偏头痛的并发症：帕金森病PD
帕金森病是成人最常见的神经变性疾病之一，也是全世界神经系统发病和死亡的主要原因。在40岁及以上的成人中，估计患病率为0.3%。
帕金森病发病率从40岁开始随着年龄增长稳步上升，男性发病率更高，尤其是50-60岁时。支持帕金森病与多种环境暴露(例如，空气污染、农药、金属)相关的证据还不够明确。
1、危险因素
年龄：年龄是帕金森病最重要的危险因素。成人的发病率和患病率从40岁开始稳步上升。然而，帕金森病并不是老年人专属的疾病，约25%的帕金森病患者是在65岁前诊断的。
性别：男性患帕金森病的风险高于女性，比值约为1.4:1。然而，并非所有研究都发现了性别差异，在一篇meta分析中，只有50-59岁年龄组的患病率存在显著性别差异。终生雌激素暴露较低的相关因素(如，过早绝经、较高产次)与女性的帕金森病风险升高相关。针对接受绝经前卵巢切除术女性的研究也证实了这种影响。
遗传学：家族史显示一级亲属患有帕金森病者发病的风险增至2-3倍。单基因型占帕金森病病例的10%以下，涵盖常染色体显性、常染色体隐性和x连锁遗传模式。与散发性帕金森病相比，大多数单基因型帕金森病发病更早。
除了单基因型帕金森病，GBA1基因的杂合性致病变异是帕金森病另一个重要的遗传危险因素。其他溶酶体酶编码基因也可改变风险。
吸烟：大型队列研究支持帕金森病与吸烟之间存在负相关[。一篇研究报道，当前吸烟者发生帕金森病的风险为从不吸烟者的一半以下。曾经吸烟者发生帕金森病的风险也低于从不吸烟者。有人提出这些观察结果可能是由于尼古丁的神经保护作用。
另一种假说是，与非帕金森病患者相比，帕金森病患者最开始就不太可能吸烟，或更可能戒烟。
咖啡因：研究显示，摄入咖啡和咖啡因与帕金森病风险降低相关。
运动：有氧运动和体力活动可能预防帕金森病。研究报道，中等至剧烈体力活动与帕金森病的RR降低约30%相关。然而，该相关性的另一种解释则是反向因果关系，这是鉴于体力活动减少可能是帕金森病的临床前征象。
布洛芬：一些meta分析发现布洛芬可能与帕金森病风险降低相关。
他汀类药物：尽管有大量的观察性研究，他汀类药物使用、血脂水平和帕金森病之间的关系仍不确定。
现有的前瞻性数据很少，也不支持对帕金森病患者使用他汀类药物来保护神经。
增强糖酵解的药物：特拉唑嗪、多沙唑嗪和阿夫唑嗪是α1肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗高血压和良性前列腺增生，与磷酸甘油酸激酶1(PGK1)结合，增加能量代谢。
肾素：血管紧张素系统抑制剂–临床前研究表明，激活肾素-血管紧张素系统可能通过促氧化和/或促炎症作用而促进帕金森病的神经变性；因此，有人开始研究用血管紧张素受体阻滞剂来保护神经。一些回顾性队列研究显示，使用血管紧张素受体阻滞剂者新发帕金森病的风险低于未使用者。还需开展临床试验来进一步探索这些关联。
基底节环路：基底节(有时称为锥体外系)包括黑质、纹状体(尾状核和壳核)、苍白球(GP)、丘脑底核(STN)和丘脑。
从前额叶运动辅助区、杏仁核和海马发出、到达基底节的皮质传入信号为兴奋性，通过神经递质谷氨酸介导。SNc的神经元提供主要到纹状体的多巴胺能传入信号，且可对纹状体输出神经元产生兴奋和抑制两种影响。传入和传出通路之间的相互作用是由纹状体中间神经元介导，后者利用乙酰胆碱作为主要的神经递质。
在帕金森病中，产生多巴胺的神经元从约550,000的正常量降至100,000的极低水平，从而导致在黑质和通往尾状核和壳核的黑质纹状体通路中多巴胺耗竭。接着，这会引起间接通路相对过度活跃，从功能上对STN去抑制。对直接通路的抑制减弱会引起对传出核(GPi和SNr)的额外去抑制。GPi传出增加会导致丘脑的抑制增强和传至运动皮质的兴奋性传入减少，最终表现为运动迟缓和其他帕金森体征。
在帕金森病中，10-50Hz波段(通常称为β-波段)的同步振荡活动普遍存在于基底节丘脑皮质环路，可能在介导包括运动迟缓和震颤在内的某些帕金森特征中起重要作用，而多巴胺能治疗可减少这种同步振荡活动。因此，帕金森病的外科治疗(如GPi或STN毁损术或者刺激GPi或STN)可通过使基底节-丘脑-皮质网络振荡活动失同步而发挥作用。
代偿机制：脑对突触前多巴胺耗竭有强大的代偿能力，具体是通过增加存活神经元中多巴胺的合成和增加对多巴胺能神经元树突的传入。
4、病理学
神经元丢失的关键部位：投射到背侧壳核的黑质腹外侧部在帕金森病病程早期优先受累，导致SNc中的多巴胺能神经元逐渐丧失，以及多巴胺近乎完全耗竭(特别是在壳核中)。
帕金森病的病理学表现缺乏特异性，提示其可能不是一种特定的疾病，而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征 。
Lewy小体和其他细胞内包涵体：目前尚未就诊断帕金森病所必需的病理标准达成共识，但大多数研究者认为以Frederick Lewy命名的Lewy小体是帕金森病的病理标志。
Braak分期：传统观点认为帕金森病的病理过程始于黑质中的多巴胺能神经元变性。神经病理学家Heiko Braak对此提出质疑，他认为帕金森病的病理变化始于脑干延髓和嗅球，按照6个可预测的阶段过程，在多年内向上进展至大脑皮层
此外，路易体痴呆(DLB)的分类存在争论，有人认为DLB与帕金森病是不同的疾病。Braak对帕金森病进展过程的观察并未纳入DLB。
5、遗传代谢障碍疾病
帕金森病的病理学表现缺乏特异性，提示其可能不是一种特定的疾病，而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征
遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
6、细胞变性的发病机制
α-突触核蛋白错误折叠、聚集和毒性 — CNS中存在大量α-突触核蛋白，占CNS总蛋白质的1%。其生理作用尚未完全明确，但似乎参与突触功能和可塑性。
聚集的不溶性α-突触核蛋白是Lewy小体的主要成分，Lewy小体是细胞内包涵体，是帕金森病的病理标志。α-突触核蛋白聚集是帕金森病及其他几种神经变性疾病(如DLB、多系统萎缩)的主要表现，这些疾病统称为突触核蛋白病。
蛋白水解缺陷：细胞蛋白质稳态通常主要由3个介导异常蛋白质修复或清除的协调途径来维持：分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径。虽然相关资料并不完全一致，但这3个途径似乎都参与α-突触核蛋白的加工。当这些系统受到抑制或破坏时，异常蛋白质(如突变的α-突触核蛋白)可发生错误折叠、聚集和阻碍细胞的正常分子交通，从而导致细胞死亡。
线粒体功能障碍：研究者发现哌替啶类似物1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)与帕金森综合征之间的关联后，首次提出了线粒体在帕金森病发病机制中的作用。MPTP氧化产生1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)，MPP+经多巴胺能神经末梢摄取，可选择性地抑制线粒体复合物Ⅰ活性、破坏钙稳态以及诱导内质网应激，从而导致细胞损伤。
线粒体功能障碍的直接证据是有研究发现散发性帕金森病患者黑质中线粒体复合物Ⅰ的活性降低了32%-38%，以及携带LRRK2 G2019S突变的帕金森病患者的皮肤成纤维细胞中，线粒体膜电位和细胞内ATP水平显著降低。
研究发现越来越多的线粒体蛋白编码基因(如PINK1)参与针对氧化损伤的细胞保护作用且与帕金森病表型相关，这进一步支持线粒体参与帕金森病的发病机制。
氧化应激 ：氧化应激假说认为活性氧的不当产生导致了神经变性。正常情况下，多巴胺不仅通过单胺氧化酶介导的酶促氧化来代谢，还通过自氧化成为神经黑色素来代谢。
