氨性脑病一致。反复CT扫描显示脑水肿。
随着患者神经系统进一步恶化并昏迷，开始机械通气，并将患者转移至重症监护室。此时，一位家属告诉我们，为了减肥，患者在入院前3天就开始了低碳水化合物（每天20克）和不限量的高蛋白、高脂肪阿特金斯饮食。这一信息与高氨血症的发现相结合，提出了先天性代谢缺陷的可能性。血清氨基酸谱显示谷氨酰胺水平为 1381 μmol/l（参考范围，413–690 μmol/l），血清瓜氨酸水平为 14 μmol/l（参考范围，10–50 μmol/l）。尿液有机酸分析显示乳清酸和尿嘧啶的分泌增加。酰基肉碱谱正常。高氨血症以及血清谷氨酰胺和尿乳清酸水平升高以及瓜氨酸水平低提示诊断为 OTC 缺乏症。
该患者接受血液透析以清除循环中的氨，并联合给予L-精氨酸和苯丁酸钠以及静脉注射20%葡萄糖和20%脂肪乳制剂的高热量疗法。为了防止进一步的内源性蛋白质分解代谢，消除膳食蛋白质24小时，然后引入低蛋白饮食。患者在 24 小时内对治疗有显着反应。两个周期的血液透析后，血清氨水平恢复正常。病人变得更加警觉，接下来的几天里，他的精神状态就恢复了。
几个月后的随访中，患者看起来很健康。他恢复了以前的积极生活，同时保持最低限度的蛋白质饮食。他的重复血清氨水平为 50 mcg/dl。
使用多重 PCR 方案对患者 OTC 基因进行聚合酶链式反应 (PCR) 扩增和 DNA 测序（图 1 ，III-3）揭示了外显子 5 (c.477T>G) 中的一个新的半合子突变，导致密码子 159 (Ile159Met) 中异亮氨酸替换为蛋氨酸。对其他家族成员的进一步测试（图1）也产生了相同的错义突变。然而，在接受测试的 89 名无关德系犹太人和 50 名无关欧洲人中，均未检测到该突变。
图1 Ile159Met突变导致OTC缺陷的四代家庭家系。
3、讨论
本报告具有重要的临床意义，因为尿素循环障碍的迟发型表现常常未被识别，并且可能危及生命。意识模糊或神经系统表现（例如癫痫发作）的早期症状可能随后出现脑水肿和脑疝。及时识别可以防止这种致命的结果，因为有效的治疗包括血液透析、提供足够的热量以防止进一步分解代谢、24小时消除蛋白质，然后限制蛋白质和氨清除药物，可以有效地使血浆氨水平正常化并导致完全康复。
尿素循环障碍的诊断基于临床、生化和分子数据。临床症状通常是非特异性的，包括头痛、恶心、呕吐、提示精神疾病的行为改变、癫痫发作和昏迷。我们的患者造成了相当大的诊断困境，因为他直到 47 岁才出现症状，当时他出现呕吐和行为变化，然后陷入昏迷。从生化角度来看，血清氨水平为 150 mcg/dl 或更高，且阴离子间隙正常且血清葡萄糖浓度正常，则强烈表明存在尿素循环障碍。在本病例中，由于血清氨水平升高，血清转氨酶水平仅轻度升高，并且没有任何提示急性肝功能衰竭的特征（正常综合肝功能测试），因此我们怀疑尿素循环障碍。 。具有轻度分子尿素循环缺陷的个体可以过正常的生活，直到严重的环境压力引发高氨血症危机。高氨血症性脑病发作之前通常会出现分解代谢增加的状态，例如感染、手术或怀孕。有趣的是，高剂量类固醇与揭示成人尿素循环障碍有关。
这是第一份将阿特金斯饮食与成人尿素循环障碍发病相关的报告。阿特金斯饮食涉及高脂肪/蛋白质饮食和限制碳水化合物（每天 20 克），从而将身体的新陈代谢从燃烧葡萄糖作为燃料转变为燃烧储存的体内脂肪（酮症）。尽管可以随意食用肥肉、黄油和其他高脂肪乳制品，但该饮食声称可以有效减轻体重。根据创建这种饮食的阿特金斯博士的说法，它产生了代谢优势，使身体总体上比正常饮食燃烧更多的卡路里。只要患者定期摄入蛋白质并且没有暴露于严重的环境压力，他就没有任何症状。高膳食蛋白质诱发高氨性脑病，揭示了潜在的轻度 OTC 缺乏症。考虑到这种饮食方式以及伴随的阿特金斯食品在当前肥胖流行之后的流行，令人惊讶的是以前没有描述过这样的案例。一些患有轻度 OTC 缺乏症的人可能会因为非特异性症状（头痛、恶心、呕吐）而放弃这种饮食，从而防止病情进一步恶化。因此，提高对尿素循环中可能存在先天性代谢错误的认识至关重要，因为及时识别它对于有效管理至关重要。
