HHH高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿综合征:引起学习困难、癫痫、肝病、呕吐的尿素循环障碍疾病
一、病因学
高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征是尿素循环 (UC) 和鸟氨酸降解途径的疾病。尿素循环通过将氮（以氨的形式）转化为由肾脏排出的尿素，消除了 80% 的有毒含氮废物。在人类中，蛋白质分解代谢产生氨，这是一种神经毒素。
图1：由于线粒体鸟氨酸转运蛋白（ORNT1；由SLC25A15编码）缺陷，HHH 综合征中涉及的生化途径被区室化，导致黑框矩形中所示的代谢物异常积累。尿素循环蛋白主要在肝脏的门静脉周围肝细胞中表达，而鸟氨酸降解途径的蛋白在中央周围肝细胞和其他组织（包括脑、肝脏或心脏）和细胞类型（包括成纤维细胞、星形胶质细胞和淋巴细胞）中表达。
HHH 综合征是由SLC25A15 的致病性变异引起的，SLC25A15 编码线粒体鸟氨酸转运蛋白 ORNT1。鸟氨酸来源于细胞质中UC最后一步中精氨酸的水解，必须进入线粒体基质。ORNT1 将胞质鸟氨酸易位到线粒体基质中，是线粒体载体 (MCF) 蛋白家族的成员，负责选择性地将溶质转运入和转运出线粒体基质。ORNT1 缺陷会导致：
线粒体内鸟氨酸缺失：肝脏中的尿素循环被破坏，随之而来的是高氨血症。氨和谷氨酰胺（氨和谷氨酸的产物）的毒性作用包括脑水肿，如果不治疗，还会导致昏迷。此外，星形胶质细胞在长期记忆中发挥着关键作用，其对星形胶质细胞的影响可能可以解释 HHH 综合征个体中常见的“记忆问题”。
破坏鸟氨酸氨基转移酶反应，即鸟氨酸分解代谢的途径：鸟氨酸积累，导致高鸟氨酸血症。
未充分利用的氨基甲酰磷酸要么与赖氨酸反应形成高瓜氨酸，要么进入嘧啶途径形成乳清酸。因此，它们的积累导致高瓜氨酸（高瓜氨酸尿）和乳清酸的尿排泄增加。
胞质鸟氨酸增加导致多胺合成增加：过量的多胺会增加线粒体内钙（促进细胞凋亡）、线粒体自噬和细胞增殖。
抑制 AGAT，减少大脑和小脑内源性肌酸的合成：增加大脑对局部氨引起的损伤的敏感性 。
存在另外两种线粒体鸟氨酸转运蛋白 ORNT2 (SLC25A2) 和 ORNT3 (SLC25A29)；ORNT2 已被证明可以共同转运瓜氨酸，因此可以补偿尿素循环中有缺陷的 ORNT1。因此，基因冗余可能部分是导致 HHH 综合征个体发病较晚且临床表现较轻的原因。
发病机制：HHH 综合征是由 ORNT1 功能丧失引起的。
二、临床表现
1、命名法
“高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征”这个名称是由 Vivian Shih 医学博士于 1969 年创造的，用于描述这种疾病，其中“鸟氨酸代谢途径受阻”的生化结果“与已证实的肝鸟氨酸患者的生化结果不一致”转氨甲酰酶缺乏症”。
1999 年，编码ORNT1 的基因 ORNT1 （现称为SLC25A15 ）被发现后，引入了术语 ORNT1 缺陷并与 HHH 综合征互换使用 。
HHH 综合征也可称为“鸟氨酸转运蛋白缺乏症”或“鸟氨酸移位酶缺乏症”。
2、临床描述
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征的特点是临床表现多样，发病年龄从新生儿期到成年期不等。新生儿发病的患者在最初的 24-48 小时内是正常的，随后出现与高氨血症相关的症状（喂养不良、呕吐、嗜睡、体温低、呼吸急促）。发病较晚的患者可能会出现慢性神经认知缺陷和/或不明原因的癫痫发作、痉挛、继发于高氨血症危象的急性脑病或慢性肝功能障碍。尽管早期代谢控制可以防止高氨血症，但神经系统检查结果和认知能力可能会继续恶化。
除非另有说明，本文献使用的数据总共来自 122 名 HHH 综合征患者。
HHH临床表现：
昏睡62% (52/84)、肝酶 AST 和 ALT 显着升高52% (44/84)、凝血病、49% (34/69)、昏迷33% (33/101)，此类临床表现通过限制蛋白质饮食可以快速解决问题
急性期表现：
正如其他 UCD 中所见，在急性期，HHH 综合征合并高氨血症、呼吸急促、呼吸性碱中毒、喂养和胃肠道问题、共济失调、嗜睡、精神错乱和昏迷。大约 1/3 的患者经历过明显的昏迷，许多其他患者则反复出现嗜睡。昏迷和嗜睡在早期发病组中相当常见（约 70%），在发病较晚的患者中逐渐减少。不同的神经系统症状可能是急性表现的特征，包括癫痫发作、言语困难、运动和步态障碍、跌倒攻击和行为改变。HHH 综合征还可能表现为暴发性肝衰竭伴严重凝血异常（例如硬膜下血肿、牙龈出血、黑便）和/或肝炎样发作。值得注意的是，在某些情况下，在没有明显高氨血症的情况下，转氨酶大幅升高，伴有或不伴有急性肝功能衰竭的迹象（即凝血异常，凝血酶原时间延长）。
长期神经发育表现：
锥体束功能障碍75% (71/95)、智力残疾66% (63/96)、肌阵挛发作34% (31/91)
HHH 综合征患者的总生存率为 94% (109/116)。在新生儿期表现出 HHH 综合征的 21% (13/62) 个体中，死亡率为 15% (2/13)。限制蛋白质饮食的治疗可以解决肝功能障碍（转氨酶升高和凝血病）。由于 HHH 综合征的高氨血症对治疗反应迅速，因此无论发病年龄如何，早期诊断都可以整体改善长期结果。
长期神经发育结果通常（但并非总是）与高氨血症损伤的严重程度和持续时间相关。
锥体束表现（该特征可以从具有巴宾斯基征阳性的下肢反射亢进（伴或不伴步态异常）到痉挛性截瘫的清晰图像），和智力障碍（从轻度到重度）通常在儿童时期就很明显，因为几乎 70% 的 HHH 综合征出现在婴儿期和儿童期。小脑体征包括共济失调、手部和精细运动协调性差、轮换运动障碍、构音障碍、眼球震颤和有意性震颤。其他神经系统症状包括肌肉无力、手部不自主运动、颊面舌运动障碍和精神疾病。35% 的患者会出现癫痫发作，主要是肌阵挛性癫痫发作，并且在发病较早的患者中癫痫发作似乎更为频繁。虽然限制蛋白质饮食的治疗可以预防餐后和急性高氨血症，但预后结果各不相同。相反，四分之三的患有 HHH 综合征的成年人在 11 至 38 年内维持正常血浆氨水平，但表现出进行性神经系统和认知功能恶化，并产生严重后果。
眼科症状：
视网膜受累，伴有畏光、血盲、绦虫视网膜变性、白内障和视网膜电图异常也有报道
新生儿诊断（出生 – 1 个月）：