铁代谢：铁元素在氧化代谢中发挥关键作用，也是神经递质合成过程中的一种辅因子。相比于对照组，帕金森病患者脑黑质中的铁增加了约50%，这提示铁代谢异常参与帕金森病的发病过程。
免疫和炎症机制：帕金森病的发病机制涉及免疫机制，研究发现帕金森病患者的促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平升高。
细胞死亡机制：无论帕金森病神经元变性的初始触发因素(病因)是什么，神经变性的发病机制很可能涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)或坏死。
细胞凋亡的特征为细胞质和染色质固缩、DNA片段化以及细胞碎裂形成凋亡小体，随后发生溶酶体介导的吞噬作用。另一种细胞死亡机制称为自噬，其特征为自噬小泡(自噬体和自噬溶酶体)积聚，也在帕金森病的神经变性中起重要作用。
研究表明，平素体健者的脑部仅有0.5%的黑质神经元正在发生细胞凋亡，但在帕金森病患者中增至4倍，达到2%。一些帕金森病实验模型提示，细胞凋亡是帕金森病中黑质神经元变性的主要机制，但缺乏来自细致神经病理学研究的有力证据。
虽然帕金森病中神经变性的确切机制尚未明确，但很可能涉及一系列事件，包括遗传因素与环境因素的相互作用、蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、炎症、免疫调节、神经胶质特异性因子、营养因子缺乏及其他目前仍未知的机制。
7、遗传学
虽然大部分帕金森病病例似乎是散发性的，但越来越多的证据表明，遗传因素在帕金森病的发病机制中起作用，尤其是在50岁之前出现症状时。
单基因型帕金森病：家族性帕金森综合征历来是根据其表型描述和染色体定位的顺序来编号命名，例如从PARK1到PARK23。现已发现常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和可能呈X连锁遗传的帕金森病。随着单基因型帕金森综合征的数量迅速增多，根据临床表型和致病基因变异(如PARK-SNCA)的分类正在取代旧的PARK编号命名。
不同研究报道的单基因型帕金森病发生率差异很大，具体取决于检测的基因、研究对象的种族/族群背景以及发病年龄。英国一项人群研究纳入2000多例帕金森病患者，分析了4种基因(PRKN、PINK1、LRRK2和SNCA)，结果显示单基因型帕金森病占所有帕金森病病例的1.4%，在早发型帕金森病(发病年龄≤50岁)中约占3%。一项多中心横断面研究纳入953例早发型帕金森病患者、分析了6种相关基因(包括GBA基因)，突变携带率为17%。
GBA基因：GBA1基因的纯合致病变异是戈谢病的病因，而该基因的杂合致病变异是帕金森病的重要遗传危险因素。
在不同人群中，GBA1变异携带者患帕金森病的风险是非携带者的2-7倍。
所有帕金森病患者的临床特征大体相似，但与没有GBA1致病变异的帕金森病患者相比，存在GBA1变异的帕金森病患者具有以下特征的可能性显著更高：
●发病更早
●较不明显的震颤、运动迟缓和强直
●非对称性起病的频率更低
●有帕金森病家族史的频率更高
●有认知障碍的可能性更高
其他报道也发现，携带GBA1致病变异的帕金森病患者与非携带者相比，发病更早、运动症状进展更快且认知功能障碍的发生率更高。
其他溶酶体基因：新的证据显示，其他溶酶体酶编码基因的变异也可通过作用于α-突触核蛋白而影响帕金森病风险。例如，与对照组相比，德系犹太裔(和其他人群)帕金森病患者中SMPD1基因(A型尼曼-匹克病的相关基因)的一些基因变异检出率增加。此外，实验结果显示，SMPD1基因敲减导致α-突触核蛋白蓄积。
二、帕金森病的临床表现
1、前驱症状
在典型运动症状出现之前，患者常会报告PD的一些非运动症状。这些前驱症状可能比运动表现早数年、甚至数十年出现。在PD的敏感性前驱标志中，最受关注的症状包括：
●快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)
●便秘
●嗅觉减退/嗅觉障碍
报道的早期症状还包括下述其他许多非运动症状，包括尿急、性功能障碍、抑郁、焦虑、色觉障碍以及神经认知功能障碍。
前驱症状对应黑质外部位的早期神经变性改变和α-突触核蛋白沉积，如脑干下段、嗅球和嗅束，以及周围自主神经系统。这些不是PD特有的，也可见于其他突触核蛋白病，如路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA)。可以使用多种技术检测外周组织和血液中的α-突触核蛋白聚集。
这些前驱症状是神经变性的早期标志，可借机采用针对α-突触核蛋白和其他通路的疾病修正措施和预防措施。
2、基本特征
PD的3个主要运动特征是震颤、运动迟缓和肌强直。姿势不稳常被视为第4个特征，但通常更晚出现，因此未纳入PD诊断标准的核心运动特征。
2.1 震颤
临床特征：PD的震颤通常是一种静止性震颤，即身体受累部位得到支撑、消除重力影响下、且未进行目的性活动时震颤最明显。特发性震颤等其他疾病更常引起动作性震颤，在随意肌收缩和运动时出现。
上肢震颤被描述为“搓丸样”，因为拇指和其他手指看似在搓滚一个小物体；频率中等，介于3-7Hz，最常为4-5Hz。
一些PD患者会有再现性震颤，这是一种在数秒潜伏期后出现的姿势性震颤，频率与PD静止性震颤的典型频率相同。这一区别很重要，因为具有再现的姿势性震颤的PD患者可能会被误诊为特发性震颤。
进展和分布：震颤是70%-80%的PD患者的主诉症状，80%-100%的PD患者在病程中会出现震颤。
在PD早期，震颤通常为间歇性，可能不会被他人注意到。实际上，约一半的PD患者称肢体或躯体有内部震颤感，即使没有可观察到的震颤。然而，随着疾病进展，震颤通常变得更明显。
震颤通常起于单侧手，在症状出现数年后扩展至对侧。在整个病程中，最先起病的一侧往往受累一直更严重。震颤也可累及下肢、唇、颌部和舌，但很少累及头部。焦虑、情绪激动或应激情境可使震颤加重。
检查：观察肢体震颤的最佳姿势是患者放松、双手静止置于大腿上。通过让患者做心算或对侧肢体随意重复动作来分散其注意力，通常会使轻度震颤加重并可能发现潜伏震颤。手静止性震颤可能只有在步态评估中仔细注意患者手部时才发现。
2.2 运动迟缓
临床特征：运动迟缓是全身性的动作缓慢，但也指运动幅度减小。虽然这是PD中最常见的特征，但也是患者最难以描述的症状。患者经常用“无力”、“动作失调”和“疲倦”来描述启动随意运动的能力下降。
对于上肢，运动迟缓通常开始于远端，出现手指灵活性下降。患者常主诉难以执行简单的任务，比如扣衣服的纽扣、系鞋带、双击电脑鼠标、打字或者从口袋或钱包里取硬币。
对于下肢，行走时与运动迟缓相关的常见主诉包括下肢拖曳、小步(曳步)或者不稳感。患者还可能难以从椅子站起或从车里出来。
进展和分布：运动迟缓是PD的早期症状，约80%的患者在发病时即存在。这可以说是PD患者残疾的主要原因，最终几乎所有患者都会出现。
运动迟缓通常始于震颤同侧的远端，然后进展至双侧，累及更近端和轴向运动。与震颤类似，整个病程中一侧受累更严重。随着疾病进展，运动迟缓不断加重，可能导致冻结步态和慌张步态。慌张步态是指不可抗拒的步子加快、步距变小的冲动。
检查：评估运动迟缓时应检查身体两侧的肢体运动。医生应仔细观察手指敲击、手开合、手旋前旋后动作以及足跟或脚趾敲击的速度、幅度和节奏。应观察这些动作数秒以上，因为轻度PD患者需要一定时间才表现出减缓和幅度降低。随着疾病的进展，这些动作变得更加不协调，频繁出现踌躇和/或停止。
当患者从坐位站起时以及在步态检查期间，也可观察到运动迟缓。一侧手臂摆动可能比另一侧减少，步长也可能较预期缩短。医生还应密切关注全面性自发运动是否减少，如打手势。
2.3 肌强直