治疗尿素循环障碍的目标是尽快降低血清氨水平，以防止脑损伤甚至死亡。该方案包括血液透析、提供非蛋白质高热量饮食（以防止进一步分解代谢）、24小时消除蛋白质，然后限制蛋白质，以及施用氨清除药物（苯乙酸钠、苯甲酸钠、盐酸精氨酸）。我们的患者在癫痫发作后还接受了丙戊酸治疗；在诊断出 OTC 缺陷之前，服用 OTC 可能会使他的病情恶化。值得注意的是，丙戊酸是最广泛认可的药物，已知对尿素循环酶具有直接毒性抑制作用。丙戊酸通过抑制氨甲酰磷酸合成酶，直接损害氨甲酰磷酸和鸟氨酸转化为瓜氨酸。丙戊酸钠引起的高氨性脑病是一种罕见的不良事件。症状要么在开始丙戊酸治疗后几天出现，要么在几个月或几年后出现。所有患者在停用丙戊酸后均康复。
已鉴定出 340 多个 OTC 基因突变，其中大多数为个别家族特有的突变。部分酶缺乏的患者有“轻度”突变，通常是单碱基突变。OTC 缺乏症的广泛表型异质性，即使是在同一家族内具有相同突变的患者中，人们也知之甚少，这似乎是遗传和环境因素共同造成的。
在本病例中，患者 (III-3) 及其无症状的 42 岁妹妹 (III-1)、他 37 岁的兄弟 (III-2) 以及他们的 60 岁兄弟中检测到 Ile159Met 突变。 3岁无症状母亲（II-1）（图1）。其中一位 10 岁的第四代异卵双胞胎 (IV-6) 是义务携带者（因为她的父亲携带突变），据报道，她从婴儿期起就经常出现不明原因的呕吐。与此同时，指示患者（II-2）的一位阿姨也是突变携带者，她已经成功地练习了相同的阿特金斯饮食几个月，并且仍然没有症状。女性患者中特定 OTC 突变的临床表现的变异性部分可以通过可变的嵌合 X 染色体失活来解释。Ile159Met 是一种新的突变。然而，文献中存在一例外显子 5 中同一位点的氨基酸取代（Ile159Thr，c.476T>C），这也与 OTC 缺乏的迟发症状相关。
随着更多新突变的发现和报道，以及相应的临床和生化信息，我们将更好地了解 OTC 缺乏症的基因型-表型相关性以及对正常酶活性至关重要的 OTC 蛋白的功能域。
大多数突变仍在等待表达研究证实其有害作用。最近关于人类 OTC 蛋白三级结构的报告有助于阐明参与 OTC 功能和组装的基因区域，使临床医生更容易预测特定突变是否可能有害以及预期的表型。新生儿患者中的大多数突变涉及位于蛋白质内部区域或活性位点的氨基酸残基，而晚发性疾病患者中的大多数突变涉及远离活性位点或活性位点的氨基酸残基。位于蛋白质的表面。利用这些信息，临床医生可以更早地决定是否需要侵入性治疗（例如肝移植）或保守治疗（饮食和药物）。此外，如本家族所述，OTC 缺乏症的突变分析可以对有受影响成员的家庭进行准确和具体的携带者检测和产前诊断。
总之，具有轻度尿素循环缺陷的个体可以过上相对正常的生活，直到环境压力（例如阿特金斯饮食引起的蛋白质负荷）引发高氨血症危机。及时识别和治疗该疾病对于患者获得良好的治疗效果至关重要。血清氨水平的测量必须成为所有年龄的所有患者的基本检查的一部分，即使没有肝功能障碍，也表现出不明原因的脑病。
七、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症：如果一开始您没有诊断出来，请再试一次
1、简介
在杂合子成人中，OTC 缺乏症的范围可以从无症状到严重症状；病程较轻的人通常有自我限制蛋白质摄入的历史。急性高氨血症发作可能发生，通常由重大疾病、手术、怀孕、皮质类固醇和丙戊酸给药、长时间禁食、蛋白质摄入增加和全肠外营养（TPN）引发。
这些高氨血症发作伴有神经系统异常，如脑病、精神病和谵妄，可能进展为昏迷和死亡。尽管数量有限，但一些报告描述了这种疾病的严重性，并强调了如果未确诊则存在死亡风险。文献回顾了 90 名 OTC 缺乏症患者的长期结局：70% 的患者在新生儿期后就诊，9% 的晚发组（>1 月龄）在初次就诊时死亡。文献分析了更大的患者群体，66% 的患者在新生儿期后就诊；晚发年龄组的总体死亡率为11%。
