胆固醇代谢紊乱：家族性高胆固醇血症FH
胆固醇是细胞屏障形成和细胞信号转导的重要组成部分，它可调节膜流动性并与其他脂质和蛋白质相互作用。此外，胆固醇通过增加脂质横向顺序和膜包装、降低膜流动性和膜通透性来影响膜的生物物理特性 。胆固醇还可以直接通过与许多蛋白质相互作用来调节它们的功能 ，或间接通过影响膜流动性来调节它们的功能。与胆固醇相互作用的蛋白质包括以胆固醇为底物的蛋白质（酰基辅酶 A 酰基转移酶 (ACAT)）、需要富含胆固醇的环境才能有效与膜相互作用的蛋白质（胆固醇依赖性溶细胞素）、具有固醇结合结构域的蛋白质（裂解活化蛋白 (SCAP)）或羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）、具有胆固醇识别氨基酸共识 (CRAC) 结构域的蛋白质以及许多其他蛋白质。
胆固醇也是许多类固醇分子的前体，如胆汁盐、类固醇激素和维生素。胆汁盐在肝脏中合成，用作高效的去污剂，可溶解脂质。就激素而言，胆固醇是五类主要类固醇激素的前体：孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素和雌激素。维生素 D 也是一种胆固醇衍生分子，在钙和磷代谢中具有显着的重要性 。
胆固醇介导的复杂功能及其作为前体的作用以及参与代谢途径需要协调的输入和输出调节才能实现胆固醇稳态。这对于避免体内胆固醇的有害过度积累和异常沉积以及预防因胆固醇代谢失败引起的疾病具有重要意义。
1、胆固醇合成
细胞胆固醇主要有两个来源：膳食胆固醇或细胞内合成的胆固醇。几乎所有的组织都有从头合成胆固醇的能力；然而，肝脏产生体内大部分胆固醇。从头合成是一个严格调控的过程，其中多种蛋白质根据具体要求发挥重要作用。因此，当细胞内胆固醇水平超过生理需要时，内质网（ER）中的甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）就会受到抑制。SREBP 是细胞中专用的甾醇传感器，它们的激活促进 HMG-CoA 还原酶转录（胆固醇合成的限制酶），并同时激活甲羟戊酸 (MVA) 途径以增加细胞内胆固醇合成。胆固醇在 ER 中经过 19 个步骤合成，然后分泌到细胞质，在细胞质中变得可用，并且在被 ACAT 酯化后可以以胆固醇酯 (CE) 的形式分布或储存在脂滴中 。
2、胆固醇吸收
膳食胆固醇吸收是体内胆固醇的第二来源，仅次于从头合成的胆固醇。胆固醇、游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯是来自饮食的主要脂质，并在肠道中吸收。肠细胞吸收胆固醇并不是一个有效的过程，为了正确吸收，胆固醇需要被胆汁酸乳化。胆汁酸乳化产生可输送至肠道的胆固醇-胆汁酸胶束。在那里，肠脂肪酶将胆固醇酯水解成游离胆固醇，并通过 Niemann-Pick C1 样 1 (NPC1L1) 蛋白被肠上皮细胞吸收。NPC1L1 在暴露于细胞外空间的 N端结构域中具有胆固醇结合位点，并且C端结构域与膜结合。游离胆固醇与 NPC1L1 N末端结构域相互作用，促进蛋白质胞内结构域的重排，从而将含有 YVNXXF的区域从膜释放到胞质溶胶。一旦进入细胞质，Numb（一种网格蛋白接头蛋白）就会通过网格蛋白包被的凹坑结合并促进胆固醇-NPC1L1-Numb复合物的内化。)
图：膳食胆固醇的吸收。（A）膳食胆固醇与胆汁酸形成复合胶束，穿过肠腔，在肠腔中水解并被肠细胞膜中的尼曼匹克 C1 样 1 吸收。内化的胆固醇可以通过 ABCG5/8 与植物固醇一起运回肠腔，也可以被酰基辅酶 A 酰基转移酶酯化。其他脂质中的酯化胆固醇被掺入乳糜微粒中并分泌到淋巴中。一旦进入淋巴，它们就会排入血浆，在脂蛋白脂肪酶的活性下失去甘油三酯并变成乳糜微粒残余物，最终被肝脏通过低密度脂蛋白受体或 LDLR 相关蛋白吸收。（B）游离胆固醇与 NPC1L1 结合并促进其构象变化。这种构象变化使 Numb 衔接蛋白能够与 YVNXXF 基序结合，并促进其在网格蛋白包被小窝中的内化。缩写：NPC1L1：尼曼匹克 C1 样 1；ACAT：酰基辅酶 A 酰基转移酶；胆固醇酯：酯化胆固醇；CM：乳糜微粒；LPL：脂蛋白脂肪酶；TG：甘油三酯；FFA：游离脂肪酸；LDLR：低密度脂蛋白受体；LRP：LDLR 相关蛋白。 |
一旦内化，游离胆固醇就会被输送到内质网，在那里它要么通过甾醇 (ABCG5/8) 运回肠腔，要么被 ACAT 重新酯化。再酯化的胆固醇可以储存在脂滴中或直接与甘油三酯一起包装在含有脂蛋白（乳糜微粒）的载脂蛋白B48（ApoB48）中。与 ACAT 相反，ABCG5/8 对植物甾醇具有高亲和力。ABCG5/8 与 ACAT 一起导致植物甾醇的吸收减少。事实上， ABCG5/8基因的突变会导致植物甾醇（主要是谷甾醇）在体内积累，从而引起一种称为谷甾醇血症的疾病。
乳糜微粒是禁食期间仅在肠道中产生的脂蛋白；这些颗粒含有 ApoB48，这是 ApoB100 的截短形式，由另一种 mRNA 编辑产生，这种编辑决定了乳糜微粒的代谢作用。在脂蛋白组装过程中，微粒体甘油三酯转运蛋白 (MTP) 的活性至关重要 。乳糜微粒还含有多种载脂蛋白，如 ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV、ApoA-V、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III 或 Apo-E，这些载脂蛋白是在乳糜微粒生物合成过程中掺入的或从其他循环脂蛋白中获得的 。新合成的乳糜微粒被分泌到淋巴液中，并通过淋巴系统 运输到胸导管，富含乳糜微粒的淋巴液在此处通过左锁骨下静脉排入血流。然后，血液循环中的乳糜微粒与外周组织（主要是脂肪组织和肌肉组织）的脂蛋白脂肪酶 (LPL) 相互作用，其中 LPL 有高度表达。乳糜微粒的 ApoC-II 激活 LPL，导致甘油三酯水解 。释放的 FFA 通过脂肪酸转运蛋白和CD36被脂肪细胞和肌肉细胞主动吸收。乳糜微粒中 FFA 的水解产生富含胆固醇酯的较小颗粒，这些颗粒将 ApoA 和 ApoC 转移到其他脂蛋白（基本上是高密度脂蛋白 (HDL)）并获得 ApoE 。最后，由于 ApoE 与低密度脂蛋白受体 (LDLR) 和其他 LDLR 相关蛋白 (LRP) 相互作用，乳糜微粒残留物被肝脏从血浆中清除 。
胆固醇代谢。胆固醇以富含甘油三酯的脂蛋白、极低密度脂蛋白的形式从肝脏分泌到外周组织。一旦进入血液，VLDL 通过与 LPL 等不同蛋白质相互作用或与高密度脂蛋白交换脂质和载脂蛋白而转化为富含胆固醇的 LDL 颗粒。LDL 颗粒通过 LDLR 被外周组织细胞吸收。外周组织中多余的胆固醇被包装在高密度脂蛋白脂蛋白中以供清除。首先，游离胆固醇通过 ABCA1 转移至脂质贫乏的前 β HDL。其次，第一次胆固醇负载改变了 HDL 构象，并使其与 ATP 结合盒亚家族 G 成员 1 和 SR-B1 转运蛋白相互作用，后者与卵磷脂胆固醇酰基转移酶一起产生成熟的 HDL 颗粒，这些颗粒被运回肝脏进行清除。缩写：NPC1：尼曼-皮克 C1；NPC2：尼曼-皮克 C2；ACAT：酰基辅酶A酰基转移酶；CM：乳糜微粒；LPL：脂蛋白脂肪酶；TG：甘油三酯；LDLR：低密度脂蛋白受体；LRPs：LDLR相关蛋白；VLDL：极低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；ABCG1：ATP 结合盒亚家族 G 成员 1；LCAT：卵磷脂胆固醇酰基转移酶；HDL：高密度脂蛋白。 |