大约 8% (9/116) 的受影响个体在新生儿期被诊断出来，通常是在无并发症的妊娠和分娩之后。其临床病程与其他新生儿发病的尿素循环障碍没有什么区别：婴儿在最初的 24-48 小时内没有症状，此后会出现喂养不良、呕吐、嗜睡、体温过低和/或呼吸急促等症状。导致高氨血症。如果不及时治疗，可能会发生癫痫、昏迷，甚至死亡。新生儿期肝功能障碍和凝血病很常见。
鉴于迄今为止发表的案例研究数量较少，我们对新生儿 HHH 综合征患者的长期结果知之甚少。一名儿童在出生时死于高氨血症性脑病，另一名儿童在两个月大时死亡。幸存者的年龄从 1 岁到 23 岁不等，其中一名在 6 岁时表现出正常发育，四名出现进行性锥体征，一名患有严重神经运动障碍的患者在七岁时接受了肝移植。在八名新生儿发病的幸存者中，四人的认知能力从正常到轻度缺陷不等，三人表现出严重的认知障碍，一名是最近报道的早产儿。
诊断时的婴儿年龄（>1 个月 – 1 岁）：
大约 10% (12/116) 的 HHH 综合征患者在此时间范围内出现。婴儿期表现差异很大，包括肌张力低下、嗜睡、发育迟缓、癫痫发作、精神运动迟缓、肝肿大、肝功能障碍（凝血病和转氨酶升高）、高氨血症、喂养困难和反复呕吐。有些儿童只有在经历了环境压力（最常见的是感染）后才就医。
独特的案例研究包括一名出现暴发性肝衰竭的受影响个体，以及最近一个未确诊婴儿症状临床进展的例子。
儿童期（>1 岁至 12 岁）：
表现几乎占所有 HHH 综合征的一半 (56/116)。该组儿童因伴有或不伴有肝功能障碍的轻度高氨血症相关发现，或为了评估发育和言语迟缓、构音障碍、智力障碍、学习障碍、多动、反复呕吐、学业困难、痉挛、共济失调和/或无法解释的癫痫发作活动。环境触发因素（即手术、感染、药物治疗）也可能导致先前健康的儿童出现症状。
儿童时期诊断出具有相同SLC25A15致病性变异的受影响个体的一个显着特征是显着的表型变异。
肝功能障碍是诊断时的一个主要特征，通常表现为轻度凝血功能障碍和肝酶（AST 和 ALT）升高，伴或不伴高氨血症。在一些报告中，急性肝衰竭促使考虑肝移植。然而，最初临床表现期间可能发生的肝功能障碍似乎不会导致长期并发症。一旦以标准方式治疗高氨血症，肝功能障碍就会消退。
尽管早期发现并进行了充分的代谢控制（即没有高氨血症），一些 HHH 综合征患者的神经功能继续恶化，伴有锥体束受累和认知能力下降。亚临床高氨血症被认为是神经认知能力下降的主要因素，但不是锥体综合征的病因或进展。在一些儿童早期发病的个体中，步态异常和痉挛是主要表现。
尿素循环障碍联盟报告了四名患有 HHH 综合征的学龄前儿童（4-5 岁）的发育商数 (DQ)：两名在正常范围内，两名低于 71。其中两人还表现出焦虑和表现行为。
青春期/成年期（>12 岁）：
约占 HHH 综合征患者的三分之一 (39/116)。婴儿期后，这些人很快学会自我限制蛋白质摄入量，以避免富含蛋白质的膳食带来的不适和呕吐。这种疾病的较轻形式和对低蛋白饮食的自我坚持使这些人能够过着相对无症状的生活，并且一直未被发现，直到他们无意中压倒了他们对有害的血浆氨升高进行解毒的受损能力。氨超载可能是由于分解代谢事件（即手术、感染、长时间禁食、怀孕、内出血）、蛋白质限制饮食或某些药物（例如丙戊酸、类固醇）引起的。
在青春期/成年期诊断的个体可能会出现继发于高氨血症的复发性脑病（嗜睡、迷失方向、阵发性意识模糊、不明原因癫痫发作）、智力障碍、反复呕吐、慢性行为问题、小脑体征（头晕、失去平衡、协调性差、步态异常） /姿势）和锥体束功能障碍（无法进行精细运动、巴宾斯基反射阳性、肌肉无力、共济失调、反射亢进和痉挛）。
HHH 综合征患者的认知发育从正常（34%）到严重受损（34%）不等，大多数人有正常到轻度神经认知缺陷（59%）。在一些报告中，受影响的个体有明显的神经系统症状，例如痉挛和共济失调，但没有认知障碍。值得注意的是，下肢锥体征（反射亢进、阵挛、踮起脚尖步态和/或痉挛性共济失调）可能在初次诊断后数年出现。
尿素循环障碍联盟报告了对一名患有 HHH 综合征的成年人进行的两次连续神经认知评估的结果：21 岁时和 26 岁时，满量程 IQ 分别为 100 和 84；所有神经心理学测试的表现均显着下降。没有发现认知或行为问题 。
HHHS 的其他临床生化异常可能包括以下内容：
血浆谷氨酰胺浓度轻度升高（对照值上限的 1.5 至 2 倍）
血浆赖氨酸范围可以从正常到中度下降
增加尿液排泄：
乳清酸（对照值上限的 2.5 至 12 倍）
有机酸。一些报告记录了克雷布斯循环成分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸）、柠檬酸甲酯和乳酸的尿排泄增加。
随访时 AFP 显着升高且肝脏超声明显异常
3、患病率
已有大约 122 例 HHH 综合征个体被报道。
美国和欧洲，HHH 综合征的发生率分别占所有 UCD 的 1% 和 3%。在美国，HHH 综合征的发生率低于 1:2,000,000 活产儿 。
HHH 综合征的发病率在法裔加拿大血统的个体中最高，因为该人群中存在SLC25A15创始人变异c.562_564delTTC (p.Phe188del)
另一种常见的致病性变异，c.535C>T (p.Arg179Ter)，见于 14% 的 HHH 综合征个体，在日本和中东血统的 HHH 综合征患者中很常见。
4、鉴别诊断
高氨血症：
最常见的是，患有高氨血症和新生儿发病的 HHH 综合征的新生儿最初被怀疑患有败血症。与其他尿素循环障碍 (UCD) 一样，HHH 综合征应纳入任何高氨血症患者的鉴别诊断中，包括怀孕期间或妊娠后出现高氨血症的女性。与鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症或氨甲酰磷酸合酶 (CPS-I) 缺乏症 (OMIM 237300 )等 UCD 相比，HHH 综合征的发病情况和严重程度变化更大且不太严重。UCD 通常表现为血浆氨浓度升高和代谢性碱中毒。血浆氨基酸分析和酰基肉碱谱、尿液氨基酸分析、尿液有机酸分析和尿液乳清酸测量可以诊断特定的 UCD或 HHH 综合征。患有 UCD 的新生儿可能会出现低血糖。
对血浆氨浓度升高的任何人的评估中应始终包括完整的化学检查 (CMP)、CBC 和分类、乳酸测定、动脉血气、血清肌酸激酶 (CK) 和尿液分析（检查酮尿）评估以下条件：
有机酸血症（伴有酸中毒）
赖氨酸尿蛋白不耐受（与低血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸有关）