2、案例展示
一名 59 岁女性，有肠易激综合症和蛋白质厌恶病史，因此优先选择素食，入院接受择期修复手术，治疗直肠脱垂和小肠膨出。她的术后病程并发肠穿孔（需要小肠切除和末端回肠造口术）、粪性腹膜炎、腹内脓肿、感染性休克、呼吸衰竭、气管切开术、危重肌病、蛋白热量营养不良和精神状态改变（AMS） 。患者提供了书面知情同意书来发表这些发现。
患者在重症监护病房 (ICU) 课程期间的每日自发觉醒试验显示，对 ICU 的混乱评估方法进行了积极评价，里士满激动和镇静量表得分为 +3，并且无法遵循两步命令，这初步诊断为谵妄。标准谵妄治疗失败后，进一步的 ICU 检查显示肾、甲状腺和肝功能正常。然而，她的氨水平明显升高（100 mcmol/L，正常值 0-30）。脑部非造影头部计算机断层扫描和磁共振成像显示急性颅内病变呈阴性。
脑电图检查未显示非惊厥性癫痫持续状态的证据。要求进行尿液乳清酸和血浆氨基酸检测，以调查她不明原因的高氨血症。她的尿液乳清酸水平升高（3.2 mmol/mol 肌酐，正常 0.4–1.2），但血浆谷氨酰胺（正常 371–957 nmol/ml）、鸟氨酸（正常 38–130 nmol/ml）、瓜氨酸（正常 17–46 nmol/ml）、精氨酸（正常 30-120 nmol/ml）和精氨基琥珀酸（正常 <2 nmol/ml）均在正常范围内。此时未启动氮清除剂，因为尿素循环其余部分未见异常，氨开始呈下降趋势，精神状态也随之好转。
由于长时间机械通气和脱机失败，患者接受了标准聚合肠内配方和模块化蛋白质补充剂。在她的回肠造口输出量增加后，该配方转为等渗肠内配方。由于肠穿孔、多次计划手术、间歇性高剂量血管升压药以及异丙酚剂量波动，她在 ICU 住院期间的肠内营养不一致。
住院第 25 天，她被转移到降级病房，精神状态基本正常。她的食欲仍然很差，因为她继续出现腹胀、恶心和高胃残留量，导致间歇性肠内和口服喂养。尝试止吐剂、食欲兴奋剂、营养补充剂和饮食调整均不成功。
在出院前几天，她在一夜之间出现急性神经系统变化，包括幻视、反射亢进、阵挛、全身高频低幅度震颤、眼球震颤和谵妄。当晚，她接受了入院以来最长持续肠内喂养时间。
在降压单元出现神经功能突然下降后，我们对 OTC 缺乏症的诊断进行了进一步调查，并立即开始了经验性治疗。尿液有机酸和酰基甘氨酸、定量血浆氨基酸和定量血浆酰基肉碱组用于筛查先天性代谢缺陷。这项额外的测试证实了乳清酸增加、瓜氨酸降低和氨水平升高。尿乳清酸升高、瓜氨酸低、肝功能正常但持续性高氨血症、酮尿、喂养困难和神经系统变化等一系列症状高度怀疑 OTC 缺乏；未通过肝活检确认诊断。
3、 治疗
该患者的治疗基于生化遗传学家的咨询，重点关注 4 个主要领域：限制蛋白质、促进合成代谢、施用氮清除药物和监测。治疗开始时 24 小时内停止蛋白质摄入，然后限制为每天 0.5 g/kg，卡路里目标为 30 kcal/kg。在这种情况下，住院患者无法通过现有的肠内配方食品来实现蛋白质限制。TPN 以葡萄糖 (100 g)、脂肪乳剂 (28 g) 和标准必需氨基酸 (25 g) 起始。Rohr 建议将总蛋白质的 30% 至 50% 作为必需氨基酸提供，这一规定对于预防慢性蛋白质不足非常重要。
为了刺激尿素循环，以每天 600 mg/kg 的连续速率开始静脉注射精氨酸，并以 125 cc/hr 的速率加入含 10% 葡萄糖的生理盐水 。通过胰岛素滴注将血糖目标维持在 100 至 150 mg/dL。
开始使用静脉注射苯甲酸钠和苯乙酸钠进行氨清除剂治疗。血液透析可用于治疗难治性高氨血症，但我们的患者不需要这种干预。在接受这些干预措施时，每 4 小时监测一次她的血清钠和氨水平，每 48 小时监测一次她的血清氨基酸水平。