3、肝脏胆固醇流出
肝脏是调节胆固醇稳态的主要器官，在胆固醇合成、脂蛋白合成和分泌、脂蛋白清除和胆固醇排泄等过程中发挥关键作用。胆固醇以富含甘油三酯的脂蛋白（称为极低密度脂蛋白（VLDL））形式从肝脏分泌。VLDL 合成和分泌的调节非常协调，因为它们对于胆固醇的分布至关重要。VLDL合成是一个两步过程，首先是新生的 apoB100 穿过肝细胞ER膜易位，然后被 MTP 脂化。如果由于甘油三酯浓度低或过程失败，ApoB100 没有被很好地脂化，载脂蛋白就会被直接降解。第二步，部分脂质化的 VLDL 颗粒在含有外壳蛋白复合物 II (COPII) 的囊泡中转运至高尔基体 。一旦进入高尔基体，它们就会获得 apoA1 和 apoE 载脂蛋白并进一步纯化。最后，成熟的 VLDL 颗粒被分泌到血流中并将脂质转运到外周组织。
肝脏分泌的高水平 VLDL 最终会转化为血浆中高低密度脂蛋白 (LDL) 水平，并增加心血管风险。另一方面，VLDL分泌受损会导致肝脏中脂质堆积，这可能是脂肪肝疾病的起始步骤，因此这两个过程需要良好协调和调节。
4、胆固醇流入
除了从头合成胆固醇外，细胞还通过低密度脂蛋白受体（LDLR）途径摄取血浆脂蛋白来获取胆固醇。在血浆中，VLDL 中的甘油三酯通过 LPL 的作用被去除，并产生 VLDL 残余物，也称为中密度脂蛋白 (IDL)。肝脂肪酶 (HL) 处理的额外 IDL 以及脂质和载脂蛋白与 HDL 的交换导致低密度脂蛋白 (LDL) 的形成。LDL主要由胆固醇酯和apoB-100组成，是体内主要的胆固醇载体。它们将胆固醇从肝脏输送到周围组织，在那里它们与 LDLR 结合，并在网格蛋白包被的凹坑中被内吞。一旦 LDL 结合 LDLR，LDL 受体衔接蛋白 1 (LDLRAP1) 就会识别 LDLR 细胞质尾部的 NPXY 基序，并允许 LDLR 聚集到网格蛋白包被的凹坑中。LDLR-LDL 复合物被递送至内吞室，由于 pH 酸化，LDLR 与 LDL 解离，并由于 pH 依赖性构象变化而循环回到膜上。内体中 LDL 与 LDLR 的解离是实现受体再循环的关键过程，同时 LDL 胆固醇在溶酶体中水解，因为溶酶体脂肪酶会释放游离胆固醇。最后，通过 Niemann-Pick 型 C1/C2 (NPC1/NPC2) 蛋白的作用，游离胆固醇从溶酶体转移至内质网 。
最常见的低密度脂蛋白分解代谢缺陷。( A ) LDLR 摄取 LDL 的过程；( B )2类LDLR突变体，LDLR滞留在内质网中；( C ) 3类突变体，无LDL-LDLR结合；( D )4类突变体，LDL-LDLR复合物内化受损；( E )5类突变体，回收缺陷；( F ) ApoB-100 衍生的缺陷 LDL-LDLR 结合受损；( G ) PCSK9 功能获得突变体。 |
胆固醇流入调节
LDLR 介导的胆固醇内化是一个严格调控的过程，在转录和转录后水平上都有多个检查点。一方面，SREBP-2（一种位于 ER 中的无活性甾醇调节元件）在细胞内胆固醇水平较高时被激活，并易位到细胞核中，从而促进LDLR转录 。另一方面，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9 (PCSK9) 和IDOL（LDLR 的诱导型降解剂）通过损害LDLR 的循环并促进其降解来在膜水平上调节LDLR 。
PCSK9 是蛋白质转化酶家族的第九个成员，作为前蛋白合成，需要自催化裂解才能成熟 。切割的结果是 N 端前结构域仍然与催化结构域结合并抑制转化酶功能 。成熟的 PCSK9 分泌到细胞外介质中，与 LDLR 的表皮生长因子 A (EGF-A) 结构域结合，并且该复合物通过网格蛋白介导的内吞作用内化。内体酸化后，PCSK9 对 LDLR 的亲和力增加，从而损害 LDLR 循环所需的构象变化。然后，未解离的 PCSK9-LDLR 复合物被递送至溶酶体。
IDOL 与 PCSK9 一样，在转录后调节 LDLR 通路。IDOL 是一种 E3 泛素连接酶，介导 LDLR 的泛素化和降解。IDOL 表达由氧化甾醇诱导，氧化甾醇是由于细胞内胆固醇浓度高而产生的；激活的胆固醇传感核受体 (LXR) 会增强 IDOL 的表达以及参与反向胆固醇转运 (RCT) 的基因 。IDOL 的上调促进 LDLR 细胞质尾部的泛素化及其随后的降解。
此外，LDLR 的表观遗传学和翻译后修饰对于 LDLR 介导的脂蛋白摄取也很重要。例如，microRNA (miRNA) 在有效调节 LDLR 表达方面发挥着积极作用。miRNA 是小的单链非编码 RNA，能够抑制 mRNA 翻译。它们被合成为 70-100 个核苷酸的 pri-miRNA，并被 Drosha 和 Dicer 核酸内切酶依次修饰以产生成熟的 miRNA。成熟的 miRNA 是大约 20 nt 长的分子，它们被整合到 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 中，以靶向 mRNA 进行翻译抑制。许多研究表明 miRNA 是 LDLR 依赖性 LDL 摄取的重要调节因子。事实上，miR-27b、miR-27a 、miR-148a 和 miR-128-1以及其他 miRNA 能够直接结合 LDLR mRNA 的 3'UTR 并选择性降解它。
5、胆固醇逆向转运 (RCT)
RCT 是一种严格控制的机制，身体能够通过肝脏将多余的胆固醇从外周组织排出到粪便中。在此过程中，含有HDL的ApoA-1是肝外组织的主要胆固醇受体，也是胆固醇过量清除的主要原因。
RCT始于ApoA-1无脂颗粒 (pre-βHDL) 与质膜中的ATP结合盒转运蛋白A1 (ABCA1) 相互作用，促进游离胆固醇从内吞室流出。前βHDL的脂化诱导脂蛋白内的构象变化，脂蛋白呈盘状，从而成为新生的HDL。然后，游离胆固醇被卵磷脂胆固醇酰基转移酶 (LCAT) 酯化，生成具有 CE 核心的球形成熟 HDL。除了 ABCA1 之外，成熟的 HDL 还可以与其他胆固醇转运蛋白相互作用，如 ATP 结合盒亚家族 G 成员 1 (ABCG1) 或 B 类清道夫受体 1 型 (SR-B1)，增强外周组织的游离胆固醇流出并增加 HDL 颗粒尺寸 。从细胞膜到新生高密度脂蛋白的被动胆固醇转运也有助于脂蛋白的胆固醇负载。一旦 HDL 完全脂化，它们就会被转运到肝脏，在那里，CE 被 SR-B1 选择性去除，然后排泄到胆汁中。