脂肪酸氧化缺陷（与非酮性低血糖和肝功能障碍相关）。
丙酮酸羧化酶缺乏（表现为乳酸性酸中毒和低血糖）
线粒体疾病：
鉴于 HHH 综合征的神经系统非急性表现可能与原发性线粒体疾病无法区分，因此还应进行尿液有机酸分析。据报道，在某些 HHH 综合征病例中，克雷布斯循环成分（琥珀酸、富马酸、柠檬酸和 α-酮戊二酸）和乳酸会从尿中排出。这种有机酸排泄模式常见于线粒体复合物 I 或 III 缺陷的儿童和成人中，可能会造成 HHH 综合征患者患有原发性而非继发性线粒体缺陷的印象。
高鸟氨酸血症：
导致血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他情况是鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) (OMIM 258870 )缺乏，这是一种参与鸟氨酸降解途径的线粒体基质酶。然而，OAT 缺乏从未出现 HHH 综合征的神经学和临床生化特征（例如血浆氨浓度和谷氨酰胺升高、尿中高瓜氨酸和/或乳清酸排泄）。OAT 缺乏症主要表现为眼科表现，称为高鸟氨酸血症，伴有脉络膜和视网膜回旋萎缩，表现为脉络膜视网膜变性，伴有周边视力丧失、夜盲症和后囊下白内障 。
同型瓜氨酸尿症：
高瓜氨酸是罐装奶生产的副产品，由氰酸盐与赖氨酸末端 ε-氨基反应产生。在罐装配方奶粉中，氰酸盐是由热引起的尿素分解产生的。当从这些来源的饮食中摄入高瓜氨酸时，它通过类似于阳离子氨基酸的运输系统在小肠中吸收并通过尿液排出。相比之下，在仅给予静脉注射葡萄糖（并且没有膳食蛋白质来源）的新生儿中检测到的同型瓜氨酸尿症表明存在代谢紊乱。
一些患有赖氨酸尿蛋白不耐受(LPI) 的个体已被证明会分泌高瓜氨酸。尽管这些个体也可能患有高氨血症，但他们的临床生化特征显示血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸浓度较低，并且赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸持续从尿中排泄。
神经系统检查结果：
对于那些以步态异常和痉挛为主的儿童早期发病的 HHH 综合征患者，鉴别诊断还应包括早发性遗传性痉挛性截瘫。
精氨酸酶 I 缺乏症，其突出表现是进行性锥体束受累，导致痉挛性截瘫。一般来说，精氨酸酶 I 缺乏症引起的痉挛性截瘫在儿童早期就表现出来。
三、遗传模式
1、继承方式
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征以常染色体隐性方式遗传。
2、家庭成员面临的风险
先证者的父母
受影响儿童的父母是绝对杂合子（即根据家族史推测是一种SLC25A15致病性变异的携带者）。
建议先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认每个父母的SLC25A15致病性变异都是杂合的，并进行可靠的复发风险评估。尽管迄今为止 HHH 综合征中尚未报道新发致病变异，但已知常染色体隐性遗传病中新发变异的发生率较低但可观。
杂合子（携带者）在临床上无症状，并且没有发生 HHH 综合征的风险。
先证者的兄弟姐妹
如果已知父母双方都是SLC25A15致病性变异的杂合子，则受影响个体的每个兄弟姐妹都有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会不受影响而不是无症状携带者。
在具有相同SLC25A15致病性变异的同胞中观察到明显的表型变异。
杂合子（携带者）在临床上无症状，并且没有发展为 HHH 综合征的风险 。
先证者的后代
HHH 综合征个体的后代是SLC25A15致病性变异的必然杂合子（携带者） 。
其他家庭成员
先证者父母的每个兄弟姐妹都有 50% 的风险成为携带者。
3、基因检测
对高危家庭成员进行携带者检测需要事先鉴定家庭中的SLC25A15致病性变异。
使用临床生化参数进行携带者检测不可靠；杂合子（例如，父母和携带者同胞）在血浆或尿液中未表现出生化异常；因此，分子遗传学检测是唯一可靠的携带者检测方法。
4、家庭计划
确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响的年轻人、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。
5、产前检测和植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出SLC25A15致病性变异，就可以对 HHH 综合征风险增加的妊娠进行分子遗传学检测，并进行植入前遗传学检测。然而，家族SLC25A15致病变异的鉴定不能预测临床结果，因为在 HHH 综合征中观察到显着的家族内表型变异。
四、临床诊断
1、提示性发现
如果有症状的个体出现以下与年龄相关的临床、实验室和神经影像学表现，应怀疑高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征。
2、临床结果
新生儿表现（约 8% 的个体）。高氨血症的表现通常在开始喂养后 24-48 小时开始，可能包括嗜睡、嗜睡、拒绝进食、呕吐、呼吸急促伴呼吸性碱中毒和/或癫痫发作。
婴儿期、儿童期和青少年/成人表现（约 92% 的个体）可能表现出以下任何症状：
慢性神经认知缺陷，包括发育和言语迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和/或不明原因癫痫发作
继发于高氨血症危象的急性脑病，可由感染、禁食或受伤（或无明显原因发生）诱发，可表现为嗜睡、食欲下降、恶心、呕吐、呼吸频率增加和癫痫发作
慢性肝功能障碍，其特征是不明原因的肝酶（AST 和 ALT）升高，伴或不伴轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症。
轻度脑病表现为定向障碍、烦躁和阵发性意识模糊，伴有轻度高氨血症，这种情况很难被发现，因为它可能在不治疗的情况下自行消退，或者通过含葡萄糖的静脉注射溶液迅速恢复正常。
3、实验室结果
高血氨：发作性或餐后轻至中度高氨血症。新生儿的中位血浆氨水平高于老年受影响个体。
注意：(1) 在 HHH 综合征中，高氨血症的程度通常明显低于其他尿素循环障碍，如 OTC、ASS 或 CPS-I 缺乏症。(2) 一旦受影响的个体接受蛋白质限制饮食并用苯丁酸钠治疗，血浆氨浓度就会恢复正常。