临床特征：肌强直是被动运动关节时阻力增高。肌强直可影响躯体的任何部分，可能是患者诉及僵硬和疼痛的一个原因。至少一定程度上是由肌强直引起的PD特征包括爪形手(近端和远端的指间关节伸展而掌指关节屈曲)、行走时手臂摆动减少、典型的驼背姿势。
患者可出现齿轮样强直，该术语是指当检查者沿着关节全活动度范围来活动患者肢体时出现的一种阻力和松弛相交替的、如同转动齿轮的模式。这种现象被认为是肌张力增高叠加震颤的表现。然而，并非所有PD患者均有齿轮样强直；许多患者而是有铅管样强直，即在被动活动的全范围中一直存在平稳的肌张力阻力。
进展和分布：75%-90%的PD患者发生肌强直。与震颤和运动迟缓一样，肌强直也通常起于单侧，如果有震颤的话常与震颤同侧。肌强直最终可进展至对侧，在整个病程中一直不对称。
检查：通过被动运动患者肢体来检查肌强直。让患者用对侧肢体做重复动作(如打开和握紧拳头、扔想象的球)或进行心算可使其显现。
2.4 姿势不稳
临床特征：姿势不稳是指防止跌倒的能力下降，由中枢介导的姿势反射受损导致。在PD的主要运动特征中，姿势不稳对多巴胺能治疗的反应最差。此外，姿势不稳和步态困难是导致PD患者残疾的主要促成因素。
进展：姿势不稳通常要到PD病程较晚期才出现。有帕金森表现的患者若在病程早期出现跌倒，则很可能是有另一种帕金森综合征，如进行性核上性麻痹或MSA，而非PD。
最初，后拉试验阳性可能是平衡障碍的唯一体征。然而，随着姿势不稳的进展，患者可能在越来越少的刺激下即跌倒，可能显示出冻结或慌张步态的征象。一旦姿势反射丧失，患者通常需要轮椅以保证安全。
检查：姿势不稳通过后拉试验来检查，检查者站在患者的身后，稳稳地后拉患者双肩。姿势反射正常者应该能够保持平衡且后退(向后退步)不超过两步。除非患者至少后退一步，否则后拉试验无效。而合并姿势不稳的PD患者可能跌倒或后退多步才稳定身体。
2.5 临床亚型
依据主要特征PD分为三大临床亚型：
●震颤为主型
●少动-强直型
●姿势不稳/步态困难型
一些研究将震颤为主型与少动-强直型或姿势不稳/步态困难型进行了比较，大多数发现，与其他两种亚型相比，震颤为主型病情进展更慢、神经心理损害更少。
虽然一些医生可能觉得这种分型有用，但是临床上PD的进展有很大个体差异，并且随着疾病的进展，患者的亚型分类有可能会发生改变。因此，对于任何特定个体，特发性PD中还没有能让医生准确预测PD未来病程的症状或体征
3、其他运动特征
3.1 颅面部
表情缺乏(面具脸表情)、自发眨眼率降低、言语障碍，包括运动功能减退性构音障碍、发音过弱和重复言语(越来越快地重复某一短语或单词)、吞咽困难、多涎等。
3.2 视觉
视物模糊、对比敏感度受损、辨距不足的扫视(hypometric saccades)、前庭眼反射受损、向上凝视和集合障碍、睁眼失用症等。
3.3 肌肉骨骼
写字过小症、肌张力障碍、肌阵挛、驼背姿势、躯干前曲症(严重的胸腰椎前屈)、Pisa综合征(亚急性轴向肌张力障碍伴躯干、头部和颈部侧屈)、脊柱后凸、脊柱侧凸、床上翻身困难等。
3.4 步态
拖曳、小步步态、冻结步态、慌张步态等。
这些特征中大多数是由一个或多个基本表现引起。例如，自发伴随动作的减少，如交谈中手势缺失，眨眼减少，或面具脸，可能由运动迟缓和肌强直共同所致。吞咽困难是由咽肌运动迟缓引起，可导致唾液在口腔内聚集和流涎(多涎)。
4、非运动特征
PD是一种复杂疾病，有多种多样的临床特征，除运动症状外，还包括非运动表现。这些特征包括以下 ：
●认知功能障碍和痴呆
●精神病性症状(幻觉和妄想)
●心境障碍，包括抑郁、焦虑和情感淡漠/意志缺乏
●睡眠障碍:达80%的PD患者有一种或多种睡眠障碍，包括失眠、不安腿综合征(RLS)和RBD
●日间过度思睡
●疲劳
●自主神经功能障碍：PD患者的自主神经问题包括直立性低血压、便秘、吞咽困难、出汗、排尿困难和性功能障碍。MSA也可出现这些问题，使两者区分起来很困难。然而，MSA中的自主神经症状通常比PD中的更严重。此外，随着疾病进展，MSA患者往往对左旋多巴治疗的反应减弱，且MSA患者通常伴有小脑和锥体束表现。
可提示PD患者自主神经功能障碍的常见泌尿系统症状包括尿频、尿急和急迫性尿失禁。尿动力学评估最常见的异常是膀胱容量下降，它是由在膀胱充盈早期时逼尿肌不随意收缩所致的。
性功能障碍可表现为性欲减退，也可表现为性欲亢进，高达25%的PD患者可能存在性功能障碍。PD患者性欲减退通常表现为性兴趣和性驱力下降，可由抑郁、中轴肌强直、运动迟缓或对关系不满引起。男性患者可能无法达到或维持勃起，而女性PD患者常报告阴道紧、干燥、不能达到性高潮或性交过程中不自主排尿。
●嗅觉障碍：可表现为气味识别、辨别和察觉的缺陷
●胃肠道功能障碍
●疼痛和感觉障碍：疼痛可为刀刺痛、烧灼痛或麻刺感，可为广泛性或局限于躯体的不同区域，包括面部、腹部、生殖器和关节。PD患者的疼痛感往往与运动症状波动有关。肌张力障碍通常为痛性的，是PD的常见症状。它可在PD早期自发出现，或在左旋多巴疗效减退时出现。腿部痛性痉挛和足部早晨肌张力障碍是常见“关”期反应，这是由于睡眠期间左旋多巴水平下降。然而，左旋多巴诱发的异动症也可呈肌张力障碍性和疼痛性表现
周围神经病变在PD患者中比一般人群中更常见，促发了疼痛以及步态和平衡功能障碍。PD患者发生周围神经病变的原因可能包括周围神经α-突触核蛋白聚集、长期左旋多巴暴露伴同型半胱氨酸水平升高、维生素B缺乏和合并症(如糖尿病)。
●皮肤表现：脂溢性皮炎是一种公认的常见皮肤病，见于20%-60%的PD患者，常为早期症状。尚不清楚在PD患者中其发生率为何如此之高。表现包括皮脂腺丰富的皮肤区出现鳞屑性红色斑块，如头皮 、面部 和胸部。其他皮肤改变包括多汗和皮肤癣菌病，PD患者中的黑素瘤发生率高于一般人群。
乎所有(97%)的患者都报道了非运动症状，每例患者经历平均约8种非运动症状
三、帕金森病的诊断和鉴别诊断
1、诊断标准
帕金森病(PD)的诊断是基于临床病史和神经系统检查 ：
运动迟缓加震颤或肌强直：至少必须存在运动迟缓加震颤或肌强直。
多巴胺能药物治疗反应：多巴胺能药物治疗有明确获益反应是诊断的重要支持特征，而没有观察到治疗反应基本上可排除帕金森病诊断。
其他支持特征包括：多巴胺能药物剂量增加时显著改善或剂量减小时显著恶化，明确且显著的“开-关”波动，存在左旋多巴诱导的异动症，肢体静止性震颤，以及嗅觉丧失或间碘苄胍(MIBG，碘苄胍I-123)闪烁成像发现心脏去交感神经支配。
警示征象和排除标准：警示征象是指提示其他原因致帕金森综合征的表现，而绝对排除标准是指不符合帕金森病诊断的征象。如果要确定帕金森病为运动帕金森综合征的原因，需要符合支持性标准以抵消存在的“警示征象”，而且不符合绝对排除标准。
2、影像学检查的作用
尚无针对帕金森病的诊断性检查。脑MRI扫描有助于排除结构性病变，但对于有帕金森病典型表现、无其他神经系统表现且对左旋多巴治疗反应良好的患者，不必行MRI。
对于临床诊断不明确的少数患者，纹状体多巴胺转运蛋白成像(DaTscan)可能也有用。
3、鉴别诊断
帕金森病的鉴别诊断范围较广：
以震颤为主：特发性震颤(ET)有时可能与以震颤为主的帕金森病相混淆。其他患者可能有相对孤立的上肢静止性和姿势性震颤，与早期帕金森病类似，但不会逐渐进展为更广泛性的帕金森病。
其他神经变性疾病：帕金森综合征可能是几种其他神经变性疾病的显著特征，其中最常见的是路易体痴呆(DLB) 。不太常见的有非典型帕金森综合征，例如多系统萎缩(MSA)、皮质基底节变性(CBD)及进行性核上性麻痹(PSP)。
继发性帕金森综合征：多种情况都可引起继发性帕金森综合征，药源性帕金森综合征最常见，而抗精神病药和止吐药是最常见的致病药物
四、帕金森病的治疗管理（本文只作为疾病科普，用药请咨询医生，请勿自行用药）
1、治疗前考虑事项
多巴胺能治疗：多巴胺能治疗是PD的主要药物治疗方法。作为单药治疗在早期PD中进行过研究的多巴胺能治疗包括以下药物或药物类别，按多巴胺能效价降序排列：