不同脂蛋白之间的相互作用在随机对照试验中也很常见。成熟的高密度脂蛋白与血浆中的其他脂蛋白交换蛋白质和脂质。CE通过胆固醇酯转移蛋白（CETP）的作用从成熟HDL的核心转移到VLDL，并交换甘油三酯。因此，VLDL 残余物产生并转化为 LDL，其可以被肝外组织中的 LDLR 清除，也可以通过肝脏排泄到胆汁中 。
6、胆汁酸排泄
胆固醇排泄到胆汁是胆固醇消除的最后一步。胆汁酸是胆固醇稳态的关键调节剂，也是胆汁的主要成分。如前所述，它们对于饮食中胆固醇的乳化和吸收至关重要，也参与肝脏中胆固醇残留物的排泄。胆汁酸主要由肝脏中的胆固醇通过一条受反馈机制强烈调控的复杂途径合成。一旦合成，它们就会被 ABCB11（也称为胆汁盐输出泵 (BSEP)）泵出，并促进磷脂和胆固醇分泌到小管血浆中，导致胶束形成。胆固醇向胆汁的转运主要由 ABCG5/8 异二聚体增强，并且需要磷脂，因为它们是胶束形成的关键成分。事实上，ABCB4（历史上称为多药耐药性 P 糖蛋白 2 (MDR2)）的磷脂转运缺陷几乎完全消除了胆固醇的分泌。最终，胶束储存在胆囊内，并在食物摄入产生的刺激后释放到肠腔中 。
总之，胆固醇代谢是一种复杂的机制，涉及许多因素，需要高度的协调。肠细胞中的胆固醇吸收、脂蛋白运输、外周组织中的胆固醇摄取和肝脏中的胆固醇排泄都是严格控制的过程，可使生物体内的胆固醇保持正确的平衡。因此，这些过程的失调或影响参与这些途径的蛋白质的突变都可能导致疾病。改变 LDL 代谢的突变是导致胆固醇代谢衍生疾病（称为家族性高胆固醇血症）的最常见缺陷。
二、家族性高胆固醇血症FH的介绍
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的常染色体共显性遗传性疾病，其主要特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的血浆水平升高，这是由于其分解代谢减少所致。如果未经治疗，一生中暴露于高 LDL-C 水平会增加动脉粥样硬化斑块的形成和过早患心血管疾病的风险。
1、定义
以下两种表现均提示FH：
●DNA证据表明LDLR、PCSK9或APOB基因突变。这3种基因均能影响LDL-C水平。
●临床特征通常包括高水平LDL-C。
以下是3种公认的诊断标准：
●荷兰脂质临床网络诊断标准(Dutch Lipid Clinic)
●Simon Broome标准。
●美国心脏协会FH临床诊断标准：LDL-C>190mg/dL(>4.9mmol/L)，并且有一级亲属LDL-C>190mg/dL或已知有早发型冠状动脉性心脏病(CHD；男性＜55岁，女性<60岁)。
2、遗传因素
FH是最常见的常染色体显性遗传病。FH患者常有以下3种基因之一的功能性突变：低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因的功能获得性突变，以及载脂蛋白B基因(主要是APOB3500)突变。这3种突变均可损害LDL受体介导的LDL颗粒分解代谢，导致血液LDL-C水平升高。其中LDLR突变目前最为常见。这些基因突变具有基因加性作用，因此有2个致病性突变者(纯合子或复合杂合子)受累程度大于有1个致病性突变者(杂合子)
图：FH：家族性高胆固醇血症；LDLR : 低密度脂蛋白受体；APOB : 载脂蛋白 B; PCSK9：前蛋白转化酶，枯草杆菌蛋白酶/kexin-9型；LDLRAP1 : 低密度脂蛋白受体衔接蛋白1; APOE：载脂蛋白 E。* PCSK9
的致病变异通常是功能获得性突变，并且通常与更严重的疾病相关。极少数情况下，其他基因也可能导致 FH，例如APOE。
3、遗传咨询
APOB、LDLR和PCSK9相关的家族性高胆固醇血症 (FH) 以常染色体显性遗传方式遗传。如果个体在这三个基因之一中具有双等位基因（纯合或复合杂合）致病性变异（称为纯合 FH 或 HoFH 的情况），则随着特征出现的较早，表现会变得更加严重。HoFH 的严重程度取决于受影响的基因以及致病性变异对蛋白质功能的影响。一些 FH 个体的两个不同 FH 相关基因的致病性变异是杂合的，这可能对 FH 的严重程度产生累加效应。
LDLRAP1相关性 FH（据报道其表现与LDLR相关性 HoFH 相似）是由双等位基因致病变异引起的，以常染色体隐性方式遗传。
APOB、LDLR和PCSK9相关家族性高胆固醇血症 – 对家庭成员的风险
先证者的父母
几乎所有因APOB、LDLR或PCSK9杂合 致病变异导致 FH 的个体，都有一个患病的父母。
患有 FH 的先证者中，具有新生 致病变异的比例尚不清楚，但似乎非常低。
对先证者父母的建议包括以下内容：
胆固醇测量（建议已知有APOB、LDLR或PCSK9致病变异的先证者的父母或临床诊断为 FH 但缺乏已知的 FH 致病变异的先证者的父母双方进行胆固醇测量）
如果在先证者中鉴定出APOB、LDLR或PCSK9致病性变异，则进行靶向分子遗传学检测
如果先证者具有在父母中均未发现的已知致病变异，并且父母身份测试已确认生物学母性和父性，则应考虑以下可能性：
先证者有一个新生 致病变异。
先证者从具有生殖细胞（或体细胞和生殖细胞）嵌合性的父母那里遗传了致病变异。注意：对父母白细胞 DNA 的检测可能无法检测出所有体细胞嵌合性的情况，也无法检测出仅存在于生殖细胞中的致病变异。
尽管大多数被诊断患有 FH 的人都有一位受影响的父母，但由于未能识别家庭成员的疾病、缺乏对家庭成员胆固醇水平和心脏病史的了解，或者该疾病在家庭成员中发病较晚，因此家族史可能呈阴性。受影响的父母。如果杂合子家庭成员多年来一直服用他汀类药物，则可能没有明显的早发 CAD 家族史。因此，在进行适当的评估之前，无法确认明显的阴性家族史。
APOB、LDLR或PCSK9双等位基因致病性变异个体的父母是专性杂合子，因此推测患有 FH 。
先证者的兄弟姐妹：
先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况
如果先证者的父母一方受到影响和/或已知具有先证者所发现的致病变异，则其兄弟姐妹患 FH 的风险为 50%。
如果先证者的父母均患有 FH，并且已知具有 FH 相关致病变异，则其同胞遗传一种致病变异并患上 FH 的风险为 50%，其同胞遗传两种致病变异并患上严重 FH 的风险为 25%，其同胞不会遗传任何家族性致病变异的可能性为 25% 。
HoFH 的严重程度各不相同。由纯合性 功能丧失 LDLR致病性变异引起的 HoFH 通常与最严重的表现相关，其次是由复合杂合 LDLR致病性变异引起的 HoFH 。
如果先证者具有已知的 FH 相关致病性变异，且在父母任何一方的白细胞 DNA 中均未检测到，则由于理论上存在父母种系嵌合的可能性，同胞的复发风险估计为 1% 。所有同胞均应接受预测性基因检测和胆固醇筛查。
如果父母在临床上未受影响，但其遗传状态未知，则同胞仍应被视为有 FH 风险，因为杂合父母的外显率可能降低，或者理论上存在父母种系嵌合的可能性。所有同胞均应接受预测性基因检测和胆固醇筛查。