血浆鸟氨酸浓度升高：初次诊断时，血浆鸟氨酸浓度范围为 200 至 1915 μmol/L（正常：30-110 μmol/L）。
注意：虽然限制蛋白质饮食后鸟氨酸的血浆浓度显着降低，但很少会恢复正常。
高瓜氨酸尿（高瓜氨酸尿排泄）：是 HHH 综合征的一个关键特征；然而，也存在例外：一些患有新生儿期 HHH 综合征的婴儿不会排泄大量同型瓜氨酸，而自我限制蛋白质摄入量的 HHH 综合征患者可能会在尿液中排泄极少量或不排泄同型瓜氨酸 。在对照中，尿液中未检测到高瓜氨酸。
注意：由于赖氨酸在制造过程中发生氨甲酰化，婴儿配方奶粉中可能会发现高瓜氨酸，因此可能会导致假阳性结果。
值得注意的是，在新生儿中，高氨血症、高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿症的经典代谢三联征可能不存在或不明显；或者，它可能被异常的血浆氨基酸谱和肝功能障碍和早产的氨基酸尿特征所掩盖,与其他 UCD 类似，血浆谷氨酰胺浓度和尿乳清酸可能升高。据报道，偶有有机酸尿症，伴有克雷布斯循环中间体（琥珀酸、柠檬酸、富马酸、α-酮戊二酸）和乳酸的排泄增加。
神经影像学检查结果：包括皮质或小幕下萎缩、白质信号异常、脱髓鞘、中风样病变和/或基底节钙化/病变的证据 ，例如：
一名先前未确诊的 36 岁男性的初次脑部 MRI 显示皮质下白质神经胶质增生的多个病灶以及额顶盖和小脑半球的中度萎缩。
一名 48 岁男性的最初脑部 MRI 结果正常（HHH 综合征预诊断）；需要透析的高氨血症昏迷延长治疗七个月后，脑部 MRI 显示严重高氨性脑病的证据：脑胶质增生、颞叶尖端广泛的出血性坏死以及侧脑室角增宽 。
神经生理学研究表明异常运动诱发电位影响下肢锥体束，通常不涉及上肢。体感诱发电位正常；神经肌电图可以显示异常的神经传导速度，并可能揭示脊髓前角细胞变性的迹象 。
凝血因子 VII、X、XI 和抗凝血酶 III 缺乏可能会出现异常
肝脏结构（光学显微镜）和超微结构变化（电子显微镜）是常见的，包括具有胞质内糖原沉积的空泡肝细胞、小细胞核、致密染色质和无纤维化的脂肪滴。在电子显微镜下，线粒体出现形状和大小异常的层状晶体状内含物。
4、建立诊断
4.1 生化诊断
高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症（HHH）综合征的生化诊断是在先证者具有典型的代谢三联征（发作性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和尿中高瓜氨酸排泄）时建立的。注意：不完全代谢三联征可能是由于以下原因而观察到的：（a）在幼儿期蛋白质摄入受到限制的个体可能从未经历过高氨血症；(b) 因学习障碍或学业困难而就医的受影响个人在评估时可能仅患有孤立性持续性高鸟氨酸血症；(c) 低蛋白饮食可能与尿液中很少或没有高瓜氨酸有关。
4.2 分子诊断
HHH 综合征的分子诊断是通过识别SLC25A15中的双等位基因致病变异，在有或没有提示性代谢/生化结果的有症状个体中建立的。
取决于临床和生化结果的分子遗传学检测方法可以包括基因靶向检测（单基因检测、多基因组）和综合 基因组检测（通常是外显子组测序和外显子组阵列）的组合。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组测试则不需要。具有提示性结果中描述的 HHH 综合征独特实验室结果的个体很可能使用基因靶向测试进行诊断，而具有非特异性但提示性临床、实验室和神经影像学结果的有症状个体，其中尚未考虑 HHH 综合征的诊断更有可能使用多基因组或综合基因组测试进行诊断。
单基因测试：首先对SLC25A15进行序列分析，以检测小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变异。注意：根据所使用的测序方法，可能无法检测到单外显子、多外显子或全基因缺失/重复。如果所使用的测序方法仅检测到一个或没有检测到SLC25A15变异，下一步是进行基因靶向删除/重复分析，以检测外显子和全基因删除或重复
全面的 基因组测试：当由于个体具有非特异性临床和实验室检查结果而未考虑 HHH 综合征的诊断时，可以选择全面的基因组检测（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）。外显子组测序是最常用的；基因组测序也是可能的。
如果外显子组测序不能起到诊断作用，则可以考虑使用外显子组阵列（当临床可用时）来检测序列分析无法检测到的（多）外显子缺失或重复。基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
五、疾病管理
1、初步诊断后的评估
发育评估：头围、身高、体重
神经发育评估：评估小脑运动功能（步态和姿势性共济失调、辨距障碍、轮替运动障碍、震颤、构音障碍、眼球震颤、眼跳和平滑追踪），使用标准化量表建立共济失调基线（SARA、ICARS 或 BARS）；评估痉挛状态，范围从下肢反射亢进伴巴宾斯基征±步态异常到痉挛性截瘫；评估粗大运动和精细运动技能、步行以及对自适应设备和 PT 的需求；如果怀疑癫痫发作，则进行脑电图检查，主要是肌阵挛发作；磁共振成像/磁共振成像；评估与痉挛相关的骨骼受累情况；对于构音障碍患者：言语/语言评估；对于反复呕吐或严重吞咽困难的患者：评估营养状况、误吸风险；神经精神评估，对于年龄 > 12 个月的个体：筛查行为问题，包括睡眠障碍、多动症和/或焦虑；评估肝功能障碍的证据 - 生化特征和超声检查，患者实施蛋白质限制饮食后，转氨酶和凝血病得到缓解；
2、症状治疗
与代谢专家合作对 HHH 综合征患者进行急性和长期治疗至关重要。最重要的是快速控制可能由饮食变化（例如蛋白质摄入）、感染、脱水、禁食、受伤或未知原因引起的急性高氨血症发作。长期管理的重点是预防餐后高氨血症和急性高氨血症发作，并努力降低血浆鸟氨酸浓度。
2.1 急性高氨血症发作的治疗方式
与其他 UCD 中的高氨血症发作类似：血浆氨浓度评估、完整生化检查、动脉血气分析、CBC 和分类（评估感染过程）、尿液分析、尿液和血浆氨基酸以及尿液乳清酸。还应包括尿液有机酸以确定可能的继发性线粒体功能障碍。病毒研究表明感染是分解代谢的可能原因。
血浆氨浓度≥80 μmol/L（~2x对照值）应立即处理。
停止所有口服摄入：直到患者病情稳定，停止所有蛋白质摄入（急性治疗的基石）并减少高氨血症和/或氮清除药物引起的呕吐风险。值得注意的是，应停止使用氨清除药物苯丁酸甘油酯，因为它依赖胰腺脂肪酶，因此仅在与食物一起服用时才有效 。