这个疗程一直持续到她的神经系统稳定为止，此时开始她的口腔出院治疗方案。该方案包括特别订购的、与杏仁奶混合的无蛋白质婴儿配方奶粉。她被指示每天食用 3 份这种补充剂，每天的蛋白质摄入量目标低于 25 克。她接受了有关蛋白质对非处方药缺乏症患者的影响以及限制蛋白质的重要性的营养教育。出院时口服精氨酸（500 mg，每天 3 次）。随访时，她改为口服瓜氨酸（1.3 g，每天3次）（3 g/m 2）和苯丁酸钠（4.5 g，每天3次）（10 g/m 2）。
4、结果和后续行动
在立即开始包括氮清除剂和限制性蛋白质在内的 OTC 特异性治疗后，她的神经系统症状在 48 小时内得到改善，到 72 小时时，她已恢复到基线精神和神经系统状态。她的住院患者口服摄入量充分达到了目标，TPN 被终止。她被转移到短期康复机构，出院回家后，她正在吃普通的口服饮食，并补充低蛋白配方奶粉。不幸的是，这种饮食并没有持续几周，她的身体状况也不佳。她再次入院，除了口服饮食外，还重新开始 TPN。最终出院后，门诊随访包括咨询遗传学家和遗传营养师。
5、 讨论
此病例描述了对常见临床困境 (AMS) 的独特诊断 (OTC)。AMS 最常见的原因是脑血管、创伤、代谢、感染、精神和内分泌来源。表1列出了可导致 AMS 的多种疾病。
表1：精神状态改变的鉴别诊断。
在 AMS 调查过程中，通常不考虑 OTC 缺陷；然而，早期诊断和治疗对于预防严重的神经损伤和死亡至关重要。对于我们的患者，由于她持续的高氨血症和营养史（优先素食）以及传统谵妄治疗的持续失败，在鉴别诊断中考虑了 OTC 缺乏症。该案例体现了多学科合作和沟通在处理尿素循环酶这种罕见缺陷方面的重要作用。在该患者的治疗过程中，来自重症监护、神经内科、内科、营养学和遗传学等科室的顾问在该患者疾病的诊断和治疗中发挥了关键作用。
八、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症患者的临床结局和OTC基因突变谱
1、介绍
鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症 (OMIM #311250) 是最常见的尿素循环障碍，由位于染色体 Xp21 上的OTC基因突变引起，导致高氨血症，从而导致神经功能缺损。OTC 催化尿素循环中氨基甲酰磷酸和鸟氨酸形成瓜氨酸和无机磷酸盐。其临床症状和体征是由高氨血症对大脑的毒性作用引起的，导致昏迷、脑水肿，严重时导致死亡。当临床怀疑时，可以根据血液瓜氨酸水平低和尿乳清酸排泄增加进行生化诊断。
OTC 缺乏症可分为两类：完全消除无效等位基因导致的酶活性的新生儿发病表型和具有残留酶活性的晚发型表型。新生儿发病的半合子男性会出现高氨血症昏迷，通常会在出生后第一周导致死亡；那些从昏迷中恢复的人仍然可能因高氨血症性脑病而出现神经障碍。相比之下，大多数杂合女性和一些男性患者表现出较温和的迟发型表型，且具有部分酶活性。导致残留酶活性的突变会导致较温和的表型，首次临床表现发生在婴儿期和成年期之间的某个时间。
截至 2015 年 3 月，已报道457 个OTC突变。大多数导致 OTC 缺陷的突变由导致错义或无义突变的单碱基对取代组成 (301/457, 65.9%)，而较小比例由小缺失或插入组成 (57/457, 12.5%)、剪接位点突变（50/457，10.9%）、大缺失（41/457，9.0%）、复杂重排（6/457，1.3%）或调节突变（2/457，0.4%）。
我们的研究小组此前报告了韩国总共 33 名 OTC 缺乏症患者的临床特征、生化结果和分子分析。这些研究纳入了少数患者，并未包括所有受试者的长期结果。因此，本研究旨在分析韩国 OTC 缺乏症患者的临床结果和生化特征，并更好地表征这些病例中OTC基因突变的分子谱。
报告目前的调查共纳入了来自 47 个独立谱系的 49 名患者（25 名男性，24 名女性）。所有患者均足月出生，分娩顺利。OTC 缺乏症的诊断基于OTC基因的生化结果和分子分析。回顾性审查了所有患者的临床表型，例如诊断时的年龄、出现症状和发育结果，以及生化检查结果，包括血浆氨、血清谷氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸和尿液乳清酸水平。还分析了OTC基因的分子缺陷。所有受试者或其父母均获得了书面知情同意书。