先证者的后代
由APOB、LDLR或PCSK9杂合 致病变异导致的 FH 患者，其每个孩子均有 50% 的机会遗传该致病变异并患上 FH。
患有 HoFH（即双等位基因FH 相关致病变异）的个体的所有孩子都将遗传致病变异并患有 FH。
如果先证者的生殖伴侣与先证者在同一基因或不同的FH相关基因中存在FH相关致病性变异的杂合子，则后代有遗传两种致病性变异并患有严重FH的风险。应向生育伴侣提供胆固醇筛查，如果胆固醇水平和家族史与 FH 有关，则应进行遗传咨询和基因检测，以评估这种风险。（由于创始人变异，FH 在多个人群中更为常见）
其他家庭成员
其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母一方或双方具有 FH 相关致病变异，则先证者父母的兄弟姐妹和父母患上致病变异并因此患上 FH 的风险为 50%。
LDLRAP1 - 相关常染色体隐性 FH - 对家庭成员的风险
先证者的父母
患有LDLRAP1相关 FH的个体的父母被推测为一种致病变异的杂合子。
建议对先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认父母双方是否均为LDLRAP1致病变异杂合子，并进行可靠的复发风险评估。
如果仅在父母一方检测到致病变异，且父母身份检测已确认生物学上的母子关系和父子关系，则在先证者中发现的致病变异之一可能是先证者的新生事件，或者是嵌合父母的合子后 新生事件 。如果先证者似乎有纯合（即相同的两个）致病变异，则需要考虑的其他可能性包括：
先证者中的单外显子或多外显子缺失，序列分析未检测到，导致纯合性的人为出现；
带有致病性变异的亲本染色体的单亲二倍性导致先证者致病性变异的纯合性。
LDLRAP1致病变异杂合子（即携带者）的个体通常无症状。
先证者的兄弟姐妹
如果已知父母双方都是LDLRAP1致病性变异的杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为携带者，并且有 25% 的机会不遗传任何一种基因。家族性致病变异。
LDLRAP1致病变异杂合子（即携带者）的个体通常无症状。
先证者的后代
LDLRAP1相关 FH个体的后代是LDLRAP1致病性变异的专性杂合子（携带者） （ LDLRAP1致病性变异杂合的个体通常无症状）。
如果先证者的生殖伴侣是LDLRAP1致病性变异的杂合子，则后代有遗传双等位基因致病性变异并患有LDLRAP1相关 FH 的风险。可以向生殖伴侣提供遗传咨询和基因检测来评估这种风险。
其他家庭成员。患儿父母的每个同胞都有 50% 的风险成为LDLRAP1致病变异的携带者。
对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家族中的LDLRAP1致病性变异。
相关遗传咨询问题
家庭级联筛查。对 FH 患者亲属进行胆固醇检测（无论是否进行分子检测）可用于识别患有 FH 的个体并为他们提供挽救生命的治疗。对有 FH 风险的亲属进行早期诊断和治疗可降低发病率和死亡率。
对有 FH 风险的无症状家庭成员进行预测性基因检测需要事先确定家族中的致病变异。如果已知家族中存在与 FH 相关的致病变异，建议对所有一级亲属成员进行预测性基因检测。
家庭计划
患有 FH 的年轻女性应接受有关妊娠期间降脂疗法禁忌症的咨询。
先证者的生殖伴侣应接受胆固醇筛查，如果胆固醇水平和家族史与 FH 有关，则应进行遗传咨询和基因检测。理想情况下，应在受孕前进行此项检查，以评估生出患有 HoFH 的孩子的风险。
确定遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响或面临风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。
家系遗传模式分析与生育计划可以参考下面文章：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
4、对临床表现的影响
相比具体存在的遗传缺陷，LDL升高所致ASCVD与LDL-C升高持续时间及程度的关联更密切。杂合性及纯合性FH成人患者自出生就有高水平LDL-C，而对于非FH引起高水平LDL-C的成人，其LDL-C水平持续偏高的时间更短，因此出现早发型ASCVD的风险稍低。
由于致病性变异对LDL-C水平的上述加性作用，患者有2种致病性变异时，或有1种致病性变异且胆固醇多基因风险评分较高时，可在早年发生ASCVD。而且，在LDL-C水平相近的成人中，相比没有FH致病性变异者，存在单基因性FH者发生早发型心血管疾病(CVD)的风险增至2-4倍。这与下述现象相符：杂合性FH患者通常自出生就有高水平LDL-C，并且出现早发型CHD的风险更高。上述3种主要基因突变以外的遗传变异升高LDL-C的程度更小，也可能影响FH患者的LDL-C水平，并促使CVD早发及升高心血管风险。通常，杂合性FH患者自出生就有高水平LDL-C，并且出现早发型CHD的风险高于多基因FH患者，后者早年的LDL-C水平通常不是很高。
成人中，无论是否已经明确诊断为FH，也无论多基因风险评分是否较高，LDL-C浓度的处理方式都应类似。然而，单基因FH患者的多基因风险评分较高时，发生CVD的风险极高。
5、LDLR遗传缺陷
最常见的FH是一种由apoB/E(LDL)受体编码基因缺陷引起的单基因疾病。这些受体的相关功能受损导致循环中LDL颗粒的清除减少和血浆LDL-C升高。通常来说，血浆LDL-C水平与残余LDLR活性水平呈负相关。巨噬细胞清道夫受体对修饰型LDL(氧化或其他修饰)的摄取也增加，导致巨噬细胞中脂质蓄积和泡沫细胞形成。
现已发现1600多种不同的LDLR基因突变。根据突变蛋白的表型行为，LDLR位点突变分为以下4类等位基因突变：
●Ⅰ型–无效型，表现为LDLR合成缺陷。
●Ⅱ型–转运缺陷型，表现为从内质网到高尔基体的细胞内转运受损。
●Ⅲ型–结合缺陷型，表现为蛋白质从合成和转运到细胞表面的过程正常，但与LDL结合有缺陷。
●Ⅳ型–内化缺陷型，表现为蛋白质能够正常地运输到细胞表面并结合LDL，但受体不能聚集在有被小窝，造成LDL内化减少。
根据LDLR活性水平，FH患者可分为两大类：
一类患者的LDLR活性低于正常值的2%(受体阴性)，
另一类患者的LDLR活性为正常值的2%-25%(受体缺陷)。
6、PCSK9基因突变
PCSK9是一种由肝脏分泌的丝氨酸蛋白酶。它在细胞外与主要表达在肝细胞表面的LDLR结合。一旦PCSK9-LDLR复合物通过外膜上的有被小窝区生理性地内化入肝细胞，与PCSK9结合的LDLR便不能被再循环至肝细胞表面，而是在肝细胞内降解。LDLR越少，则LDL-C清除越低，血清LDL-C水平越高。PCSK9的功能获得性突变很少见，但可导致LDLR表达降低、LDL分解代谢减少、LDL-C升高、杂合性FH临床综合征，以及缺血性心脏病风险增加。PCSK9的功能丧失性突变较为常见，与LDL-C下降和缺血性心脏病风险降低均相关。