提供含有葡萄糖和脂肪乳的静脉输液，以逆转分解代谢，同时优化热量摄入：
初次静脉输注应为10%葡萄糖（含1/4生理盐水和20 mEq/L KCl），两次维持治疗；应每两小时或当神经系统状态发生变化时监测氨和葡萄糖/Na/K/Cl/CO 2浓度。
将葡萄糖输注速率 (GIR) 维持在 10 至 15 mg/kg/min 之间非常重要，以防止分解代谢（蛋白质搅动效应）并将足够的血糖水平维持在 100 至 150 mg/dL 之间。可能需要增加葡萄糖浓度（12.5％至15％）以防止液体超负荷，特别是当存在继发性脑水肿时。随着患者代谢状况的稳定，保持稳定的 GIR 且不要因高血糖 (>150 mg/dL) 而降低或停止输注速度非常重要。在高氨血症事件的关键阶段，应使用胰岛素滴注将血糖维持在~150-160 mg/dL，如果出现低血糖，可迅速停药或降低速率。
对于感染期间常见的长时间高氨血症发作的患者，使用静脉注射脂肪乳（2-3 g/kg/天）是一种额外的能量来源。
与患有尿素循环障碍（如 OTC 缺乏或 ASS 缺乏）的个体相比，患有 HHH 综合征的个体更有可能对初始静脉注射葡萄糖产生反应，并使血浆氨浓度正常化。如果临床状况没有改善，则在治疗方案中添加补充精氨酸和除氨药物的输注。
值得注意的是，由于临床表现通常与血浆氨浓度升高无关，因此治疗决策应考虑血浆氨浓度和神经系统状态。
急性高氨血症发作治疗参考：OTC治疗管理
按年龄组划分的精氨酸、苯甲酸盐和乙酸苯酯的初始启动剂量
| 输液 1 | 婴儿和儿童 | 青少年和成人 |
|---|---|---|
| 10% 精氨酸盐酸盐 | 210毫克/公斤 | 4.0克/米2 |
| 苯甲酸钠 | 250毫克/公斤 | 5.5克/米2 |
| 苯乙酸钠 | 250毫克/公斤 | 5.5克/米2 |
1.将精氨酸、苯甲酸盐和苯乙酸盐在 10% 葡萄糖溶液中以 25 mL 10% 葡萄糖/kg 的剂量混合，并输注90 分钟以上。含有精氨酸、苯甲酸盐和苯乙酸盐的溶液应与 10% 葡萄糖 + 1/4 生理盐水 + 20 mEq/L KCL 溶液一起使用。
如果氨水平稳定，则在 24 小时内输注相同的精氨酸、苯甲酸盐和苯乙酸盐溶液。
注意：考虑到药物中毒（如果给予高剂量）或持续的中枢神经系统氨毒性（如果给予低剂量）的可能性，所有精氨酸和氨去除药物的制剂都应进行双重或三重检查。如果没有苯甲酸钠或苯乙酸钠溶液，应开始输注精氨酸。
在不携带 IV Ammonul ® （苯甲酸钠/苯乙酸钠）的医院中，在高氨血症急性发作期间，可以通过口服或鼻胃管（Buphen ®粉末）给予苯丁酸钠（苯乙酸钠前药）。此外，对于在家使用苯丁酸甘油酯进行维持的患者，在开始配方奶和食物后应继续使用苯丁酸钠直至出院，以避免重复用药错误。
苯丁酸钠剂量：
≤25公斤：550-600毫克/公斤/天
>25公斤：9.9-13.0克/米2 /天
血液透析：如果患者对上述高氨血症治疗无效、血浆氨浓度升高和/或神经系统状态恶化，应立即开始透析以清除循环中的氨。透析期间应继续输注精氨酸、苯甲酸盐和苯乙酸盐。清除新生儿、婴儿和儿童体内氨水平升高的首选方法是连续肾脏替代疗法 (CRRT)，尤其是在血流动力学不稳定的情况下
根据年龄和血浆氨水平，透析需求 (CRRT) 分为以下三类之一 ：
新生儿和儿童
不太可能：<200 µmol/L
可能：如果四小时内没有反应，则≥200-300 µmol/L
绝对：>400-500 µmol/L
青少年和成人。如果氨>200μmol/L，则肯定
如果分解代谢状态（例如感染）持续存在，透析可能会延长。
营养：初次入院后 24 至 36 小时应开始口服摄入，包括每日剂量的仅必需氨基酸、肉碱、维生素和脂质，以帮助避免分解代谢状态，这将延长高氨血症的时间。注意：应避免非必需氨基酸（即谷氨酰胺、脯氨酸和甘氨酸），因为它们会增加已经受损的尿素循环的氮负荷。
2.2 长期管理
包括维持适合年龄的蛋白质限制饮食，以控制高氨血症，但也为正常生长和发育提供足够的蛋白质，特别是对于婴儿和儿童，参考：遗传代谢障碍疾病饮食管理：低蛋白+高碳水+适量高脂肪。
每天消耗的总蛋白质、热量和液体的推荐量随年龄而变化。天然蛋白质与必需氨基酸的比例约为60：40。例如，12 岁或以上的患者通常需要大约 0.7-1.0 g/kg/天的总蛋白质。
使用仅提供必需氨基酸和其他营养补充剂的 Cyclinex ® -1 配方奶粉（婴儿和幼儿）或 Cyclinex ® -2 配方奶粉（儿童、青少年和成人）进行膳食补充剂对某些患者有帮助。10-12岁以上的儿童和患有尿素循环障碍的成人使用VITAFLO ®必需氨基酸补充剂。
ProPhree ® （每克 4.5 卡路里）等热量补充剂适用于新生儿、婴儿和幼儿。
UCD-Trio ®为幼儿和儿童提供异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸，这些幼儿和儿童的支链氨基酸水平通常由于氨清除药物而持续较低。
瓜氨酸补充量 0.17 g/kg/天或 3.8 g/m 2 /天优于精氨酸，因为瓜氨酸可提供更好的代谢控制并避免继发性肌酸缺乏 。瓜氨酸接受天冬氨酸（通过精氨酸琥珀酸合酶反应），因此每个循环消除两个氨基。在 OTC 缺乏、CPS1 缺乏或 HHH 综合征患者中，瓜氨酸的生物利用度相对较高，导致血浆精氨酸水平高于不补充或补充精氨酸。
苯丁酸钠（Buphen® ）分三份给药，对于≤25 kg的患者为450-600 mg/kg/天，对于≥25 kg的患者为9.9-13.0 g/㎡ /天（当使用苯丁酸甘油酯（RAVICTI ®）时）不可用。请注意，苯丁酸钠最初被输入线粒体，在那里进行 β-氧化生成苯乙酸。
苯丁酸甘油酯（RAVICTI ®）用于所有年龄段的患者（包括新生儿），用于治疗尿素循环障碍引起的高氨血症发作。
当血浆赖氨酸浓度较低时，需要补充赖氨酸。低血浆赖氨酸浓度与生长和发育迟缓有关。
还建议在 HHH 综合征和尿素循环障碍（例如 OTC 和 ASS 缺乏症）中补充肌酸 。在 HHH 综合征中，由于鸟氨酸对第一步的抑制，从精氨酸合成肌酸的过程减少，这取决于甘氨酸转氨酶。
由于饮食限制（例如肉类）和/或肉碱与除氨药物代谢物（乙酸苯酯）结合导致肉碱缺乏，因此可能需要补充肉碱。
氨、谷氨酰胺、精氨酸、鸟氨酸和必需氨基酸（特别是赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸）的血浆浓度应维持在正常范围内。
