BiG X 吴辰冰｜全民双抗潮背后的陷阱和弯路！

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大咖说 · 01期 

国内正在历经全民双抗潮  

撰文 | 李圆

排版 | 长清

2002年，第一个全人源化抗体：抗TNF-a的adalimumab（Humira）上市，打开了炎症领域新的治疗格局，药王的传说至今还在。

十年之后，肿瘤免疫领域的大门被打开，2014年7月，百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（O药）在日本被批准上市，标志着以PD-1/PD-L1为代表的免疫疗法正式引爆全球，一个新的浪潮出现。近期，Nature 杂志刊文Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation，文中指出以双抗、ADC为代表的新一波多抗药物研发浪潮正在迅速形成。

十年前，全民谈PD-1。但如今放眼当下，吴辰冰表示可能没有一个做抗体的人不关注双抗。拥有无限可能的“X”牌，因一档乘风破浪的节目成了当下热门词汇。在吴辰冰看来，如今的双抗对靶点选择、适应症、作用机制都不太受限，也大有“X无限可能性”的意味。双抗虽美，背后的陷阱和弯路却要谨慎！

吴辰冰博士，岸迈生物创始人/总裁、BiG联合发起人/总干事

01

双抗产品的三大开发策略

在吴辰冰看来，无论是TNF-α还是PD-1，这类真正意义上的Block Buster Target（重磅炸弹靶标）并不常有。PD-1之后，下一个能够与之媲美的靶点就像大浪淘沙，行业也都做了很多尝试，但到目前为止多以失败收尾。 “单单针对一个靶点的分子越来越难做，与其坐等下一个Block Buster Target再现，如何另辟蹊径，在机制上利用现有的一些已知靶点，通过多元的组合达成一种新的机制，实现协同效应，双抗或多抗药物的设计与开发成了新的突破口，也造就了新一波研发热潮。”

Aran F. Labrijn,.etl (2019）, “Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline”, Nature Reviews | Drug Discovery

2009年，第一个双抗药物catumaxomab在欧洲上市，该抗体能够同时结合CD3和EpCAM，由于上市后表现欠佳，catumaxomab于2017年退市停产。今年上半年catumaxomab在中国获批了2项临床默示许可，计划重新在欧洲提交上市申请。迄今为止美国市场上仅有2个FDA批准的双抗产品，分别是来自安进公司的blinatumomab和罗氏旗下的emicizumab，另外还有百余种双特异性抗体正在临床试验当中。 吴辰冰向笔者介绍，在这波研发浪潮中，目前双抗产品开发策略可主要分为三类： 一是，T细胞导向疗法。典型的案例是T细胞导向双抗，同时结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞表面上的某种抗原，桥接两种细胞，通过激活T细胞，以杀死肿瘤细胞。这一类的机制很经典，大概占到双抗研发的30%到40%。 二是，肿瘤免疫疗法。如市场面常见的靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的双抗。低应答率是免疫抑制剂检查点单药的一大难题，如何在临床上将ORR 由20%提高到50%、避免免疫逃逸问题是一个重要研究方向。 三是，双靶点疗法。如HER2、EGFR这类存在于一些肿瘤细胞表面的已经验证有效的老靶点，如何利用双抗的形式与现有的免疫抑制剂进行组合进而产生一些新的协同机制。 此外，还有一些别的思路来充分调动双抗结构上的特点，如已经上市的Roche旗下血友病重磅药Hemlibra模仿FVIIIa因子，把FIXa和FX拉到一起，激活FX，引起血凝反应，也是值得借鉴的双抗设计案例。

02

从临床需求倒推，

EMB01如何独辟蹊径？

在岸迈创立的初期，正值PD-1大火。但是从岸迈的官网，我们发现其第一个项目EMB01，是针对EGFR和C-MET靶点的双抗设计，从开发类型上属于上面介绍的第三种。为什么没有顺势选择基于PD1 / PD-L1的双抗设计，而是选择EGFR和C-MET这两个靶点？笔者表示好奇。

EMB01分子设计

吴辰冰解释道：PD-1特别Hot的时候，很容易脑子一冲动就去做一个PD-1 PLUS Something的设计，但冷静下，肿瘤免疫机制十分复杂，在临床上将来适应症如何选？是做一线还是二线治疗？是否要和PD-1单药做直接对照等等，会遇到很多说不清的难点。

对于很多初创生物制药企业来说，第一个项目的选择至关重要。是否具备明确的作用机制，明确的临床开发方案，能够快速进入市场，是重要的衡量因素。与其跟风做个PD-1的双抗，将来在红海市场厮杀，还不如另辟蹊径做一些PD-1解决不了的问题。

2016年10月，默沙东发布公告，FDA批准Keytruda用于治疗PD-L1高表达（>50%）、无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌患者，成为第一个治疗非小细胞肺癌一线用药的PD-1单抗。竞争对手BMS的Opdivo仍然是二线用药，同年8月5日，BMS宣布了Opdivo一线单药治疗晚期非小细胞肺癌(PD-L1表达水平≥5%)III期研究结果未能到主要终点。