以下观察结果总结了PCSK9的临床重要性：
●PCSK9升高与肝脏LDLR表达下降相关，也与血清LDL-C升高相关。在多基因性高胆固醇血症患者中，存在与冠状动脉粥样硬化加重相关的PCSK9基因多态性。
●在多项人群研究中，PCSK9基因46L等位基因功能丧失性突变的携带者与非携带者相比，LDL-C水平更低(9%-16%)，缺血性心脏病的风险也更低(6%-47%)。一篇针对3项大型人群研究的meta分析显示，46L等位基因携带者的LDL-C水平下降12%，缺血性心脏病风险降低28%。而观察到的LDL-C水平降低仅能预示缺血性心脏病风险下降5%。这种现象的原因包括：终生暴露具有更大的影响，或存在其他非LDL-C降低效应。
●他汀类药物可通过剂量依赖方式增加血清PCSK9水平，从而可能削弱其降低LDL-C的效应，尤其是随剂量增加时。TNT试验比较了高剂量与低剂量他汀类药物治疗稳定型CHD患者的情况，它的一项病例对照亚研究显示，随机分组时测定的循环PCSK9水平在10mg阿托伐他汀组中可预测治疗后5年时的主要心血管事件，而在80mg阿托伐他汀组中则不能。1年后，两个治疗组的PCSK9水平无差异，并且在任意一组中，随机分组时与治疗后1年时的PCSK9水平也无任何差异。
输注PCSK9的单克隆抗体可降低LDL-C水平，
7、家族性apoB-100缺陷
家族性apoB-100缺陷是一种常染色体显性遗传病，病因涉及LDL颗粒与apoB/E(LDL)受体的结合障碍。该缺陷位于LDL颗粒的apoB-100配体(第3500位残基突变)，而不是apoB/E(LDL)受体。其净效应是LDL清除减少，而血浆LDL水平升高至2-3倍。apoB 3500位点突变在杂合性FH患者中的发生频率高达3%。
在遗传APOB3500的个体中，只有少数表达的LDL-C升高程度与遗传功能缺失性LDLR突变个体相同。一项研究纳入了9255例来自一般人群的研究对象、948例CHD患者和36例FH患者，评估了apoB 3500突变的发生频率和临床意义。该突变的发生率在一般人群研究对象中为0.08%，其平均血清胆固醇浓度为100mg/dL(2.6mmol/L)，高于没有突变的人。在CHD患者[平均血清胆固醇浓度154mg/dL(4.0mmol/L)]和FH患者[172mg/dL(4.5mmol/L)]中，血清胆固醇浓度高出一般人群的幅度更大。与一般人群相比，CHD患者和FH患者中杂合突变更为普遍，比值比分别为7.0和78。
8、LDL-C的变异
虽然LDL-C水平非常依赖于上述3种基因之一，但其他基因也可进一步改变LDL-C水平
LDL-C水平越高，杂合性FH就越可能由单基因或寡基因病因引起。
此外，其他因素也可能改变LDL-C的水平，如饮食、共存疾病(如，甲状腺功能减退症、肝病)，或者与LDLR、PCSK9和apoB基因无关的基因异常。另外，急性病毒性疾病、炎症状态或术后状态也可暂时抑制脂质合成，这通常会降低LDL-C水平。
基因检测：基因突变组合(panel)检测，包括检测主要致病性LDLR突变、ApoB3500突变和PCSK9功能获得性突变。在多数情况下，医生会安排基因测序检测。
检测指征：关于在评估极高水平LDL-C过程中何时需要基因检测尚存在争议。通常，我们仅在检测结果可能改变临床决策时安排检测。
基因检测可能有两种理由：
●当根据LDL-C浓度不能明确诊断时，通常是在青春期前后，此时LDL-C惯常浓度降低，这是由于生长突增或其他疾病导致LDL水平下降。这并不绝对，胆固醇可在稍后恢复到更典型水平时复行检测。
●先证者存在肌腱黄瘤是开始级联筛查的充分理由。级联筛查旨在确定受累的亲属，通常是尚未发生ASCVD的年轻亲属。
偶然发现 ：部分患者会因上述最后两点以外的原因而行基因检测。偶尔可检出FH相关变异。需评估这些患者个人的心血管风险，如果终生风险高则考虑给予降LDL-C的强化治疗。
9、患病率
FH是最常见的常染色体显性单基因遗传病。根据所用定义和研究人群(基因库会产生影响)的不同，报道的FH患病率各异。证据表明全球一般人群(或非血亲联姻人群)中杂合性FH的患病率约为1/300。纯合子患者极为少见，估计患病率为1:400,000-1:300,000。血亲联姻人群中的患病率更高。
2020年发表了两篇大型meta分析，以确定杂合性FH的全球患病率。一篇纳入了700多万例患者，另一项纳入近1100万例。通过使用荷兰脂质临床网络诊断标准 ，两篇分析所得的杂合性FH患病率相近，分别为1/311和1/31。患病率在ASCVD患者中升高至18倍，在早发型缺血性心脏病(根据个体研究者的定义)患者中升高至21倍。
应注意，在LDL-C超过190mg/dL的大约7%美国人中，绝大多数人并不符合确诊为杂合性FH的临床标准，也没有任何可识别的DNA突变可能导致杂合性FH。然而，LDL-C升高合并可识别的FH致病突变时，会显著增加冠状动脉疾病的风险，高于LDL-C水平类似但没有FH致病突变的人群。
三、家族性高胆固醇血症FH的诊断
1、临床表现
未诊断的纯合子FH患者可能出现重度早发型动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），许多患者会在20岁前死亡。
未诊断的杂合性FH患者表现为中年早期出现ASCVD的症状或体征(如，心绞痛、角膜弓、睑黄瘤、肌腱黄瘤或骨膜黄瘤)，或者ASCVD不良事件(如，心肌梗死、心脏性猝死)。此外，许多患者因心血管风险筛查发现LDL-C高于同年龄段同性别的第90百分位数，而被诊断为FH 。
冠状动脉钙化是冠状动脉疾病的标志之一，可见于11-23岁的杂合子患者。
患者若不治疗可出现肌腱黄瘤，常有高胆固醇血症的家族史 。过量的LDL-C部分沉积在动脉中形成粥瘤，沉积在肌腱和皮肤中形成黄瘤病 和睑黄瘤。黄瘤病的患病率随年龄增长而增加，最终75%的FH杂合子会发生该病。
2、临床疑诊
有下列任何情况的成人应疑诊FH：
血浆LDL-C升高：
这类患者的进一步评估取决于其他家族成员有无已知的高胆固醇血症和/或早发型CVD。如果家族史呈阴性或未知，治疗前LDL-C水平≥190mg/dL(4.9mmol/L)则提示FH，因为该数值高于同年龄同性别人群的第90百分位数。
家族成员有已知的FH或胆固醇升高：
父亲或母亲的总胆固醇>240mg/dL(6.2mmol/L)。
患者或家族成员存在胆固醇沉积：称为黄瘤，常见于肌腱、角膜周边或骨膜
患者或家族成员有早发型冠状动脉性心脏病（CHD）：在瑞士的早发型急性冠脉综合征年轻患者中(平均50岁左右)，1.6%有疑似/确诊的FH(采用荷兰脂质临床网络诊断标准)。
家族成员中有早发型心脏性猝死
3、评估
对于FH疑似患者，评估手段包括全面的病史采集和体格检查，以及一些实验室检查。应评估高胆固醇血症的继发性病因。
个人史：
个人史应关注ASCVD的症状或体征，例如心绞痛、短暂性脑缺血发作、跛行或既往心肌梗死、脑卒中，或者动脉血运重建。应评估患者有无ASCVD的其他主要危险因素。
