以色列耶路撒冷希伯来大学Benny Chefetz团队在Critical Reviews in Environmental Science and Technology（CREST,《环境科技评论》）期刊发表题为“植物药理学——洞悉外源物在植物体内动力学和动态过程（Plant pharmacology: Insights into in-planta kinetic and dynamic processes of xenobiotics; DOI: 10.1080/10643389.2021.1946360; Published online: 23 Jul 2021）”重磅综述。
通过中水灌溉和污泥施用的植物药物暴露是作物慢性暴露各种生物活性污染物的重要途径。本文提出了一种新的方法，旨在通过植物药理学的概念和两个主要分支（植物药代动力学和植物药效学）来提高我们对生物活性污染物与植物相互作用的理解。植物药代动力学是描述外源物在植物中吸收、分布、代谢和积累（ADMA）过程，这一过程类似于动物的药代动力学；植物药效学则提出外源物与植物酶和生化途径相互作用，建立与药理学概念的关系，并强调暴露-响应相互作用的重要性。植物药理学的概念及其两个分支为深入了解植物中外源物的归宿和建立包括ADMA过程和植物对这些化合物的时间依赖性响应的植物药代动力学-药效学模型奠定了基础。这一概念为药物安全提供了一个新的视角，聚焦于植物与外源化合物的相互作用，并为理解这些生物活性分子在农业系统中的归宿和相互作用提供了一个概念性框架，从而能够更准确地评估环境和人体健康的风险。
图1 图文摘要 (Graphic abstract)
植物药理学对外源化合物与植物和动物相互作用提供一种比较理解。药理学研究外源性物质与生命系统之间的相互作用，以及生命系统功能受外源性化学制剂影响的方式。外源物（xenobiotics）是生物系统的外来物质，包括天然或合成化学品、药物、农业和工业化学品、环境污染物和其他外源性物质。“药物”（drug或pharmaceutical）一词是指生物体接触到的可能在细胞、组织、器官或生物体水平上产生生化或生理效应的外源性化学物质。药物相互作用分为生物系统对药物的作用，即药代动力学，和药物对生物系统的作用，即药效学。药代动力学是研究生物系统对药物吸收、分布、代谢和消除（ADME）影响的学科（图2）；药效学是研究药物对生物系统的作用及其作用机制，阐明作用部位药物浓度与其生化或生理作用之间的关系。在经典药理学中，药代动力学和药效学是概念模型的两个分支，可以对药物对生命系统的影响进行定量建模和预测。研究农业环境中的外源物需要类似的方法，因此我们提出了植物药代动力学和植物药效学这两个术语以及两者之间相互关系，作为基本概念研究相关过程以及外来化合物对植物的物理或生物效应。动物和植物的所有药代动力学过程都依赖于化合物通过被动扩散和/或膜转运体或受体跨膜转移。被动扩散可用菲克扩散定律描述。转运体或受体介导的转运涉及与膜蛋白的特异性结合，使化合物能够穿过膜。这一过程可能需要也可能不需要能量，并可促使化合物在膜两侧的隔室中积聚。化合物在膜上的被动扩散能力取决于分子的物理化学性质，如Lipinski的“五定律”所述，该定律预测了分子（i）带中性电荷，（ii）分子质量小于500 Da，（iii）少于5个氢键供体，（iv）少于10个氢键受体，（v）亲脂性（logD）介于1和5之间。通过主动转运介导分子跨膜转移的动力学并不遵循这些规则。基于植物药代动力学方法，提出了一个类似于ADME的药代动力学序列，它由吸收、分布、代谢和积累组成，称为ADMA（图2）。认识ADMA过程为外源化合物在植物系统中的归宿提供了概念上的理解。植物和外源物相互作用的ADMA过程使预测和模拟外源物在植物系统中的归宿和效应成为可能。
图2外源物质在人体（左）和植物体中（右）药代动力学过程
人体内的药理作用通常始于药物与细胞受体的结合，以调节细胞的生化或电信号。药物的靶向调节会对组织和器官系统产生影响。例如，药物布洛芬抑制环氧化酶的活性（即药物的作用机制），从而产生镇痛和抗炎反应（即药物效应）。植物药效学为从分子到系统水平评估植物对生物活性化合物的反应提供了类似的概念，旨在重现复杂动物的药效学基本概念，以了解药物的作用机制、药物-药物相互作用以及这些相互作用的时间过程和强度。建立植物药效学基础的概念可以追溯到“药物对植物的作用”（Bose, 1915）。Jagadish Chandra Bose爵士证明，植物对化学物质具有浓度依赖性反应，而高浓度的有毒试剂会导致电信号抑制甚至死亡，而低浓度的有毒试剂会刺激电信号。Bose证明了植物中出现的剂量反应与动物中的剂量反应相似，不同的植物对相同剂量的特定化合物的反应不同，表明存在植物特异性反应。