2、结果
就诊时 OTC 缺乏病例的临床特征
根据新生儿发病男性、晚发男性和有症状女性，表1、2、3总结了就诊时的临床表型和生化结果以及OTC基因的分子分析。我们队列中所有 20 名具有新生儿发病表型的男性在 4.3±2.1 天（范围：2-10 天）时均出现癫痫发作或精神功能改变。只有一名患者（受试者14）在出生后立即在症状前期进行高危家庭成员筛查时被诊断出来，因为他的两个兄弟姐妹在新生儿期死亡。其中 14 名 (70%) 患者的母亲中证实了OTC突变。生化检查结果显示血氨（1132.5±851.6 μmol l -1）、血清谷氨酰胺（2009.8±963.5 μmol l -1；正常246–1182）和谷氨酸（625.0±1175.2 μmol l -1；正常32–140）水平较高，大量尿液乳清酸排泄（1840.7±1731.3 mmol mmol −1 Cr；正常值 0.3–6.0）水平（表 3）。
表1新生儿发病的OTC缺乏症男性受试者OTC基因的临床、生化特征和分子分析
缩写：CPS，氨基甲酰磷酸结合结构域；关节，α-螺旋和β-片层结构域之间的中间位置；前导序列，引导 OTC 定位到线粒体中的前导序列；NA，不可用；ONT，鸟氨酸结合域；OTC，鸟氨酸转氨甲酰酶。
表2晚发性OTC缺乏症男性受试者的临床、生化特征和OTC基因分子分析
缩写：CPS，氨基甲酰磷酸结合结构域；关节，α-螺旋和β-片层结构域之间的中间位置；前导序列，引导 OTC 定位到线粒体中的前导序列；NA，不可用；ONT，鸟氨酸结合域；OTC，鸟氨酸转氨甲酰酶。
a兄弟姐妹。
表3 OTC基因突变的有症状女性受试者的临床、生化特征和分子分析
缩写：CPS，氨基甲酰磷酸结合结构域；关节，α-螺旋和β-片层结构域之间的中间位置；前导序列，引导 OTC 定位到线粒体中的前导序列；NA，不可用；ONT，鸟氨酸结合域；OTC，鸟氨酸转氨甲酰酶。
来自4个独立家系的5名晚发表型男性在8.2±9.5岁（范围0.6-20岁）时因高氨血症而出现呕吐、烦躁、癫痫发作或昏昏欲睡的精神状态。这些病例被证实患有OTC缺乏症的年龄为8.6±9.5岁（范围：0.8-20岁）。其中三名病例（3/5，60%）的母亲记录了OTC突变。晚发表型受试者的生化结果显示轻度高氨血症（163.8±100.4 μmol l -1；范围，40–258）、中度高血清谷氨酰胺（706±231.7 μmol l -1；范围，462–923）和谷氨酸（435.7±537.6 μmol l -1；范围，88–1331）水平和乳清酸尿症（128.1±266.8 mmol mmol -1 Cr；范围，0–605）与表现出新生儿发病表型的病例相比（P <0.05） ，血清谷氨酸水平除外（表 4）。在我们系列的五名晚发男性患者中，两名患者（表2中的受试者24和25 ）是具有相同突变的兄弟姐妹，但哥哥（受试者25）没有临床异常；另一个兄弟姐妹（受试者24）在18岁时表现出意识改变和高氨血症（258 μmol l -1 ），并在持续肾脏替代治疗后恢复，表明该家族内存在表型异质性。5受试者 25 是通过在高危家庭中筛查 OTC 缺乏症而在症状前阶段被诊断出来的。当他被证实患有 OTC 缺乏症时，开始预防性使用苯甲酸钠和苯基丁酸钠。
表4 具有新生儿或晚发型表型的男性受试者与有症状女性受试者的临床和生化特征比较