家族史：
详细的家族史对于确诊FH十分重要。识别有早发CHD、肌腱黄瘤以及胆固醇水平升高(尤其在儿童期发生)的家族成员有助于支持FH的诊断。为排除继发病因，还应获取甲状腺、肾脏、肝脏或胆道疾病的相关病史。
体格检查：
体格检查旨在发现胆固醇在皮肤和眼部异常沉积的证据，在儿童中除了纯合子FH和谷固醇血症患儿，这些体征极为少见：
肌腱黄瘤：最常见于跟腱及手背部，但也可见于其他部位。
杂合子家族性高胆固醇血症患者手背上的肌腱黄瘤。 | 杂合子家族性高胆固醇血症患者的跟腱黄色瘤。 |
杂合子家族性高胆固醇血症患者的骨膜下黄色瘤。
扁平黄瘤 ：可见于手掌和足底，通常有疼痛感。
睑黄瘤：是一种充满胆固醇的、柔软的黄色斑块，常出现于眼睑内侧。
角膜弓：是一种出现于角膜边缘的白色或灰色环形区 。
早期角膜弓 | 成熟角膜弓 |
应检查大动脉的脉搏：以寻找血管阻塞的证据。
应寻找主动脉瓣狭窄的征象
空腹血脂测定：FH患者的空腹血脂测定结果以总胆固醇和LDL-C升高，伴HDL-C正常或偏低和甘油三酯(TG)水平正常为特点，有肥胖、糖尿病或甘油三酯调控基因的其他突变者例外，这些患者的TG水平也可能升高。TG水平升高虽不能排除FH，但这种情况下也应考虑高甘油三酯血症的其他潜在原因。
基因检测：对于根据下述标准而临床诊断为纯合子FH的患者，可检测LDLR、APOB和PCSK9基因突变。即使基因检测没有发现主要的致病性LDL受体突变、ApoB3500突变或PCSK9功能获得性突变，也不一定表示没有基因缺陷。
对于临床特征符合杂合性FH的成人，基因检测对临床决策没有太大帮助，其作用尚不明确。
●检测脂蛋白(a)-L(a)：相比Lp(a)水平正常的FH患者，Lp(a)升高的FH患者发生CVD事件的风险显著更高。因此，所有FH患者都应检测Lp(a)。LDL-C升高者的Lp(a)偏高时，就可能是疑似FH病例，因此需行基因检测。
●检测apo E变异：近期报道，罕见的apo E变异本身就可引起FH综合征。在LDLR、PCSK9和APOB3500突变所致FH中，存在更常见的apo E变异(apoE4)会导致更高水平的LDL-C
4、诊断
杂合性FH可用基因检测或临床标准来诊断。检测到LDLR、APOB或PCSK9基因的致病性突变可证实诊断。
如果没有条件开展基因检测或认为该检测没有必要，推荐使用荷兰脂质临床网络诊断标准 ，基于以下因素进行评分：LDL-C水平、早发型ASCVD个人史、一级亲属早发型ASCVD或高胆固醇水平的家族史，以及体格检查表现。
另一个诊断标准是Simon Broome注册小组诊断标准，主要是英国在采用该标准。该标准将患者分为杂合性FH拟诊患者或确诊患者。
纯合子FH的临床诊断标准如下：
●治疗前LDL-C>500mg/dL(>13mmol/L)，或治疗后LDL-C≥300mg/dL(>8mmol/L)，并且
•10岁前发生皮下或肌腱黄瘤，或者
•父母均出现与杂合性FH相符的LDL-C水平升高
然而，需要注意，治疗前LDL-C<500mg/dL并不能排除纯合子FH，尤其是在幼儿中。
5、鉴别诊断
务必要区分FH与其他引起高胆固醇血症、黄瘤和/或早发ASCVD的原因：
5.1 高胆固醇血症和早发ASCVD
高胆固醇血症和早发ASCVD的其他常见原因包括：
•家族性混合型高脂血症
•高载脂蛋白β脂蛋白血症
•多基因性高胆固醇血症
•家族性异常β脂蛋白血症(Ⅲ型高脂蛋白血症)
临床病史和血脂全套检查有助于鉴别这些疾病。
5.2 黄瘤
黄瘤高度提示FH，尤其是出现在儿童中时，但也可见于其他罕见遗传疾病(如，谷固醇血症和脑腱黄瘤病)。此外，幼年黄色肉芽肿(JXG)和其他非朗格汉斯细胞组织细胞增生症与黄瘤表现相似，可能会误认为是黄瘤。皮损的分布有助于鉴别FH的黄瘤与JXG的皮损：FH的黄瘤好发于跟腱、手背和肘膝关节的伸肌侧，而JXG的皮损好发于头部、颈部及躯干上部。确切区分需依据血脂全套检查，JXG患者的血脂结果正常。
5.3 肌腱黄瘤和早发型动脉粥样硬化
肌腱黄瘤和早发型动脉粥样硬化也可发生在两种罕见的遗传疾病中：
谷固醇血症：该病又称“植物固醇血症”，是一种常染色体隐性遗传病，与肠道对胆固醇和植物固醇的吸收过多有关。其特征为儿童期出现肌腱和/或结节性黄瘤，伴血浆胆固醇极高和动脉粥样硬化性并发症。根据血浆植物固醇浓度显著增高(增至30倍以上)，可将谷固醇血症与FH相鉴别。此外，谷固醇血症患者对饮食、依折麦布和/或胆汁酸螯合剂治疗反应良好，而纯合子FH患者通常没有这种情况。可通过基因分析确诊谷固醇血症，若检测到2种ATP结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)基因(即ABCG5和/或ABCG8的突变，即可确诊。
脑腱黄瘤病：脑腱黄瘤病是由肝脏线粒体27羟化酶(CYP27)缺乏，引起胆汁酸合成受阻所致。它可通过以下特点与FH相鉴别：存在神经系统、认知及眼部症状，以及血清胆固醇浓度一般正常。
四、治疗管理
1、纯合子
FH 存在“剂量效应”，因此 HoFH 比 HeFH 更严重。
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)成人治疗前的LDL-C水平往往>500mg/dL(>13mmol/L)，极有可能在非常年轻时就发生或可致死的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。治疗方法是强化降LDL-C。
他汀类药物：
此类药物安全、易于使用且有可能明显降低HoFH患者的LDL-C，因此多数患者采用大剂量他汀类药物治疗。
依折麦布：虽然尚未在这类患者中评估依折麦布，但我们常会根据临床经验将其与他汀类药物联用。
PCSK9抑制剂：对许多患者，会在他汀类药物+依折麦布的基础上加用PCSK9抑制剂。具体来说，可能对使用最大耐受降脂治疗(例如，他汀类药物、依折麦布)后未达到胆固醇治疗目标的患者加用PCSK9抑制剂，或对不能耐受这类治疗的患者换用PCSK9抑制剂。建议在血脂专科医生的指导下使用PCSK9抑制剂。多项研究发现，只要HoFH患者有一定的LDL受体功能，PCSK9抑制剂就能安全有效地降低LDL-C。这些研究发现LDL-C降低了大约30%。
其他疗法：
他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗后，应重新评估LDL-C目标值，并决定是否需加用其他疗法。很多HoFH患者都需加用其他疗法来降低LDL-C，包括LDL-C血浆分离置换、肝移植、门腔静脉分流术或洛美他派。这些疗法大多都不要求存在LDL受体。这些不常用的疗法通常是由血脂专家开具。
研究表明，血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的单克隆抗体可将LDL-C水平降低>50%。ANGPTL3是由肝脏生成的激素，可抑制脂蛋白脂酶，该酶能够分解血浆甘油三酯，并通过LDL受体介导的途径降低LDL-C水平。evinacumab就属于这种ANGPTL3单克隆抗体，一些血脂专家正在使用该药治疗HoFH患者。