左旋多巴：最常见的形式是卡左双多巴(息宁)
非麦角类多巴胺受体激动剂DA：普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀
单胺氧化酶B型(MAO B)抑制剂：雷沙吉兰、沙芬酰胺和司来吉兰
金刚烷胺：是一种具有抗胆碱能作用的多巴胺促进剂
上述都是对症疗法，均未明确有疾病修饰或神经保护作用。具体选择取决于患者特征(年龄、合并症)、疾病严重程度以及药物效果和副作用。
除了多巴胺能治疗外，抗胆碱能药物也用于治疗某些早期PD患者的震颤。
2、应何时开始药物治疗
是否对PD患者开始对症药物治疗取决于症状干扰功能或损害生存质量的程度。开始治疗的时机有很大的个体差异，受许多因素影响，包括：
●疾病对优势手的影响
●疾病对患者工作、日常生活活动或社交休闲功能的干扰程度
●存在明显运动迟缓或步态障碍
●患者对用药的看法和意愿
如果PD症状和体征极轻、不影响生存质量，则不一定需要抗帕金森病治疗。
对一些患者，另一个影响因素是害怕开始使用左旋多巴，因为有报道称其与运动症状波动和异动症有关；此外，据说左旋多巴对个体患者的疗效虽可持续较长时间，但终是有限的，故应像对待储蓄或退休账户中的钱一样，对该药实行配给制给药，但该观点未得到证实。
3、运动并发症的自然病程
大量PD患者在开始左旋多巴治疗5-10年内出现左旋多巴相关运动并发症，包括运动症状波动(“疗效减退现象”)和各种复杂的运动功能波动。据估计，至少50%的患者在治疗5-10年后会出现这些运动并发症。PD发病年龄越小，出现运动并发症的风险越高。
运动症状波动逐渐出现的原因很可能是黑质纹状体多巴胺能神经末梢的进行性变性，从而逐渐限制对多巴胺的正常生理摄取和释放，进而导致对血浆左旋多巴水平自然波动的缓冲能力减弱，而自然波动的原因在于左旋多巴的药物半衰期为90分钟。
一些医生一直以来都有顾虑，即左旋多巴引起运动症状波动及异动症的机制是其促进氧化应激和加速神经变性的潜能，而不是随基础疾病自然进展而发生的左旋多巴药效学改变。一些试验的数据证实了这一观点，这些试验发现较高的左旋多巴剂量是运动并发症的危险因素。因此，通常建议到症状显著干扰患者功能时再启用左旋多巴，由患者和医生仔细讨论和共同决策决定。
然而，越来越多的证据显示，PD初始治疗的选择和时机几乎不会影响PD患者在运动症状波动和异动症方面的长期结局，无论是选择左旋多巴、DA还是MAO B抑制剂。推迟治疗会不必要地剥夺患者在疾病早期的治疗获益，此时持续改善的可能性最大。
鉴于上述资料，医生必须根据患者需求设法找到充分控制症状所需的最低多巴胺能药物剂量(单药或联合用药)。此外，应安慰患者，运动症状波动的发生时间不一，很可能取决于不可预测的基础疾病进展速度，而不是初始治疗的选择；与左旋多巴相比，使用DA时运动症状波动发生延迟是以疗效降低、副作用风险增加为代价的。
4、大部分患者的首选治疗：左旋多巴单药治疗
对于大多数希望控制运动症状的早期PD患者，建议左旋多巴用作初始治疗]。在某些情况下，初始治疗可能选择MAO B抑制剂、DA或金刚烷胺，以替代早期左旋多巴。
疗效和依据：左旋多巴是多巴胺合成的主要前体，已明确其是特发性PD对症治疗最有效的药物。与包括DA在内的其他种类药物相比，该药对运动功能、日常活动和生存质量的效果更优。
有确凿证据支持左旋多巴相比安慰剂以及其他多巴胺能疗法的益处。一项针对早期PD的开放性随机试验表明，在7年随访中，左旋多巴相比于DA和MAO B抑制剂，患者自评生存质量略微更好，且左旋多巴组在2年时需要附加治疗的可能性最小。
与单用左旋多巴相比，左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂作为PD的初始治疗似乎并没有优势。STRIDE-PD试验将747例早期PD患者随机分至单用卡左双多巴组或卡左双多巴+恩他卡朋组。恩他卡朋联合治疗组出现异动症的时间更早，且异动症发生率增加。一项试验纳入了750例无运动症状波动的左旋多巴治疗患者，结果发现，加用恩他卡朋并未改善运动评分。
4.1 一般原则
开始左旋多巴治疗的指导原则包括以下：
●左旋多巴是控制PD运动症状最有效的药物，但给药也最频繁，并且多巴胺能运动并发症的风险最高，如“疗效减退现象”和异动症。
●左旋多巴在最初5年内引起异动症的可能性高于其他疗法，因此，应使用最低有效剂量且告知患者此风险。应监测患者是否出现异动症，若出现可减少剂量。
●应建议患者随餐服用左旋多巴，以尽量减少恶心并提高依从性。疾病晚期患者应空腹服用左旋多巴，因为同时摄入膳食蛋白可能阻断其药效，但该风险在疾病早期较低。
●对于害怕早期开始左旋多巴治疗的患者，应与其讨论多巴胺能运动并发症。
●研究尚未表明左旋多巴和恩他卡朋双多巴的控释(CR)剂在早期PD的运动获益方面有优势。卡左双多巴常释(IR)剂是首选的初始制剂。
4.2 剂型
左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂联用以阻止左旋多巴在体循环及肝脏中转化为多巴胺，从而避免恶心、呕吐及直立性低血压。卡比多巴阻止左旋多巴在外周转化为多巴胺(多巴胺不能穿过血脑屏障)，从而可使全身性给药的少量左旋多巴在中枢产生期望的治疗效果。
美国采用的脱羧酶抑制剂为卡比多巴。复方药物卡左双多巴(常释息宁)有3种规格的片剂，即10mg/100mg、25mg/100mg和25mg/250mg，其中分子代表卡比多巴，分母代表左旋多巴。卡左双多巴的一种常释剂(Parcopa)可在舌上溶解，无需饮水送服，其起效时间与息宁无差异。
某些国家采用的外周脱羧酶抑制剂为苄丝肼。复方药物多巴丝肼(如美多芭或Prolopa)有12.5mg/50mg、25mg/100mg和50mg/200mg规格，其中分子代表苄丝肼，分母代表左旋多巴。在许多国家，卡左双多巴(如息宁)和多巴丝肼(如Prolopa)均有市售。
卡左双多巴和多巴丝肼还有控释片剂，分别为息宁控释片和美多芭HBS。与左旋多巴常释剂相比，控释片的吸收率约为70%。缓释胶囊剂(美国为Rytary，欧洲为Numient)含有卡左双多巴常释和缓释珠，在胃肠道以不同速率吸收。
需注意，左旋多巴是刺毛黧豆(Mucuna pruriens)的活性成分，此豆可作为膳食补充剂，可能包含在其他用于认知增强或脑健康的市售产品中。应询问患者补充剂使用情况，尤其是处方左旋多巴的剂量相对较低但仍出现副作用时，或在有多巴胺失调综合征(DDS)征象的患者中。有关PD患者的数据表明，使用黧豆(Mucuna)和其他补充剂的情况很常见，但往往没有向医生报告。使用黧豆相对常出现恶心，因为左旋多巴的外周转化没有被卡比多巴抵消。因此，使用时应从很低的量开始，缓慢增加。与卡左双多巴一样，使用足够高剂量的黧豆时，可能出现异动症。
初始给药和剂量调整：左旋多巴应以常释剂开始使用。建议使用25mg/100mg的卡左双多巴常释片进行初始调整，先一次半片，一日2-3次，随餐服用。确定此剂量治疗数日至1周的耐受情况，然后再进一步调整。
医生必须采用能产生有效临床反应的最低左旋多巴剂量。一些患者只需一次半片、一日2-3次即可感到症状充分缓解；另一些患者可能需要高达一次2片、一日3次给药(从早晨开始给药，每4-6小时1次；在疾病早期通常不需要睡前给药)。虽然患者常在开始服用治疗剂量数日内即感到显著缓解，但对早期PD初治患者的前瞻性研究显示，左旋多巴(300mg/d)带来的最大程度症状缓解出现在用药至少1个月后，也可能在达到300mg/d的剂量5个月后。
在初始剂量调整时，建议通常以半片幅度调整每次剂量，并在两次剂量调整之间观察数日至数周。根据经验，服用可带来显著临床缓解的剂量后通常可在数日至2周内见效，虽然最大疗效可能出现得晚些。一些较年长患者和痴呆患者更易出现副作用，所以可能适合更缓慢地调整剂量。