注意：（1）虽然如果遵循饮食管理，升高的血浆鸟氨酸浓度可能会显着降低，但很少观察到血浆鸟氨酸浓度完全正常化。(2) 即使没有高氨血症发作，受影响的个体也可能继续出现神经系统并发症，如痉挛或学习障碍。通过限制蛋白质摄入量来维持尽可能低的血浆鸟氨酸水平可能有助于预防这些个体中出现的一些进行性神经系统并发症。
三名患有急性暴发性肝衰竭和凝血病的 HHH 综合征患者在限制蛋白质和补充精氨酸或瓜氨酸后迅速稳定下来。
当通过饮食、补充瓜氨酸和氨清除药物可以实现代谢控制时，不适合进行肝移植。由于SLC25A15和鸟氨酸降解途径在所有组织（例如脑、肾）和大多数细胞类型（例如星形胶质细胞、成纤维细胞）中表达，因此肝移植可以纠正高氨血症，但不能纠正组织特异性代谢异常。
据报道，有两例因 HHH 综合征而进行肝移植的病例：
一名六岁儿童，有持续生化异常、蛋白质不耐受、发育迟缓和姿势异常的病史；
一名代谢控制不佳的 7 岁儿童在 4 周大时出现高氨血症昏迷（血浆氨 2,300 µmol/L）
3、建议对高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征患者进行监测
发育评估：头围、身高、体重
代谢状态：血浆氨和氨基酸，必需氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和精氨酸）血浆浓度低可能引发分解代谢状态，需要重新调整饮食/配方和/或补充剂，赖氨酸血浆浓度低可能导致婴儿生长发育迟缓；尿液氨基酸、有机酸和乳清酸
神经认知评估：如果发生任何学术倒退或行为变化，则每年 1 次
与神经科医生会诊时进行 MRI/MRS：每 2 年进行一次 MRI/MRS，将运动/认知/语言发育与影像学结果相关联（可能是进行性脑萎缩、中风样病变和/或白质疾病）
4、应避免的因素/情况
避免以下情况：
蛋白质摄入过多、蛋白质摄入量低于推荐摄入量
大剂量蛋白质或氨基酸
长期禁食
明显接触传染病
应避免的药物 ： 一些药物会增加UCD患者的血氨水平或蛋白质分解代谢，而其他药物则不会。
●糖皮质激素会增加蛋白质分解代谢，故不应常规应用。禁用皮质类固醇泼尼松、甲强龙、氟哌啶醇等，如有必要，吸入类固醇会更安全。急性期、感染期去医院输液有时候医生会开氨基酸类补液，尽量避免补充此类补充剂，如果要用应算好氨基酸摄入量避免过多摄入，慎用丙球免疫球蛋白类。
●丙戊酸可抑制尿素合成，导致血氨水平升高。因此，不应使用丙戊酸来治疗UCD患者的癫痫发作。癫痫发癫痫发作用苯巴比妥或卡马西平治疗，不过纠正基础代谢异常更有可能控制癫痫发作。
●甘露醇在缓解高氨血症引起的脑水肿方面可能不如高渗盐水有效。
不推荐乳糖用于治疗先天性代谢缺陷引起的高氨血症。
其他会诱发疾病的药物或补充剂：甘氨酸、谷氨酰胺、水杨酸盐、卡马西平、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、全身抗真菌药、对乙酰氨基酚、肝脏受累个体的肝毒性药物等。
禁食、压力，尤其是身体压力；也可能有心理压力
注意：如果需要全身性皮质类固醇作为挽救生命的治疗（例如，在严重的哮喘发作或过敏反应期间），应咨询代谢专家；同时，应采取预防措施（例如增加热量摄入）以防止分解代谢。
5、对处于危险中的亲属的评估
有必要对高危同胞进行检测，以便及早诊断和治疗。
如果已知家族中的SLC25A15致病性变异，并且尚未对高危同胞进行产前检测，则在新生儿期检测家族性SLC25A15致病性变异，同时限制饮食（≤1.2 g/kg/天蛋白质，使用母乳喂养和零蛋白配方奶粉）并监测血浆氨、血浆氨基酸和尿液乳清酸。
6、怀孕管理
报告了四名 HHH 综合征女性的妊娠管理和结局：一名是自己怀孕过两次的患者；文献中报道了三名女性。他们为怀孕期间严重的代谢失代偿提供了系统的方案。
在怀孕前和怀孕期间对受影响的母亲进行管理，以实现代谢控制，使胎儿正常生长和发育。一般来说，孕妇应根据怀孕前的临床病程继续限制饮食蛋白质，并补充瓜氨酸和氨清除药物（经过适当的益处/风险计算后）。考虑到怀孕期间常见的并发症（即恶心、呕吐、厌食）以及 HHH 综合征患者对蛋白质的自然厌恶，怀孕期间限制蛋白质摄入具有挑战性。由于怀孕期间蛋白质和能量需求增加，并且患者依从性通常较困难，建议每周至每两周监测一次血浆氨基酸和氨，特别是在妊娠早期和晚期，并在分娩后立即密切监测。血浆氨基酸水平可以帮助指导快速调整饮食，以达到正常的血浆氨基酸分布，防止分解代谢和高氨血症，同时允许胎儿正常生长和发育。怀孕期间的蛋白质摄入量从0.8克/公斤/天到1.3克/公斤/天不等（正常饮食参考摄入量：1.1克/公斤/天到1.2-1.52克/公斤/天）。
建议通过剖腹产分娩，以优化代谢控制。
HHH 综合征女性妊娠期代谢并发症的管理。报道的四名妇女中，有三名在怀孕和分娩期间以及产后不久出现了与 HHH 综合征相关的并发症。妊娠期间轻度高氨血症发作和癫痫发作分别通过调整膳食蛋白质摄入量（减少）和抗癫痫药物（卡马西平）来治疗。
一名妇女在第一次怀孕的前三个月末经历了轻度高氨血症。在第二次怀孕时，她在妊娠中期之前经历了代谢失代偿（氨 295 µmol/L），并且对 Ammonul ®和精氨酸的紧急治疗反应良好。
另一位女性在第一次怀孕的前三个月末经历了轻度高氨血症，并在孕中期出现小发作，产后氨水平升高（21-103 µmol/L）。在第二次怀孕时，她在剖腹产后十小时出现高氨血症，口服苯甲酸钠和静脉注射精氨酸治疗有效。在她第三次怀孕期间，她癫痫发作。
第三名女性在分娩过程中出现血浆氨轻度升高（43-126 µmol/L）。
两名患有 HHH 综合征的妇女记录到正常妊娠和分娩。
其中一名患者在 13 岁时在对受影响同胞进行评估时被诊断出患有 HHH 综合征，但在怀孕前没有临床症状。在怀孕期间，她维持瓜氨酸和适当的蛋白质限制饮食。
另一位是一名 22 岁的女性，没有神经系统异常，她在婴儿期出现严重的蛋白质不耐受后学会了自我限制蛋白质摄入量 。
7、胎儿结局
总结了先前报道的 3 名 HHH 女性所生的 5 名婴儿的结果，这些女性在怀孕期间主要接受饮食管理或较旧的氨清除药物（乳果糖）。五次怀孕中有三次生下了健康的新生儿。
一名女性患有宫内生长受限（IUGR）；两岁时发育正常。
其中一名出生时发育正常的新生儿经历了短暂的呼吸窘迫，需要机械通气。
尽管有一些病例报告，但尚无针对人类妊娠期间苯甲酸钠、苯乙酸钠或苯丁酸钠对胎儿影响的严格对照的流行病学研究。