2、杂合子
2.1 治疗目标
杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的主要治疗目标也是强化降LDL-C。
杂合子FH患者尚无公认的LDL-C目标。一般设定的目标为LDL-C<70mg/dL。
对于心血管疾病事件风险最高的患者，建议尝试达到极严格的LDL-C目标(<55mg/dL)。
2.2 一线药物治疗
大部分专家认为，所有FH患者都应使用他汀类作为初始治疗，且应采用最大耐受剂量。最初的研究中，杂合子FH患者通常使用多种药物治疗，其中包括效力较弱的他汀类。许多研究证实他汀类可减少心血管疾病事件，包括降低死亡率。目前，初始治疗应选用大剂量阿托伐他汀(逐渐调整至80mg/d)或瑞舒伐他汀(40mg/d)，因为这些药物单药治疗降低LDL-C的效果强于其他他汀类药物。
研究发现，某些较年轻患者或严格素食主义患者使用中等强度的他汀类药物也可达到理想LDL-C水平。
若瑞舒伐他汀不能使LDL-C至少降低30%，医生就会改用阿托伐他汀，反之亦然。两者均未成功降低LDL-C时，极少数病例采用效价较弱的他汀类可能更有效。强效他汀类未达预期疗效时，医生也应考虑到患者可能不依从治疗。
2.3 二线治疗
可能对饮食调整+最大耐受降脂治疗(例如，他汀类、依折麦布)后未达到胆固醇治疗目标的患者加用二线治疗，或对不能耐受这类治疗的患者换为二线治疗。
低胆固醇和饱和脂肪的饮食：
减少饱和脂肪摄入，增加可溶性纤维，将饱和脂肪换成不饱和脂肪含量高的食物，如植物油（向日葵油、橄榄油和菜籽油）、坚果种子、鳄梨和油性鱼类。
将黄油换成植物油涂抹酱，例如葵花籽油、橄榄油或菜籽油涂抹酱
将全脂牛奶换成脱脂牛奶
用天然酸奶代替酸奶油或双层奶油
用更瘦、更低脂肪的选择代替普通肉末
用鱼、去皮火鸡或鸡肉，或小扁豆、大豆或 Quorn 等植物蛋白代替红肉或加工肉类
用无盐坚果代替薯片
用低脂奶酪代替普通奶酪
少点外卖。相反，请尝试健康舒适食品 ，以获得美味的心脏健康选择。
纤维有助于减少从肠道吸收到血液中的胆固醇量，可溶性纤维摄入量至每天10-20克。
确保每天至少吃五份水果和蔬菜，因为它们含有纤维和其他营养成分。
饮食应主要由蔬菜、全水果和谷物、坚果和豆类组成。海鲜、瘦家禽和低脂乳制品是动物蛋白的首选来源。减肥和有氧运动对胆固醇水平的影响不大，但有助于降低血压和血糖水平，从而降低心血管疾病的风险。
在杂合子FH患者中，PCSK9联合治疗使非临床(即，替代)结局LDL-C下降，并可能减少动脉粥样硬化斑块，具体如下：
●最大耐受治疗+阿利西尤单抗
●血浆分离置换+阿利西尤单抗
2.4 三线治疗
一线和二线治疗都未能使LDL-C达标时，过去会使用的其他干预包括回肠旁路手术、门腔吻合术及肝移植。杂合子FH患者很少采用这些干预。脂蛋白血浆分离置换可以使LDL-C降低60%-70%，但也不常用于杂合子患者。
贝派度酸可能有效，但只有部分地区有售。若能获得该药，则可在开始PCSK9抑制剂前将其与他汀类和依折麦布联用。
3、育龄女性
育龄期女性FH患者的治疗有特殊注意事项，包括在他汀类治疗期间妊娠的可能性、存在晚期冠状动脉疾病或主动脉瓣狭窄的妊娠风险，以及哺乳期的降脂治疗。
建议遵循2008年英国国家卫生与保健评价研究院针对家族性高胆固醇血症的临床指南与证据审查的推荐：
●正在接受他汀类治疗且计划怀孕的FH女性应在尝试受孕前3个月停药。
●育龄期FH女性患者应选择合适的避孕措施。对选择口服避孕药的患者，应告知药物可能增加血栓形成和/或血脂升高相关心血管事件的风险
●怀孕前应评估冠状动脉疾病和主动脉瓣狭窄的风险，特别是HoFH患者。
●胆汁酸结合树脂（考来维仑、考来烯胺）通常被认为是安全的（妊娠 B 级）。主要基于动物研究，怀孕期间使用考来烯胺与胎儿畸形风险增加无关。然而，理论上，使用考来烯胺可能会导致母体脂溶性维生素（包括维生素 K）的消耗。
●PCSK9 抑制剂、依折麦布、洛美他派和贝哌酸在妊娠期间的使用尚未得到充分研究。
●妊娠期无需检测胆固醇水平，因为妊娠期没有哪种治疗方式是安全的，但LDL-C血浆分离置换可能例外。
●这些女性患者可以哺乳，且不应接受降脂治疗，但或许可使用树脂类药物。
五、降脂疗法的演变
高胆固醇水平没有任何直接症状，因此许多人通常忽视自己患有FH。200 mg/dL总胆固醇和100 mg/dL LDL-C 被认为是阈值，超过该阈值，患 CVD 的风险就会急剧增加 。因此，FH的预防和治疗至关重要。如今，他汀类药物构成了 FH 的金标准治疗方法，但历史上也经常使用其他药物或药物组合。此外，他汀类药物治疗在某些 HeFH 和 HoFH 病例中只有与其他降低胆固醇疗法联合使用才能显示出有希望的结果。
1、 他汀类药物
他汀类药物是世界上最常用的降血脂药物。它们抑制HMG -CoA 还原酶和甲羟戊酸途径下游代谢产物的产生，这是肝脏中胆固醇产生的关键步骤 。结果，细胞内胆固醇的产生大大减少，从而诱导肝细胞细胞膜上的 LDLR 表达，导致循环 LDL-C 浓度降低。由于肝脏和外周组织中 LDLR 过度表达，他汀类药物间接增加了 LDL 甚至 VLDL 从血浆中的清除率 。除此之外，他汀类药物还对其他脂质参数有有益的影响，包括增加高密度脂蛋白水平和降低甘油三酯浓度。他汀类药物由 Akira Endo 于 70 年代初发现，但直到 1986 年洛伐他汀作为第一个 HMG-CoA 还原酶抑制剂商业化时才上市。目前最常用的他汀类药物有洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。最有效的：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀也可以降低 HoFH 患者的 LDL 水平，可能是因为肝脏中 LDL-C 的产生较低。
他汀类药物可分为两类：1 型他汀类药物来源于天然来源或天然分子的修饰（洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀和普伐他汀）；2 型他汀类药物是合成的，其中通常氟苯基取代 1 型他汀类药物中的丁基（阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀和匹伐他汀）。
他汀类药物的亲水性决定了其肝选择性。
据此他汀类药物可分为两类：亲水性（瑞舒伐他汀和普伐他汀）和疏水性（阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀）。这两类药物均在肝细胞中选择性吸收，但它们在外周组织中的吸收存在差异 。疏水性他汀类药物在非肝脏组织中的暴露量往往更高，因为它们可以被动地通过细胞膜扩散，而亲水性他汀类药物则更具有肝脏特异性，因为它们使用主动转运蛋白被肝细胞吸收。亲脂性和亲水性他汀类药物的差异代谢提供了不良代谢后果的潜在机制。亲脂性他汀类药物通过细胞色素P450（CYP450 酶家族）代谢为水溶性形式，然后通过肾脏排泄。相比之下，水溶性他汀类药物对 CYP450系统的依赖性较小或根本不依赖，并且排泄时基本不发生改变，较少受到药代动力学相互作用的影响。