每日总剂量为300-600mg的左旋多巴对大部分特发性PD患者有显著的初始疗效。若左旋多巴完全无反应，则应考虑其他帕金森综合征的诊断，如进行性核上性麻痹和多系统萎缩，但无反应性典型帕金森震颤病例除外。
PD患者不应突然停用左旋多巴，因为突然撤药偶尔可引起类似于神经阻滞剂恶性综合征或运动不能危象的综合征。
现有左旋多巴控释片，但不推荐用作初始治疗。控释片在人体中吸收不完全，需要增加多达30%的剂量才能达到相当的临床疗效。控释剂到达脑的速度会逐渐减慢，因此其最大临床疗效通常小于常释剂。这个特点不利于评估刚开始治疗者的反应。因此，建议都以常释剂开始治疗，然后只在患者为了方便而希望一日2次用药的情况下才换为控释片，不过许多患者可能并不认为一日2次用药明显优于一日3次用药。
常释和控释片在使用数年后对症状的控制水平似乎相似，使用控释片在运动症状波动方面没有任何长期优势。对于使用常释片出现恶心或意识模糊的患者，控释片的耐受性有时更好。
不良反应： 恶心、嗜睡、头晕和头痛是左旋多巴治疗的常见早期副作用。当缓慢给予起始剂量且缓慢调整剂量时，这些副作用就不太可能发生，且往往随时间推移或通过调整剂量和支持措施而缓解。更严重的不良反应(主要见于较年长患者)可能包括意识模糊、幻觉、妄想、激越、精神病性症状和直立性低血压。
左旋多巴还可能引起血清同型半胱氨酸水平轻至中度升高，继而可能导致年长患者髋部骨折的风险升高。
此外，越来越多的证据提示，特发性PD患者使用左旋多巴与血清维生素B12水平低、甲基丙二酸水平升高以及感觉运动性周围神经病发病率高于预期相关。
有报道称，使用DA(通常联用左旋多巴)的患者出现了强迫性使用多巴胺能药物的现象。然而，尚不清楚左旋多巴单药治疗时这些行为问题的发生率。
5、随访和监测
疗效评估：左旋多巴应根据症状主观缓解情况进行调整。临床检查很重要，但只是单一时间点检查，距左旋多巴给药的间隔时间可能因就诊时间而异。在启用或调整左旋多巴后一段时间内，患者和照料者对治疗反应的总体印象往往更有参考价值。
建议患者观察原有困扰症状是否改善，如震颤、活动迟缓、手指灵活性丧失以及步态障碍，还应观察有无副作用。治疗目标在于改善症状，以提高患者的功能水平。部分患者还出现非运动症状改善。
随时间推移，还应监测患者有无左旋多巴治疗的运动并发症，包括运动症状波动(“疗效减退”)、剂量失效、不自主运动(异动症)以及四肢和躯干异常痉挛和姿势(肌张力障碍)。
还应监测患者是否出现多巴胺能治疗(尤其是DA)所致冲动控制障碍(ICD)或ICD加重。
左旋多巴早期疗效不充分：开始低至中等剂量(如300-600mg/d)左旋多巴治疗对大部分PD患者有显著益处。
有时以震颤为主的PD例外，其可能需要大剂量左旋多巴来控制震颤。有时，大剂量左旋多巴因副作用而不能使用，因此患者从未充分控制住震颤。此时，加用金刚烷胺和/或抗胆碱能药物可能有用，但可能出现不良反应，特别是较年长患者中。若这些药物不能充分控制震颤，应考虑对这类患者进行手术治疗，确切地说是深部脑刺激或聚焦超声。
除上述情况之外，若患者使用卡左双多巴一次2片、一日3次治疗无效(无论主观还是客观)，或出现非常短暂或轻微的效果，则应考虑其他帕金森综合征，例如多系统萎缩、进行性核上性麻痹或血管性帕金森综合征。此时，可进一步调整左旋多巴剂量，可高达一次300mg、一日3-4次，以更明确地排除PD。然而，若左旋多巴一次300mg、一日3-4次仍无效，则不太可能诊断为特发性PD。对于这类患者，尝试采用DA或金刚烷胺进行多巴胺能治疗极不可能有帮助。
左旋多巴疗效减退：特发性PD患者使用左旋多巴初始治疗剂量，往往能长期充分控制症状，有的甚至长达数年。但是，最终其疗效会开始减退。
一些患者中，左旋多巴每次用药的疗效持续时间开始缩短，症状在下一次用药时间之前就复发(“疗效减退现象”)。这种现象和其他运动症状波动的处理包括：缩短给药间隔，以及加用延长左旋多巴疗效的药物。
另一些患者不报告“疗效减退现象”，但仍觉得单用卡左双多巴并未优化其功能，即使剂量为一次1.5或2片、一日3次也如此。对于这类患者，通常建议在左旋多巴基础上加用其他多巴胺能治疗，可选药物与下文备选单药治疗选择相同。根据以下考虑因素来个体化选择：
MAO B抑制剂：具有一日给药1次的便利性，可增强左旋多巴的整体疗效，不过效果通常较小。
DA：在合适患者中能更有效地增强多巴胺能效果。DA用作辅助治疗时，可以低于单药治疗时的剂量就起效，从而降低副作用的风险。DA也可用于将左旋多巴的总剂量维持在稍低水平，从而降低左旋多巴所致异动症风险。
加用金刚烷胺：对震颤突出的患者尤其有用。
6、部分患者的备选疗法
虽然左旋多巴是所有早期PD患者的适当一线对症疗法，但备选疗法对部分患者有一定作用，具体取决于患者和疾病特征以及患者意愿。
6.1 备选疗法可作为一线单药治疗的情况包括以下：
轻度症状：倾向于一日给药1次–对于倾向于一日给药1次且只需轻微获益的任何年龄段患者，MAO B抑制剂可以替代左旋多巴。
异动症风险高的较年轻患者：对于50岁以下且异动症风险高的患者，可考虑使用DA进行初始单药治疗。异动症的危险因素包括发病年龄较小、体重较轻以及女性。
也可考虑金刚烷胺单药治疗，尤其是震颤突出时。
以震颤为主的PD患者：偶有PD患者出现相对孤立的、有症状的震颤，而没有明显的运动迟缓和步态障碍。虽然左旋多巴仍是首选的初始药物，但大幅度震颤往往需要更大剂量的左旋多巴。震颤较轻的患者可以考虑金刚烷胺单药治疗。
对于有震颤困扰的患者，抗胆碱能药物有时是有效的单药治疗，但由于存在认知障碍、便秘和前列腺病的风险，较年长患者的耐受性较差。
若低效价多巴胺能药物治疗没有充分疗效或在最佳调整后病情仍进展，则应开始使用左旋多巴。
6.2 非麦角类DA：3种非麦角类DA(普拉克索、罗匹尼罗和透皮罗替高汀)广泛用于PD，作为单药治疗都对早期PD有效。
患者选择和注意事项
对于异动症风险高(例如，发病年龄较小、体重较轻、女性)的50岁以下患者，初始采用DA单药治疗可替代早期左旋多巴治疗。DA在改善运动症状方面具有中等效价，且运动并发症的风险低于左旋多巴。DA单用很少引起异动症，而且优点是有一日1次给药的剂型。
重要的注意事项包括：
●有ICD、认知障碍、白天睡眠过多或幻觉史的患者应避免使用DA。鉴于睡眠发作的风险，职业涉及驾驶或使用重型机械的患者应考虑避免使用DA。
●DA引起ICD的危险因素包括男性、年龄较小、ICD史、心境障碍史以及ICD和成瘾家族史。
●较年长患者应避免使用DA，因为可能增加不良反应风险，尤其是认知障碍。
DA对左旋多巴治疗没有反应的患者无效，但在晚期PD患者中可用于治疗左旋多巴的运动并发症。
药物选择和剂型
少数研究头对头比较了不同DA之间的效果，结果表明无显著差异，或者某种DA仅略好于另一种。因此，具体选择取决于剂型(口服 vs 透皮剂)、给药频率(常释 vs 缓释)和费用。
普拉克索和罗匹尼罗是口服DA，均有常释(至少一日3次)和缓释(一日1次)剂型。罗替高汀为一日1次的透皮贴剂。若患者没有以下问题，则通常为了方便而首选缓释或透皮剂：肾功能损害(对于普拉克索缓释剂)、无法整片吞服(对于口服缓释剂)或费用等。
阿扑吗啡也是一种DA，可作为突发运动不能者的补救疗法，通过皮下或舌下给药，或持续输注以治疗运动症状波动。
用法用量和调整
普拉克索：普拉克索常释剂起始剂量通常为一次0.125mg，一日3次。应逐渐增加剂量，每5-7日增加0.125mg/剂。普拉克索缓释剂起始剂量通常为每日睡前给予0.375mg，每5-7日增加0.375mg。大多数患者每日总剂量为1.5-4.5mg。肾功能不全的患者需要调整剂量，不推荐肌酐清除率<30mL/min的患者使用缓释剂。