在除草剂的剂量反应研究中，结果表明，低浓度的致死化合物可能产生相反的效果：刺激植物生长速度而不是死亡，支持了Bose的主张。对除草剂进行剂量反应研究，有助于了解除草剂的功效和作用机制，并对植物水平的反应提供了见解。剂量-响应曲线也为理解时间、植物种类或环境参数引起的变化提供了关键数据。除除草剂外，还有一些化合物的例子，例如激发子，它们在低剂量下用于诱导或增强植物的应激机制，以刺激次生代谢物的产生，但在高浓度下是致命的。植物对各种外源物质的“暴露反应”可能会产生类似的刺激或抑制作用。药理学视角旨在理解和预测植物中外源性物质的行为，以及理解与植物健康（植物药理学）和人体健康风险（人体药理学）相关的效应。外源性化合物与植物相互作用的模型应该扩展到包括所有ADMA过程和药效学成分，将药物浓度与药效或响应指标联系起来。植物药代动力学/药效动力学（PK/PD）概念模型的发展为此提供了一种机理方法，并为将来考虑ADMA过程和植物对外源药物的时间依赖性暴露/反应的计算模型铺平了道路。概念模型中的药代动力学部分可以用于简化过程，并克服植物体内速率过程无法量化的问题。单室模型定义了起点和终点。在人类药理学中，单室模型假设人体是一个单独的、统一的药物进出的室。类似地，在植物中，我们同样可以假设，在慢性暴露的情况下，化合物在平衡状态下吸收，并以相对常数速率在植物体内积累（图3A）。这种简化的方法可用于植物修复或考察环境暴露途径的研究。多室模型在简化ADME/ADMA过程的同时，比如假设一种药物在植物器官中的浓度是均匀的，可以更精确地模拟药物在不同器官中的药代动力学。植物药代动力学三室模型（图3B）有助于健康风险评估和理解化合物在食用器官中的积累。该模型通过简化过程定义了基本问题：（1）化合物是通过根还是叶被吸收；（2）化合物是否分布在植物中；（3）化合物可以在哪些组织中进行代谢；（4）化合物在哪些组织中积累。多室模型作为更为复杂的PK/PD模型（图3C），该模型考察了化合物和植物之间的详细相互作用，如化合物的迁移、化合物随时间和植物年龄的变化、韧皮部和木质部的代谢物、或化合物与植物生化系统的各种相互作用。
图3植物药代动力学/药效学（PK/PD）概念模型：（A）单室模型，（B）三室模型，（C）多室模型
本文提出的植物药理学概念有望提高人们对外源物在农业环境、农产品以及牲畜和人类中归宿和风险的理解，为评价植物药代动力学过程和植物与外源化合物之间的潜在相互作用提供了一个新的视角，并建立了与人类药理学科学的联系。这两个领域之间的联系允许共享实验和分析方法，开发新的方法和技术，提高我们对生物过程的理解，并使我们能够深入了解外源化合物与生物系统的相互作用。我们在复杂动物药效学和药代动力学方面的广泛知识也应该在环境和植物科学中派上用场，通过联合研究和科学互动而繁荣这两个领域。除了药理学，植物科学的其他领域也可以从对外源化合物和植物相互作用的深入理解中受益。与之有特别关联的是生药学，即把植物作为植物化学物质（初生和次生代谢物）生产者来研究。次生代谢物包含种类多样的化合物（>200000），在人类历史上一直用于医疗目的，而它们仍然是我们今天使用的许多药物的结构基础。此外，激发子，即诱导或刺激植物防御反应以增强次生代谢物产生的外源化合物，在生物化学和分子水平上改变植物细胞活性，并可提供对植物内动力学和动态过程的更深入理解。理解次生代谢物和激发子的生化过程、分布、代谢、积累和功能，应该与植物药理学的研究相关联，实现互惠互利，扩大我们的研究视野。
通过对外源化合物和生命系统的多学科理解，植物药理学为详细的量化模型及适合参数提供了基础，可以准确地确定外源化合物在植物系统中的归宿和效应。未来的研究需要验证能够测量药代动力学过程的植物参数，并研究外源性化合物的药效学效应，重点是暴露-响应关系。来自药理学和生药学的见解，以及关于植物中的农药、药物和其他外源物的现有知识，可以为植物和环境研究的许多领域提供提供互惠互利的优势，并对外源化合物与特定生物系统相互作用的机制和过程产生新的认识。
Tomer Malchi，以色列耶路撒冷希伯来大学农业、食品和环境学院博士生，从事农学、农业植物科学和园艺学方面的研究，已在Crit Rev Environ Sci Technol和Environ Sci Technol等期刊发表多篇论文。Benny Chefetz，以色列耶路撒冷希伯来大学农业、食品和环境学院教授、院长。从事水、再生废水、土壤和沉积物中有机污染物的物理化学过程研究，包括：（1）药物化合物在土壤和水环境中的归宿；（2）外源物在土壤和沉积物中的吸附-解吸行为；（3）再生水灌溉对人类健康的影响；（4）环境中纳米粒子的归宿和过程；（5）溶解有机物的性质和反应性。曾担任Environ Sci Technol、Geoderma和J Environ Qual等期刊的编委或副主编。