24例有症状的OTC杂合突变女性在3.5±3.5岁（范围0.2-12.8岁）出现呕吐、癫痫发作和心态改变。实验室检查结果显示轻度高氨血症（350.1±146.8 μmol l −1；范围，157–850），血清谷氨酰胺轻度升高（996.0±390.7 μmol l −1；范围，334–1754），谷氨酸盐（250.8±314.1 μmol l − 1；范围，40-1269）和尿乳清酸（83.9±74.4 mmol mol -1 Cr；范围，11.5-293）水平。值得注意的是，一名女性杂合子（受试者28）在12.1岁时因一场交通事故引发了高氨血症（285 μmol l -1 ）。受试者45（表3）是一名男性患者（表1中的受试者13 ）的女性兄弟姐妹，其表现出新生儿发病表型并具有相同的突变，表明与相同突变相关的表型异质性。
3、OTC基因的突变谱
分子分析鉴定出 37 个不同的突变（22 个错义突变（59.5%）、5 个大缺失（13.5%）、4 个小缺失（10.8%）、3 个无义突变（8.1%）、2 个剪接位点突变（5.4%）和 1 个插入） (2.7%)) 在我们系列的 49 名患者中。这些突变分散在所有编码外显子中，并且没有表现出任何域特异性，两个不相关的先证者分别发现p.R26Q、p.H214Y、p.A140P、p.R141Q和OTC突变完全缺失。在两个兄弟姐妹（受试者 13 和 45）中发现了 c.664_667delinsAC (p.G222Tfs*2) 突变。在这 37 个突变中，有 6 个尚未在其他地方报道过（p.L57P、外显子 6-10 缺失、外显子 10 缺失、外显子 2 缺失、外显子 5 缺失和 c.799_800insA）。
在具有新生儿发病表型的男性中总共鉴定出 18 种不同的突变。其中，75%（15 名受试者）的突变遗传自其母亲（表 1）。除两个新的大缺失突变（外显子 10 缺失和外显子 6-10 缺失）外，大多数先前已报道会导致新生儿表型。在来自四个不相关家族的五名具有迟发表型的受试者中，鉴定出四种突变：p.G100R、p.R277W、p.V323M 和 c.867-3T>C。这些突变是来自两个家庭的三名受试者（60%）遗传的。p.G100R 和 p.V323M 突变被发现具有残留酶活性，其范围为 17% 至 23%，并且 p.R277W 和 c.867-3T>C 突变也被报道与晚期酶活性相关。发病的疾病。
我们在我们的系列中观察到有症状的杂合女性中有 21 种不同的突变。七名 (29.2%) 女性的突变被记录为遗传自其母亲。在我们队列中具有新生儿发病表型的男性患者中也发现了 p.R26Q、p.R141Q、p.Y183C、p.H214Y 和 p.R320* 突变。新生儿发病患者中曾报道过p.N47I、p.A140P、p.N161S、p.T178M、p.M206R、p.K221N、c.717+3A>G 和OTC突变完全缺失。我们仅发现一个表现出女性杂合子，其具有与男性迟发性疾病相关的突变（p.R129H）。我们小组之前仅在女性杂合子中报道过两种突变（p.T44I 和 p.A237D）。这一发现表明，在有症状的女性杂合子中发现的大多数突变被认为会在半合子男性中赋予新生儿表型，而在男性中赋予晚发型的突变很少在表现出杂合子的女性中观察到。
4、临床结果
所有 OTC 缺乏症受试者的临床结果总结于图 2中。患者接受特殊配方、精氨酸（每天100–150 mg kg -1 ）或瓜氨酸（每天 150–200 mg kg -1）蛋白质限制以及包括苯甲酸钠（250 mg kg -1每天）和苯基丁酸钠（每天250 mg kg -1 ）。其中11名（11/20，45%）新生儿发病男性患者因新生儿期或婴儿期高氨血症危象而死亡，其中7名男性表现出严重的神经功能缺损。尽管我们的 4 名新生儿发病患者（受试者 9、13、19 和 20）接受了连续肾脏替代治疗，但 1 名（受试者 20）在 2 个月大时死于高氨性脑病，两名（受试者 9 和 13）表现出发育迟缓。受试者2在7个月大时左眼出现白内障，右眼晶状体脱位，然后在8个月大时接受了晶状体摘除术。患有迟发性疾病的受试者 24 号在诊断时因意识改变而接受了连续肾脏替代治疗。他完全康复了，没有任何神经缺陷。
鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症研究对象的临床结果。具有新生儿发病表型的男性患者由于严重高氨血症而表现出神经功能缺损或死亡的不良结果，而大多数女性表现出正常发育，没有神经系统后遗症。两名具有新生儿表型的男性和一名接受肝移植的杂合女性表现出正常发育，没有神经系统后遗症。
新生儿发病或晚发的男性受试者以及有症状的女性的存活率。新生儿发病的生存率（45%）显着低于晚发疾病（100%）和有症状女性（91.7%；两者，P <0.001）。
我们系列中的大多数女性（14/24，58.3%）表现出正常发育，没有神经系统后遗症。其余八名杂合女性患者出现了神经系统后遗症，例如发育迟缓。两名女性杂合子，分别为 27 岁和 42 岁，分别于 2.3 岁和 5.5 岁时死亡。有趣的是，一名杂合女性（表3中的受试者#26 ）在1个月大时被诊断出患有21-羟化酶缺乏症，因为失盐现象和高钾血症。CYP21A2基因的分子测试鉴定出该个体的复合杂合突变 c.[293-13A>G];[955C>T] (p.[剪接];[Q319*])。2.2岁时，她出现反复呕吐和昏昏欲睡的症状，随后通过生化和分子分析被诊断为OTC缺乏症。该受试者此后一直接受苯甲酸钠、苯丁酸钠和精氨酸的治疗以及低蛋白饮食，并显示出正常发育。
我们队列中的两名具有新生儿表型的男性（受试者 14 和 19）在婴儿期进行了肝移植，一名杂合女性（受试者 38）在 2 岁时进行了肝移植；这些患者表现出正常发育，没有神经系统后遗症。患者分为新生儿发病、晚发型男性和有症状的女性。他们的结果，包括正常发育、发育迟缓和死亡，均使用费舍尔精确检验进行了检查。总体而言，我们发现三组的结果显着不同（P <0.001），表明发病年龄较早与发育结果较差相关。
5、讨论
我们在这里描述了来自 47 个不相关的韩国血统的 49 名 OTC 缺乏症患者。临床症状的严重程度因发病年龄和高氨血症而异。具有新生儿发病表型的男性患者的发病年龄明显早于晚发型男性患者和有症状的女性杂合子患者（P <0.001，表4）。与晚发型和有症状的女性患者相比，新生儿型男性患者的临床结果较差，伴有神经功能缺损或因严重高氨血症而死亡（P <0.001，Fisher 精确检验）。男性和女性患者发病较晚，临床特征不同，这可能会妨碍早期诊断以预防急性代谢崩溃。
新生儿发病、晚发和女性杂合子患者的生存率分别为45%、100%和91.7%，总生存率为73.5%。男性新生儿发病死亡率相对高于之前报道的20%，因为大多数表现为严重高氨血症的新生儿发病型患者在当地医院确诊后转入三级医疗中心较晚。随后，血液透析、连续肾脏替代疗法和通过替代途径疗法去除有毒代谢物等治疗干预措施被推迟，导致大多数患者在两周龄前死亡，这发生在开始治疗或神经瘫痪之前。此外，20 世纪 90 年代初期，新生儿持续肾脏替代疗法尚未广泛应用。早期诊断和适当的干预对于实现良好的结果至关重要，我们当前系列中两名具有新生儿发病表型的男性（受试者 14 和 19）被早期诊断并接受肝移植，显示出正常发育，这一事实证明了这一点。
我们目前的研究在 47 个独立家系的 OTC 缺乏症患者中鉴定出了 37 个不同的突变。这些突变均匀分布在OTC基因的所有编码外显子中，并且大部分是“私有的”。在新生儿发病的患者中，这些突变预计会消除所有酶活性，晚发型病例显示残留的 OTC 酶活性。众所周知，在新生儿患者中发现的大多数OTC突变涉及位于蛋白质内部或活性位点的氨基酸残基，而在晚发性疾病患者中发现的突变涉及氨基酸残基远离活性位点或位于表面。非共有序列中的剪接位点突变也已被证明会导致酶活性部分丧失。
然而，在OTC突变的情况下，并不总是可以根据基因型来预测表型，特别是在晚发和有症状的女性群体中，在这些群体中，可以在基因型内观察到不同的发病年龄和不同的临床过程。在同一家族的患者中也可以观察到表型异质性，这可能是遗传因素和环境变量（例如感染或分解代谢应激的其他原因）共同作用的结果。因此，对于高氨血症、乳清酸尿症和血浆瓜氨酸水平低的患者，无论其年龄和性别如何，都应考虑 OTC 缺乏症的诊断。需要更多的研究来更好地了解影响部分缺陷表现的遗传和环境因素。