罗匹尼罗：罗匹尼罗常释剂起始剂量通常为一次0.25mg，一日3次。应逐渐增加剂量，每周增加0.25mg/剂，持续4周，直至每日总剂量3mg。4周后，罗匹尼罗的剂量可每周增加1.5mg/d，直至最大每日总剂量24mg。罗匹尼罗缓释剂起始剂量通常为每日睡前2mg，每5-7日增加2mg，最大剂量24mg。剂量为12-16mg/d时最常见效。
罗替高汀：罗替高汀透皮贴一日给药1次，起始剂量通常为2mg/24h，随后每周增加2mg/24h，直至达到6mg/24h。
DA不应突然停药，因为突然停药偶尔会引起类似于神经阻滞剂恶性综合征或运动不能危象的综合征，以及刻板的戒断综合征。
不良反应
DA引起的不良反应与左旋多巴相似，包括恶心、呕吐、困倦、直立性低血压、意识模糊和幻觉。外周性水肿常见于长期使用DA的患者，但在单用左旋多巴的患者中不会出现。在比较DA与左旋多巴的随机试验中，DA组报告水肿、嗜睡(包括睡眠发作)、便秘、头晕、幻觉、恶心以及因不良事件而停药的患者比例更高。
仔细筛选患者、采用很小的起始剂量并在数周内缓慢调整至治疗水平可避免DA的大多数不良反应。不能耐受某种DA的患者或许能耐受另一种DA。与所有抗帕金森病药物一样，年纪较长者和痴呆患者更易出现幻觉和精神错乱等副作用。
使用DA的患者可能发生ICD，如病理性赌博、强迫性性行为或强迫性购物，在长期使用者中发生率高达50%。强迫性使用多巴胺能药物是一种较少见的不良反应。
使用罗替高汀透皮贴可引起皮肤局部反应，通常为短暂的轻至中度反应，但偶尔会严重到停止治疗。
麦角相关副作用(如雷诺现象、红斑性肢痛症、腹膜后纤维化或肺纤维化)在应用溴隐亭时并不常见，非麦角类激动剂(罗匹尼罗、普拉克索和罗替高汀)则根本不会发生这些副作用。
DA会降低催乳素浓度，因此，使用这些药物的产后患者可能产乳减少，哺乳期患者禁用此类药物。
普拉克索的生产商已发布警示，使用该药的患者可能突然毫无预兆地出现嗜睡，特别是剂量超过1.5mg/d时。要驾驶的PD患者尤其要注意这些“睡眠发作”的风险。应警告患者这种潜在副作用，并询问可能增加嗜睡风险的因素，如合用镇静药物、睡眠障碍以及使用增加普拉克索血药浓度的药物(如西咪替丁)。虽然这种情况可能更常见于普拉克索，但任何DA均可发生。
DA戒断综合征：
某些突然停用DA的PD患者发生了DA戒断综合征。回顾性研究显示，停用DA的患者中该综合征的发生率为8%-19%。其症状与可卡因/苯丙胺戒断类似，包括焦虑、惊恐发作、抑郁、出汗、恶心、疼痛、乏力、头晕及药物渴求。其他抗帕金森病药物(包括左旋多巴)难以治疗这些症状，唯一有效的方法是重新开始使用DA。
6.3 MAO B抑制剂
对于倾向于一日给药1次且只需轻微获益的任何年龄段患者，MAO B抑制剂可以替代左旋多巴作为一线治疗。指导原则如下：
●虽然MAO B抑制剂就多巴胺能作用而言相对低效价，在一些患者中可能不会产生显著功能益处，但其为一日1次或2次给药，耐受性一般良好。
●与MAO B抑制剂相比，左旋多巴能更大幅度地改善活动能力，但MAO B抑制剂因不良反应而停药的比例更高。
●随机分至MAO B抑制剂的患者中有60%在2-3年内需要其他多巴胺能治疗。
有3种MAO B抑制剂可用于PD患者：司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺。三者相互之间没有进行过直接比较，具体选择取决于医生和患者偏好。沙芬酰胺是这3种药物中最近获批的，可能比老的MAO B抑制剂价格贵，更常用作晚期PD左旋多巴的辅助治疗。
用法用量：
司来吉兰：PD患者司来吉兰最常用的剂量是一次5mg，一日2次，这也是大多数司来吉兰临床试验使用的剂量，也是药品说明书批准的剂量。建议早晨和中午用药，以避免失眠。一些医生使用较低的剂量(如5mg/d)，理由是司来吉兰与MAO B不可逆地结合，单次给药足以实现酶抑制超过24小时。
PD患者不应采用剂量高于10mg/d的司来吉兰，因为其可能导致非选择性MAO抑制，并且由于药物与含酪胺的食物发生相互作用，可能引起高血压危象。使用针对PD的推荐剂量时，不需要采取无酪胺饮食。
雷沙吉兰：雷沙吉兰起始剂量通常为一次0.5mg，一日1次，若耐受性良好，然后增至一次1mg，一日1次。
沙芬酰胺：沙芬酰胺通常用作左旋多巴的辅助治疗以帮助处理运动症状波动，无论作为单药治疗还是辅助治疗，起始剂量均为一次50mg，一日1次，根据耐受情况和效果，14日后可增至一次100mg，一日1次。
不良反应：
使用MAO B抑制剂时，最常见的副作用是恶心和头痛。MAO B抑制剂的其他可能不良反应包括意识模糊和幻觉。也可能出现跌倒、失眠和异动症，但这些可能是晚期PD的表现，而非MAO B抑制剂的不良反应。
与其他MAO B抑制剂相比，司来吉兰可能更常引起较年长患者意识模糊，从而限制了其在晚发型患者中的应用。司来吉兰可通过减慢左旋多巴的氧化代谢来增强其疗效。少数病例报告称，使用雷沙吉兰与ICD有关。
在司来吉兰与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)联用后，偶有严重不良反应的报道。实际上，绝大多数患者可耐受这些药物联用数年而不出现问题。然而，药品说明书警告不应将司来吉兰与三环类抗抑郁药或SSRI联用。
不同于非选择性MAO抑制剂，司来吉兰剂量≤10mg/d的患者摄入含酪胺的食物时，不会发生高血压危象。
疗效：
研究表明，MAO B抑制剂作为PD的早期对症治疗有轻度效果。一项随机试验，发现MAO B抑制剂治疗组1年时UPDRS运动评分有小幅但具统计学意义的改善，1年时对左旋多巴的需求减少，运动症状波动的发生减少，。与安慰剂组相比，MAO B抑制剂组恶心风险更高，而且有停药率更高的趋势，但不具统计学意义。
一项长达七年的研究报告表示，司来吉兰联合左旋多巴组的症状控制情况显著优于安慰剂联合左旋多巴组。
6.4 金刚烷胺
对于有异动症风险的较年轻患者，金刚烷胺单药治疗可替代早期左旋多巴治疗，尤其是震颤突出时。
金刚烷胺对PD的作用机制尚不明确；已知可促进多巴胺释放，抑制多巴胺再摄取，刺激多巴胺受体，并可能发挥中枢抗胆碱能作用。该药还有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的特性，其疗效或许就是通过干扰基底节过度的谷氨酸神经传递来发挥。
除了用作单药治疗外，金刚烷胺还有助于处理较晚期PD患者中左旋多巴引起的异动症和“关期”。
剂型：
金刚烷胺有常释剂型(100mg片剂或胶囊)，以及缓释剂型(一日1次的胶囊或片剂)。在缺乏比较研究的情况下，常释和缓释剂似乎具有相似的有效性和耐受性，而金刚烷胺缓释剂往往价格更高。
用法用量：
对于早期PD，金刚烷胺常释剂的剂量为一次100mg，一日2-3次；应避免傍晚服药，以免失眠；没有证据表明更大剂量能增强疗效。缓释剂为一日1次给药。金刚烷胺以原型经尿液排泄，对肾衰竭患者应谨慎使用；常释和缓释剂都需要根据估计的肌酐清除率而调整剂量。如果患者出现失眠或梦魇，通常建议改在早晨用药。
不良反应：
外周副作用包括网状青斑和踝部水肿，偶尔会严重到限制治疗。意识模糊、幻觉和梦魇少见，但更常见于较年长患者，甚至在没有副作用的长期用药之后出现。当较年长患者同时使用金刚烷胺与其他抗帕金森病药物时，更可能出现这些不良反应。
疗效：
早期非对照临床试验表明，接受金刚烷胺单药治疗早期PD的患者中，2/3患者的震颤、运动迟缓和肌强直得到改善。随后的对照研究显示，对于运动迟缓和肌强直，金刚烷胺比抗胆碱能药物更有效。金刚烷胺与MAO B抑制剂作为单药治疗尚未进行过直接比较。在一些患者中，金刚烷胺的效果短暂，通常只有1-2年。
6.4 抗胆碱能药物
对于年龄较小、有震颤问题、不伴明显运动迟缓及步态障碍的PD患者，有时可采用抗胆碱能药物单药治疗。需注意，由于不良反应的风险较高，对较年长PD患者和有明显认知障碍的患者应避免使用抗胆碱能药物。应将副作用的详细信息告知所有患者并密切监测，包括认知障碍、便秘和尿潴留。