报道了一位患有症状性鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症的妇女，她在妊娠前 11 周期间接受了苯甲酸钠治疗，随后在妊娠的剩余时间内转用苯丁酸钠治疗。她生下了一只健康的女孩，女孩在两岁时仍然表现良好。
报道了另一名有症状的 OTC 妇女，她在整个怀孕期间接受苯甲酸钠（4 克/4 次/天）、苯丁酸钠（2 克/4 次/天）和精氨酸（300 毫克/4 次/天）治疗，产下一名健康、未受影响的男孩，六周时表现良好。
首次记录了患有 HHH 综合征的女性在两次连续妊娠期间使用苯丁酸钠的情况：
第一次妊娠时使用苯丁酸钠（5.5 g/4x/天）作为维持治疗。这导致了一名健康女性的诞生，她在五岁时就具有典型的生长和发育。
第二次妊娠时，除了苯丁酸钠维持治疗（5 g/4x/天）外，还使用 Ammonul ®（苯乙酸钠/苯甲酸钠）紧急治疗来控制高氨血症危象（氨 295 µmol/L）。
尽管母亲对紧急治疗反应良好，但婴儿因早产和低出生体重而出现IUGR并留在新生儿重症监护病房(NICU)。两岁时，孩子表现出言语迟缓和自闭症。严重的代谢失代偿、血浆鸟氨酸升高和/或苯丁酸钠、苯乙酸钠和/或苯甲酸钠的副作用如何导致言语迟缓和/或自闭症尚不清楚。
文献建议在怀孕期间认为有医疗必要的情况下使用苯甲酸钠，但不建议在怀孕期间更换维持药物
理论上的担忧。据报道，苯甲酸钠会导致斑马鱼幼虫畸形和神经毒性/肾毒性。作为一种已知的分化剂，苯丁酸钠还可作为组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，由于其能够改变胎儿小鼠的基因表达，因此具有潜在的致畸性。理论上，在怀孕期间，特别是在妊娠的前三个月，应避免使用苯甲酸盐/苯乙酸盐，特别是苯丁酸钠。应咨询代谢遗传学专家，仔细评估每个人的这些药物的使用（效益/风险比）。
六、迟发性高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征—家人如何通过网络搜索解决不明原因的意识丧失：病例报告
1、案例展示
一名 48 岁的白人男子住进了我们的急诊室。他的病史包括抑郁症发作和阅读和写作方面的一些障碍。从 1 岁到 8 岁，他反复发作伴有呕吐和失去知觉的癫痫发作，这被解释为热性惊厥。十年前，他因轻微胃肠道出血而被诊断出患有胃消化性溃疡。在他一生中的几个时期，他厌食高蛋白质食物。
上午 8 点，他因自前一天晚上以来出现头痛、背痛和耳压感而到急诊室 (ER) 就诊。晚上他感到恶心并呕吐了好几次。深夜，他出现感觉异常，他的妻子带他去了医院。在急诊室，他最初单音节回答问题（格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 11），但 15 分钟内他失去了知觉（GSC 8）。他没有发烧，循环/呼吸系统稳定。在神经系统检查中，他出现运动性躁动，四肢活动，并出现轻微的瞳孔缩小和眼球扫视运动。双侧巴宾斯基征阳性。常规血液学和生化血液检查，包括血细胞计数、电解质、肝脏参数、中毒筛查、血糖和 C 反应蛋白 (CRP)，结果均正常。动脉血气分析显示乳酸浓度为 2.1 mmol/L，pH 值为 7.5。他的大脑计算机断层扫描（CT）扫描结果正常。
入院后12小时内，他仍处于昏迷状态，但能自主呼吸，循环系统稳定。腰椎穿刺显示乳酸略有升高（3.7 mmol/L），但没有感染或炎症迹象。脑电图 (EEG) 显示疑似脑病，具有明显的病理活动，但无局灶性、不对称性或癫痫活动。尽管没有明显的中枢神经系统（CNS）感染迹象，但仍给予广谱抗生素和抗病毒治疗。入院12小时后，他出现吐血，由于呼吸不稳定，他被转移到我们的重症监护病房（ICU），接受麻醉和插管。由于担心中枢神经系统可能存在炎症病变，因此给予倍他米松治疗。急性磁共振成像（MRI），包括血流血管造影、相差血管造影和扩散系列检查均正常。
第二天早上，入院24小时后，昏迷的原因仍不清楚。我们病人的亲属的贡献变得至关重要。他的姐姐怀疑她的哥哥可能患有UCD，呼吁引起关注。她解释说，根据她弟弟从小就有的癫痫发作、认知困难和阅读障碍，亲戚们讨论过她弟弟可能患有先天性神经系统疾病。由于病情严重，他们在网络搜索引擎上结合了他的症状进行了搜索，包括呕吐、意识不清和癫痫发作。网络搜索导致怀疑 OTC 缺陷，属于 UCD 组。因此，对我们患者的血浆氨浓度进行了分析，结果为 213 μmol/L（参考水平 11–32 μmol/L），在没有肝衰竭的情况下诊断为 UCD。开始连续肾脏替代治疗（CRRT）以消除血浆氨。
入院后约48 小时，患者循环系统变得不稳定。急性胃镜检查显示，他的胃消化性溃疡导致严重的上消化道出血。通过胃镜对溃疡进行局部治疗，需要反复输注红细胞和血浆（图 1）。CRRT 期间暂停使用肝素。尽管进行了这种治疗，他的氨浓度仍升至 497 μmol/L，并且出现反复部分性癫痫发作（图1）。苯甲酸钠是一种氨清除剂，以 250 mg/kg 的剂量推注 120 分钟，然后每天持续输注 250 mg/kg，并添加肉碱和精氨酸替代品。此后30小时内，他因消化性溃疡反复胃出血，多次通过胃镜进行局部治疗。除了静脉注射液体外，他还总共接受了 25 个单位的红细胞、20 个单位的血浆和 3 个单位的血小板。因失血而流失的血液总量估计为 10 升。
第3天，生化分析证实了HHH综合征的诊断。除氨水平升高外，血浆鸟氨酸浓度为420μmol/L（参考30-110μmol/L），尿液中检测到高瓜氨酸（23mmol/mol肌酐；通常检测不到）。血浆氨基酸的进一步分析还显示，谷氨酰胺（1321 μmol/L；参考值 355–725 μmol/L）升高，而瓜氨酸（30 μmol/L；参考值 15–50 μmol/L）、精氨酸（33 μmol/L；参考值）升高。30-125 μmol/L）和赖氨酸（221 μmol/L；参考20-221 μmol/L）均在正常范围。尿液中的乳清酸为 156 mmol/mol 肌酐（参考值 < 1.0 mmol/mol 肌酐）。几种必需氨基酸的浓度很低。
静脉注射葡萄糖和脂质以保持预设的血糖水平，以刺激胰岛素分泌并防止分解代谢。总营养水平目标为正常需要的115%，并且不给予蛋白质。第三天结束时，他的氨水平处于正常范围内。