如前所述，我们目前大多数有症状的女性患者都携带有突变，这些突变在具有新生儿发病表型的男性患者中也被发现。然而， OTC突变杂合的女性患者呈现出广泛的临床表现，从明显正常的新生儿发病到由于肝细胞中随机 X 染色体失活或突变严重程度而导致的严重新生儿发病。一个家族中的女性患者也可能因OTC基因的相同突变而表现出不同的表型。我们目前的数据与之前的研究结果一致，表明有症状的女性与导致严重新生儿发病表型的OTC突变相关，除了我们当前系列中具有 p.R129H 突变的受试者之外，该突变先前已在迟发性疾病。外周血细胞中的 X 染色体失活可能无法完全反映肝细胞中的失活模式。因此，肝脏中高度偏向的X失活有利于突变等位基因，可能会导致具有亚等位突变p.R129H的女性杂合子出现疾病表现。由于接受激活废氮排泄途径药物治疗的有症状女性的高氨血症发作较少，认知障碍的风险也较低，建议对她们进行治疗，以提高生存率并稳定认知功能。
总之，我们在此报告了一系列 49 名韩国 OTC 缺乏症患者的临床结果以及OTC基因的突变谱。我们的数据表明，该人群中的大多数突变都是私人的且具有遗传异质性。我们的具有新生儿发病表型的男性患者的预后较差，我们发现对高氨血症的早期诊断和干预可以提供更有利的预后。此外，家庭筛查和遗传咨询也可以成为疾病预防的重要方面。
本文参考：
Lichter-Konecki U, Caldovic L, Morizono H, et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [Updated 2022 May 26]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available
Front. Physiol., 01 October 2021
Sec. Metabolic Physiology
Volume 12 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fphys.2021.748249
Published:November 24, 2009DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.11.014
Christan D. Santos, Robert A. Ratzlaff, Jennifer C. Meder, Paldeep S. Atwal, Nicole E. Joyce, "Ornithine Transcarbamylase Deficiency: If at First You Do Not Diagnose, Try and Try Again", Case Reports in Critical Care, vol. 2017, Article ID 8724810, 4 pages, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/8724810
Choi, JH., Lee, B., Kim, J. et al. Clinical outcomes and the mutation spectrum of the OTC gene in patients with ornithine transcarbamylase deficiency. J Hum Genet 60, 501–507 (2015). https://doi.org/10.1038/jhg.2015.54
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
谢谢您的喜欢与在看-喜欢我们可以扫码关注并加星标