中枢性抗胆碱能药物苯海索和苯扎托品已在PD中使用了多年。其他抗胆碱能药物(如比哌立登、奥芬那君和丙环定)也有类似效果，在欧洲比在美国更常用。苯扎托品也可通过抑制多巴胺的突触前再摄取而增强多巴胺作用，但尚不清楚该效应是否参与其作用机制。
用法用量：
苯海索是最常用的抗胆碱能药物，但几乎没有证据表明这类药物中哪种更好。苯海索的起始剂量为一次0.5-1mg，一日2次，逐渐增加至一次2mg，一日3次。如果需要治疗震颤，较年轻的患者可耐受更高的剂量，但应警惕副作用。传统上精神科医生更常用苯扎托品来治疗抗精神病药诱发的帕金森综合征，常用剂量为一次0.5-2mg，一日2次。
不良反应：
抗胆碱能药物不良反应较常见，常会限制其应用。较年长患者和认知受损的患者特别容易出现记忆损害、意识模糊和幻觉，故不应使用这些药物。使用抗胆碱能药物治疗多涎或尿频时，应选择外周作用药物(如丙胺太林)，不过这些药物也常引起意识模糊和幻觉等不良反应。较年轻的患者通常能比较年长的患者更好地耐受这些药物，但一些较年轻的患者会出现烦躁不安症状、镇静或记忆损害。
外周抗毒蕈碱副作用包括口干、视物模糊、便秘、恶心、尿潴留、出汗受损和心动过速。建议确诊前列腺增生或闭角型青光眼的患者谨慎使用此类药物。抗胆碱能药物停药时应逐渐减停，以避免出现戒断症状，其可能表现为帕金森综合征急性加重，即使临床疗效不明显的患者也可发生。
疗效：
正常情况下，多巴胺和乙酰胆碱在基底节处于电化学平衡状态。而在PD患者中，多巴胺耗竭使其处于胆碱能敏感状态，因此胆碱能药物会加重帕金森症状，而抗胆碱能药物可改善帕金森症状。
7、多巴胺能副作用的处理
恶心：恶心是左旋多巴和DA的常见不良反应，通常在治疗早期最明显，并逐渐减轻。
患者初次服用左旋多巴时，每剂都应随餐/零食服用，以降低出现恶心的风险。对于一些患者，初始治疗采用小剂量左旋多巴(例如，半片25mg/100mg卡左双多巴)可导致恶心，原因是卡比多巴用量不足。此时可补充卡比多巴(或苄丝肼)，每剂卡左双多巴补充25mg。
对于左旋多巴或DA引起的恶心，可在每次给药前30-60分钟使用曲美苄胺或多潘立酮等止吐药。应避免使用吩噻嗪类止吐药(如，丙氯拉嗪和甲氧氯普胺)，因为这类药物为多巴胺受体阻滞剂，会加重帕金森症状。
患者往往可以在数月后逐渐减停止吐药或补充的卡比多巴而不会再出现恶心。对于有持续性恶心的患者，长效左旋多巴和DA有时比常释剂的耐受性更好。
直立性低血压：多巴胺能药物治疗可引起或加重直立性低血压，该现象可能在病程后期出现，而不是在刚开始多巴胺能治疗时。有高血压病史的患者可能需要减少甚至停用降压药物。鉴于金刚烷胺、MAO B抑制剂和DA相对于左旋多巴的疗效较低，若出现直立性低血压，必要时通常先减停这些药物，然后再降低左旋多巴的剂量。如果使用最低必需剂量的左旋多巴单药治疗仍有直立性低血压，可能需要使用针对直立性低血压的对症药物。
意识模糊和幻觉： 意识模糊和幻觉可由多巴胺能药物引起或加重，通常在病程后期而不是刚开始多巴胺能治疗时出现。鉴于金刚烷胺、MAO B抑制剂和DA相对于左旋多巴的疗效较低，必要时，通常先减停这些药物，然后再降低左旋多巴的剂量。如果使用左旋多巴单药治疗时仍有意识模糊和幻觉，应先将左旋多巴减至最低必需剂量，然后再加用抗精神病药。
冲动控制障碍： ICD可发生于任何PD阶段接受多巴胺能治疗的患者，但最常见于DA治疗。在开始多巴胺能治疗时，应向患者和照料者说明ICD，并在每次随访时密切监测相关情况。如果存在麻烦的或破坏性的ICD，应减少DA治疗，直到ICD消退。
ICD可能不会带来麻烦(强迫性玩纸牌游戏、强迫性清洁)，也可能极具破坏性并干扰生活(赌博导致失去房子和储蓄；性欲亢进导致出轨和离婚)。早期研究(大多是短期或横断面研究)发现，在接受DA治疗的PD患者中，有5%-15%出现ICD，而随后的前瞻性纵向研究估计，5年累积发生率接近50%。据估计，DA使用者的ICD年发生率为10-12例/100患者年。
ICD危险因素包括DA剂量和治疗时长，年龄较小，男性，以及合并焦虑和抑郁。
多巴胺失调综合征：少数PD患者会出现多巴胺能药物强迫性使用，称为DDS。
尽管药物相关异动症日益加重，但仍在增加多巴胺能药物用量的早发型PD男性患者是DDS常见的受累人群。DDS可伴以轻躁狂或躁狂性精神病为特征的周期性心境障碍。患者会对多巴胺能药物提升心境的作用产生耐受(或出现明确的烦躁不安)，并且在剂量减少或撤药时出现戒断状态。DDS可伴ICD，包括性欲亢进和病理性赌博。
DDS还可能伴有刻板行为(punding)，这是一种复杂、持久、无目的、刻板的行为。
DDS似乎并不常见，但也并不罕见。
DDS的治疗尚未得到深入研究。医生应尽可能限制患者增加多巴胺能药物的剂量，特别是对DDS易感性可能较高的患者。持续皮下输注阿扑吗啡可能有助于抑制“关”期的烦躁不安，低剂量的氯氮平或喹硫平可能对某些患者有益。
8、其他治疗问题
住院患者注意事项：鉴于PD患者运动症状波动的高发率，以及关期和重度异动症的致残性，对住院患者应特别注意，所有PD药物都应剂量适当、使用时间正确。应建议患者携带药物清单(包括用药时间)和药物本身，以防有些药物医院药房无法及时供应。
若未遵从患者的个性化治疗方案，可导致帕金森综合征未得到治疗而引起并发症，如跌倒、误吸或肌强直，或导致药物不良反应，包括直立性低血压、意识模糊和幻觉。必须避免使用多巴胺阻滞剂，包括抗精神病药和止吐药。
吞咽受限：当经口摄入暂时受限时(如围术期或围操作期)或病情严重时，大多数PD患者可短时间(即<24小时)不使用抗帕金森病药物。对于病情危重、卧床不起的患者，帕金森病症状通常被其他医学问题的负担所掩盖，抗帕金森病药物可能不会带来明确益处。然而，突然停用抗帕金森病药物或减少其剂量偶尔会引起帕金森-高热综合征。
如果禁食禁饮(nil per os, NPO，即完全无经口摄入)的患者仍想要继续治疗，可选择罗替高汀透皮贴以及注射或持续输注阿扑吗啡。采用阿扑吗啡时，需先给予测试剂量，然后再持续治疗。对住院患者启用罗替高汀透皮贴或阿扑吗啡时，需要详细回顾对DA的既往反应，并仔细权衡利弊，相关风险包括直立性低血压、意识模糊和幻觉。对于使用鼻胃管的患者，可将左旋多巴片剂碾碎并通过喂养管给药。对于吞咽困难的患者，或可选择卡左双多巴口腔崩解片。
帕金森-高热综合征：有报道PD患者在突然停用或减少左旋多巴或DA(偶尔也包括金刚烷胺)时，以及换用药物时，出现了神经阻滞剂恶性综合征，此时这种病况称为帕金森-高热综合征。
应及时识别并治疗该病，因为报道过病情严重甚至死亡的病例。
治疗方法包括将抗帕金森病药物剂量改为该综合征发生前所用的剂量。左旋多巴和DA可经口或经鼻胃管给药。DA的非经口选择包括罗替高汀透皮贴以及阿扑吗啡注射或持续输注。采用阿扑吗啡时，需先给予测试剂量，然后再持续治疗。
除了调整抗帕金森病药物外，有明显高热和肌强直的患者还应收入ICU并接受积极的支持治疗，同时监测潜在自主神经功能障碍和其他并发症。
症状严重的患者若在重新开始抗帕金森病药物和支持治疗后1-2日内无反应，未经证实但可考虑的其他治疗措施包括使用丹曲林、溴隐亭和/或金刚烷胺。
五、偏头痛和帕金森病之间的关系
一项评估 237 名帕金森病受试者偏头痛患病率的研究发现，27.8% 的患者在其一生中患有偏头痛，13.1% 的患者目前患有偏头痛。有趣的是，帕金森病发病后，近三分之二的帕金森病患者偏头痛发作有所改善或完全缓解。目前尚不清楚一些偏头痛患者在帕金森病发病后如何或为何会改善或进入缓解期。
另一项值得注意的研究发现，有先兆偏头痛病史的受试者患帕金森病的风险是对照组的两倍。他们还发现，与对照组相比，该组女性的父母或兄弟姐妹更有可能患有帕金森病。目前尚不清楚为什么患有先兆偏头痛的人患帕金森病的风险较高，但正在进行研究以了解遗传学如何在帕金森病中发挥作用。
1、偏头痛和帕金森病之间的共同点：