第四天晚些时候他处于深度昏迷状态，四肢伸展。他再次被麻醉，大脑 CT 扫描显示出严重的全身脑水肿（图 2a）。他被送往神经科重症监护室。连续监测显示颅内压（ICP）升高，他接受了深度镇静治疗。他出现癫痫性抽搐，并接受左乙拉西坦治疗。第 5 天的 MRI 显示皮质和皮质下白质普遍存在细胞毒性水肿；与基底节和幕下相比，岛叶、扣带回和海马的水肿是对称的且更为明显（图2b）。这种模式被认为是高血氨性脑病的典型特征。ICP逐渐下降。CRRT 在第 15 天停止，氨浓度保持正常。他接受了低蛋白食物、苯甲酸钠、精氨酸、瓜氨酸和必需氨基酸替代品的治疗。第21天，他被转回普通重症监护室，在那里又接受了9天的治疗。第 31 天，他的大脑 MRI显示水肿消退（图2c）。
他又住院9个月，主要是为了康复。他患有严重的印象性和表达性失语症（单音节）、感知困难（视觉、听觉和空间）、痉挛性截瘫和肌张力障碍。他可以自主移动头部，但无法控制手臂和腿。尽管存在一些细菌感染、吸入性肺炎和尿路感染，但未观察到高氨血症。7 个月后，他的大脑 MRI 显示严重萎缩、普遍神经胶质增生和宽脑室（图2d）。在康复期间，痉挛性截瘫的严重程度逐渐加重。
入院十个月后他出院了。继续用氨清除剂（苯甲酸钠）处理，并用瓜氨酸、精氨酸和必需氨基酸替代。根据世界卫生组织 (WHO) 指南的成年男性最低蛋白质摄入量，他的蛋白质摄入量减少至每天 0.7 (0.6–0.8) g/kg。他的氨浓度一直保持在正常范围内，或者在急性疾病（胃肠炎和尿路感染发作）时略有升高。
第一次入院十五个月后，他开始独立进食，并用双腿在公寓里移动轮椅。他还开始在演讲中使用更多的单词（仍然是单音节的）。
SLC25A15基因的序列分析（德国蒂宾根基因组学和转录组学中心）检测到两个杂合突变：外显子 4 中的 c.337G>A (p.G113S) 突变和 c.712C>T (p.Q238X) 突变位于外显子 6 中。该患者的母亲和女儿仅是 c.712C>T 突变的杂合携带者，而他的妹妹是 c.337G>A 突变的杂合携带者，这证实了该患者携带两种反式突变。外显子 6 中的 c.712C>T 突变导致终止密码子提前终止，从而导致蛋白质被截短且可能失活。外显子 4 中的突变 c.337G>A (p.G113S) 列于单核苷酸多态性数据库 (dbSNP; rs199894905)，等位基因频率为 0.1%。这种错义突变影响系统发育上高度保守的氨基酸残基，并使用不同的预测程序（例如 PolyPhen-2 和 SIFT）进行计算机分析，将该突变归类为致病性。在另一名 HHH 患者中也描述了影响相同残基 (p.G113C) 的另一种突变。
2、讨论和结论
本病例报告承认，在成人长期不明原因的意识丧失中，回忆罕见代谢疾病（例如 UCD）的重要性。由于高氨血症的急性发作可能导致永久性脑损伤、终身残疾，并可能导致致命的后果，因此正确的诊断和及时的治疗至关重要。我们的案例凸显了关注亲友提供的信息的重要性。它还显示了现代网络搜索引擎在面对具有异质表现和几种不同症状的罕见疾病时作为有用工具的力量和效率。如果没有考虑家人建议的诊断并且没有按照这些思路对我们的患者进行调查，我们的患者可能无法生存。
高氨血症、高鸟氨酸血症和尿中高瓜氨酸排泄是定义 HHH 综合征的代谢三联征。这些特征性实验室异常均在本例患者的急性期得到证实。后来的基因分析支持了这一诊断，该分析显示他是SLC25A15基因两个突变的复合杂合子。一种突变（c.712C>T；p.Q238X）导致转运蛋白截短且可能失活，而第二种突变（c.337G>A；p.G113S）可能导致转运蛋白活性降低。该患者的表型终生临床症状有限，直到胃肠道出血导致内源性蛋白质超载和随后的代谢失代偿，这也与具有一些残余活性的 ORC1 转运蛋白一致。
该患者的急性临床病程并发上消化道出血，需要输血和血浆，导致蛋白质超载和随后的脑水肿。通过 CRRT 和清除剂治疗消除血浆氨，以及预防急性分解代谢状态成为初始重症监护管理的关键部分。如图1所示，尽管胃肠道出血持续存在，但在开始清除剂治疗后血浆氨下降。CRRT 很可能也导致了血浆氨浓度的降低。当CRRT稍后停止时，血浆氨浓度升高，表明透析治疗的有效性（图1）。治疗性营养治疗与常规营养原则大不相同，其能量含量较高，最初完全排除蛋白质。谨慎引入蛋白质并严格监测氨浓度。随着他的病情变得更加危重，需要持续监测ICP，他被转移到神经科重症监护室。在 15 个月的随访中，减少蛋白质饮食和清除剂治疗足以预防高氨血症。
尽管 HHH 综合征在成人中很少被诊断出来，但由于早期诊断的困难，它可能比目前报道的更为常见。我们对本病例的解释是，患有SLC25A15基因突变（导致 ORC1 转运蛋白部分功能）晚发型轻度的患者可以过着非常少的症状的生活，直到相对蛋白质超载的严重情况使他们陷入崩溃的边缘，从而可能导致致命的高氨血症。总之，我们强调建议对长期不明原因意识不清的患者测量氨，无论年龄如何。
本文来源：
Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome. 2012 May 31 [Updated 2020 Feb 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
Martinelli, D., Diodato, D., Ponzi, E. et al. The hyperornithinemia–hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Orphanet J Rare Dis 10, 29 (2015). https://doi.org/10.1186/s13023-015-0242-9
Silfverberg, T., Sahlander, F., Enlund, M. et al. Late onset hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome - how web searching by the family solved unexplained unconsciousness: a case report. J Med Case Reports 12, 274 (2018). https://doi.org/10.1186/s13256-018-1794-9
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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