尽管他汀类药物的高效性和安全性已得到证实，但长期大剂量治疗研究却揭示了对某些个体的一些不良反应。最常见的是他汀类药物相关的肌肉症状，如肌肉疼痛或无力，因此优选水溶性他汀类药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀）。他汀类药物对II型糖尿病 (DMII) 发展的影响也在研究中。事实上，高剂量他汀类药物治疗与 DMII 的发生有关。具体而言，亲脂性他汀类药物可能会产生不良代谢后果，包括胰岛素分泌受损和促进胰岛素抵抗，而水溶性他汀类药物的耐受性更好。对肝、肾甚至认知功能的几种不良影响不应被忽视。
2、烟酸
烟酸，也称为维生素 B3 或烟酸，是第一种用于治疗 FH 的调脂药物。烟酸通过抑制蛋白质脂肪酶系统来减少脂肪组织中 FFA 的动员。因此，肝脏中 FFA 可用性的降低会损害含有颗粒的胆固醇和甘油三酯的合成。烟酸的常见副作用是血管舒张和肝酶升高。
3、胆汁酸螯合剂
胆汁酸螯合剂于1975年引入市场。这些分子与胆汁酸-胆固醇胶束形成不溶性复合物，从而避免被肠上皮细胞捕获，从而使胶束被排出体外。由于肠细胞-肝脏胆固醇转运受到部分抑制，肝脏胆固醇水平降低，因此LDL和VLDL分泌减少，从而降低其血流浓度。然而，它们被证明可以减少心血管事件和衍生死亡率；它们通常不能被很好地耐受。事实上，它们会干扰一些脂溶性维生素的吸收，还会干扰胆汁酸的重吸收，在正常情况下，胆汁酸几乎完全被重吸收。它们对于受体功能无效的 HoFH 病例没有用处。
4、依折麦布
依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，可阻止胆固醇的摄取。它在肠细胞腔和肝胆界面抑制 NPC1L1，影响胆固醇，但不影响甘油三酯或脂溶性维生素的吸收。除了胆汁胆固醇重吸收抑制之外，肠道中胆固醇吸收的抑制还导致乳糜微粒形成和分泌减少。这些影响的总和导致肝细胞中胆固醇储存的耗尽。肝脏中胆固醇含量的降低有利于 LDLR 的表达，并且VLDL生成的减少导致血浆中LDL-C降低。
5、人单克隆抗PCSK9抗体（PCSK9抑制剂）
人单克隆抗 PCSK9 抗体已被证明可以有效降低 LDL-C 水平并减少 CVD，尤其是高危患者 。当他汀类药物和依泽酰亚胺都无法将胆固醇降低到推荐水平以下时，建议使用它们。目前，有两种不同的单克隆抗体可供使用：Alirocumab 和 Evolocumab。两者都是人类 IgG 亚型，可结合循环 PCSK9 并抑制其与 LDLR 的结合，从而导致 PCSK9 缺陷样病症。功能性 PCSK9 的缺失增强了 LDLR 的回收及其在膜中的可用性，从而有利于 LDL 从血浆中清除。虽然与其他药物相比，抗 PCSK9 抗体副作用低、疗效高，但治疗成本高仍然是更广泛实施抗 PCSK9 治疗的障碍。
6、其他治疗
最近已经推出了一些影响脂蛋白合成的药物。Lomitapide 是一种 MTP 抑制剂，是一种负责将脂质组装到肝细胞和肠细胞中的蛋白质上的蛋白质。Mipomersen 是一种反义寡核苷酸，可结合 apoB mRNA，减少肝脏中 VLDL 和 LDL 的生成。这两种药物均与许多副作用相关，除非出现HoFH或心血管风险极高的情况，否则不建议使用它们 。
脂蛋白分离术 (LA) 是一种治疗工具，通常用于其他疗法无效或似乎无效的极高危患者。HoFH 是一个推荐 LA 的明显例子。通常，没有 LDLR 表达的 HoFH 患者对他汀类药物治疗有残留反应，而针对 PCSK9 的单克隆抗体很少有效。在这些情况下，CVD 风险确实很高且预后不良，应开始 LA 治疗。LA由于成本高、耗时长，仅在其他降脂药物无效时才推荐使用。
迄今为止，他汀类药物是主要使用的降胆固醇药物，因为其疗效高且成本低。它们被推荐作为首选治疗选择，只有对他汀类药物不耐受的患者和接受他汀类药物治疗但未达到推荐的 LDL-C 值的患者，才应建议使用其他药物。在他汀类药物效果不佳的情况下，通常将其与依泽米贝、PCSK9抑制剂或两者联合使用，效果良好。在非 LDLR 功能的 HoFH 中，MTP 抑制剂或 apoB 抑制寡核苷酸是降低 LDLR 水平的合适选择，因为它们的耐受性低且成本高。
7、FH 中的营养保健品
营养保健品是天然的脂质调节产品，建议使用前咨询医生。营养保健品能够影响胆固醇代谢的不同步骤，并可以改善不同胆固醇降低疗法的效果。植物甾醇和绿茶能够减少膳食胆固醇吸收，小檗碱（从多种植物中提取）抑制PCSK9作用，红曲米中存在的莫纳可林与他汀类药物和他汀类药物具有结构相似性。抑制细胞内胆固醇合成。
8、FH现状
如前所述，未经治疗的 FH 会使 CVD 风险增加 13 倍。持续的高血浆胆固醇水平会诱导脂蛋白氧化并通过内皮屏障渗透，从而增强和加速动脉粥样硬化斑块的进展。如今有许多高效的降低胆固醇疗法可供使用，并且它们的功效已被探索。然而，FH治疗的主要问题是对该疾病的诊断不足。在大多数国家，只有不到 1% 的人口被确诊，只有荷兰的确诊人数超过 50%。例如，在西班牙，确诊病例已减少至人口的 6% 。考虑到该疾病的估计患病率为 1:200–1:300，且全球数据显示诊断人群不足 1%，大约有 24 至 3600 万 FH 患者诊断不明确，且早产风险较高。
历史上，HeFH的临床诊断是根据 LDL-C 水平、腱黄色瘤或冠状动脉疾病家族史。这种诊断能够检测出最严重的 HeFH 和 HoFH 病例，但未能识别出许多轻度 FH 表型。通过提高对 FH 的了解和新一代测序技术的发展，现在更容易检测到导致轻度 FH 表型的 FH 突变。基因检测和临床标准相结合，能够检测出轻度 FH 表型患者，并识别出临床 FH 且不存在产生经典基因突变的 FH 患者。
FH 致病突变携带者和非携带者之间的 LDL-C 水平差异随年龄而变化。年轻时的 LDL-C 水平差异高于 55 岁以上人群，因此 LDL-C 积累的差异主要在疾病早期阶段形成，这说明早期诊断和治疗 FH 非常重要。此外，早期治疗疾病可以采用有效的低剂量他汀类药物治疗，而不是在较晚诊断出 FH 的情况下所需的高剂量治疗，从而避免了积极使用他汀类药物带来的副作用 。
9、功能研究作为基因检测的补充
基因检测被证明是正确早期 FH 诊断的最佳机制。然而，由于绝大多数变异都没有功能特征，因此必须补充基因检测以提供准确且明确的诊断。共分离研究、功能研究或两者的结合是补充遗传学研究的良好替代方案。与功能研究不同，共分离研究具有临床数据可用性和变异携带者数量的限制。相反，功能研究可以在任何研究实验室进行，不仅提供有关致病性的信息，还提供有关不同突变的致病机制的信息。
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