偏头痛和帕金森病与许多相同的疾病同时存在：例如抑郁症、睡眠障碍、焦虑症和心血管疾病。
创伤性脑损伤 (TBI) ：会增加以后患帕金森病的风险，也可能引发偏头痛，但目前尚不清楚 TBI 如何导致这些病症。
深部脑刺激可用于这两种情况：虽然它是帕金森病的常用治疗方法，但并不常用于治疗偏头痛。
偏头痛和帕金森病患者的多巴胺水平较低：对于帕金森病，可以使用针对多巴胺受体的药物进行治疗。在偏头痛中，较低的多巴胺水平与对疼痛和刺激的敏感性（例如光和声音敏感性、异常性疼痛、气味等） 有关。
在帕金森病和偏头痛患者中都发现了铁的积累：在帕金森病患者中，铁在黑质中积聚，而在偏头痛患者中，铁在深部脑核中积聚。
非侵入性迷走神经刺激已获得 FDA 批准用于偏头痛的急性和预防性治疗，目前正在研究治疗帕金森病。
2、帕金森病的推荐药物治疗有哪些？
帕金森病无法治愈。相反，治疗的目标是缓解症状。每个帕金森病患者可能有不同的症状，因此治疗计划通常会因人而异。
总体而言，许多用于治疗帕金森氏症的药物要么针对多巴胺，要么针对乙酰胆碱，这两种神经递质被认为与该疾病的生理学有关。
一些常见的药物选择包括：
卡比多巴/左旋多巴
罗匹尼罗（也用于治疗不宁腿综合症）
金刚烷胺
雷沙吉兰
恩他考朋
对于口服药物无法缓解症状或患有晚期疾病的帕金森病患者，可能会建议采用肠道输注或深部脑刺激等先进治疗方案。
卡比多巴/左旋多巴：是一种处方药，可以通过泵直接进入肠道。专家将在胃壁上插入一个孔（称为造口），以便将药物输送端口直接放入肠道中。然后连接便携式泵，患者可以连接输送两种药物的凝胶制剂的盒。
深部脑刺激：涉及在负责运动功能的大脑部分植入电极。电极连接到植入式脉冲发生器，该发生器通过手术放置在胸部皮肤下。患有局部放电的人可以根据需要打开和关闭脉冲发生器。
其他治疗选择包括聚焦超声、丘脑切开术和苍白球切开术。
物理治疗和职业治疗是两种可以帮助帕金森病患者继续日常活动和控制症状的方法。言语治疗也常用于帮助解决帕金森病引起的吞咽和说话问题。其他可能有用的替代疗法是针灸和按摩疗法。对于 PD 患者来说，保持健康的饮食、锻炼和学习预防跌倒的技巧也很重要。
致患者注意事项 ：
对于帕金森病患者来说，如果出现偏头痛症状，请务必告知其主治医师。同样，神经科医生应该注意偏头痛患者的新症状，例如颤抖、僵硬和失去平衡，因为这可能会导致帕金森病的早期诊断。
偏头痛与帕金森病，往往有遗传代谢障碍疾病的原因，对确诊此类病症的患者，根据患者评估来排查代谢检测（血糖、血乳酸、血尿酸、血氨、血同型半胱氨酸、血氨基酸肉碱、尿有机酸等）与基因检测，争取早日确诊病因。参见：遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病，之所以叫罕见病，主要有以下两个原因：
1、没有检测标志物：比如甲基丙二酸血症，这类疾病有明显的尿有机酸异常指标，可以通过尿有机酸指标来检测，再通过基因来确诊，但是有些其他这类遗传代谢障碍疾病没有临床检测方法，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者没确诊。
2、很多脑部疾患的患者没得到病因的确诊：很多排除外伤、肿瘤、感染、酒精药物中毒的原因的脑部异常疾病病症（注意：这些只能是病症，不是病因），例如：癫痫、自闭症、精神异常、脑瘫、代谢性肌病等，这类病症的患者全国约几个个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病，因为很多基层医生和家长对遗传代谢障碍疾病的认识不足，导致这类患者没得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的群体。
很多上述这类患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，希望这类患者群体能被更多的医生与社会关注到，早日确诊，确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
很多患者家长说罕见病是疑难杂症，很多都治不了，没必要检查，检查出来没治疗方法也没用，可是患者都不去确诊，就会导致这类疾病无法被攻克，没确诊的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神异常病症来确诊，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗，没患者群体就没药厂研发。
有没有治疗方法不是取决患者得了什么病，也不是取决医生医术高明，而是取决于这个疾病的患者群体人数多不多，这个群体的亲属愿不愿意去研发去推动，在国外很多罕见病的治疗是家长推动的，家长去呼吁，去募集资金，组织医生医药机构去研发，所以这类罕见病才有未来。
所以说患者是灯塔！因此罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因确诊！希望未来更多的患者能确诊，目前对于全面检测后依旧没确诊的患者，建议做好患者营养、运动身体锻炼管理，定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
原文参考：
UPTODATE:Topic 4906 Version 101.0.zh-Hans.1.0
https://www.parkinson.org/understanding-parkinsons/causes/genetics
https://www.parkinson.org/understanding-parkinsons/causes/genetics/common-genetic-mutations#:~:text=Certain%20ethnic%20groups%20like%20Ashkenazi,in%20the%20loss%20of%20neurons
https://www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/Causes/Environmental-Factors
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https://www.psychologytoday.com/us/blog/the-red-light-district/201704/why-do-dopamine-levels-fluctuate-during-migraines
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Bohnen NI, Yarnall AJ, Weil RS, Moro E, Moehle MS, Borghammer P, Bedard MA, Albin RL. Cholinergic system changes in Parkinson’s disease: emerging therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2022 Apr;21(4):381-392. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00377-X. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35131038.
Image: https://www.duopa.com/how-duopa-works
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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