这场非小细胞肺癌领域的“KO大战”，给了吴辰冰团队一些新的思考。

肺癌在中国和美国都是死亡率第一位的大癌种，尤其针对非小细胞癌里面出现 EGFR 突变的患者。亚洲出现 EGFR 突变的病人占比高达 50%-60 %，欧美患者出现 EGFR 突变的患者也占比 20%-30%。常规的小分子靶向药，如EGFR-TKI会产生严重的耐药性，为了攻克耐药问题，EGFR抑制剂从第1代做到了第3代，但很多病人仍面临着无药可用的情况。

c-Met与EGFR耐药关系密切，对于这部分EGFR 突变的患者，PD-1和EGFR-TKI都作用有限。为什么不做一个同时靶向c-Met与EGFR的双抗，这相当于是一个空白的市场，也是一个重大的临床需求，吴辰冰的团队如获至宝。

03

打响国内中美双报双抗项目的第一枪

2018年，岸迈分别向美国FDA和中国NMPA同时提交了旗下EMB01项目（EGFR/C-MET双靶点）的IND申请，走的是如今最为流行的中美双报，并于当年9月、11月分别获得FDA、NMPA批准，开展I期/II期临床研究。 在临床适应症上选择的便是肺癌，尤其针对非小细胞肺癌里面出现 EGFR 突变的患者，着力于治疗对现有小分子靶向药产生耐药性的患者。这是一个很典型的从临床需求出发的立项思路。 吴辰冰告诉笔者，从IND受理到获批，FDA用了不到30天，国内也仅历时45个工作日，可以说破纪录的快。值得关注的是，EMB01更是国内第一个获批的中美双报的双抗项目，而且中美用的是同一套临床方案，十分难得。 既然对很多大药企都那么难，为什么彼时成了三年多的岸迈能够做到？笔者表示出好奇。

吴辰冰谈到，一方面技术平台很重要，EMB01是岸迈团队自主研发的双特异性抗体平台技术“FIT-Ig”筛选出的第一个候选产品，FIT-Ig的通用性非常强，不需要做很复杂的工程化改造、linker或mutation，抗体一旦成型，后续的CMC开发和单抗非常相似，所以可以快速推进。

此外，临床团队的经验非常重要，早在EMB01申报的半年前，岸迈便聘请了彭彬博士作为公司 CMO，彭博士曾在诺华领导全球肿瘤临床开发工作，在 C-Met 和 EGFR 两个通路上有多年积累，国际著名肺癌临床专家吴一龙教授是该项目的全球PI。所以在肺癌这个领域，岸迈相当于是在国际最高的水准上跟FDA和CDE进行沟通。

吴辰冰博士、吴一龙教授、彭彬博士（自左至右）从今年6月AACR上公开的EMB-01临床前研究数据来看，该双抗分子能同时与EGFR和cMet结合，并诱导各种肿瘤细胞中两个靶标受体的共降解。与单抗相比，EMB-01还显示出对EGFR和cMet通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。在临床阶段的推进上，岸迈第一年做了5个剂量组的爬坡试验，非常接近临床有效剂量。很好的验证了EMB-01的安全性，在有效性方面也看到了非常好的一些治疗效果。预计今年底1期爬坡做完，进入到2期阶段。

EMB-01 在多个肿瘤PDX模型中有显著疗效

除了EMB-01, 谈及下一阶段产品计划时，吴辰冰告诉笔者岸迈今年还会申报2个新项目进入临床，EMB02项目是一个针对PD-1\LAG3的肿瘤免疫激活机制设计，目前已在美国申报，另一个EMB06项目是一个CD3/BCMA的双抗设计，将在年底在国内申报。

就在今年3月份，岸迈生物正式任命顾新一博士出任公司首席财务官。在谈及新一轮融资计划时，吴辰冰向笔者透露，岸迈正在启动 C 轮融资，此轮融资主要目的旨在加速推进 EMB01 的临床开发，及支持后续更多的临床开发项目。

岸迈生物产品管线

04

双抗虽美，但要谨慎这些“坑”

经历了全民谈PD-1、CAR-T的时期，如今双抗也是全民焦点，大到如Amgen公司，通过I期临床试验的管线药物中约有三分之二是双抗、多特异性药物，小到国内一个成立可能两三年的初创公司，pipeline 一半的项目都是双抗。

研发热潮的背后，吴辰冰对此表示深思，表示双抗虽美，但自己从雅培到岸迈，可以说走过了无数“坑”，对于新入局双抗的初创企业尤其要谨慎这些“陷阱”和“难点”。

 

• 多数双抗项目的失败源于早期设计

很多早期国内的一些公司，用的一些双抗技术并不成熟，没有解决双抗平台源头上成药差和效率低的问题。不重视双抗早期的设计，就很容易做出的项目只能停留在实验室阶段，而不是一个可产业化的产品，很多一进入临床就会死掉。 

• 动物模型对后续临床开发策略至关重要

有的公司在临床前的安评试验是缺乏的，以至于进入临床阶段没办法选择剂量。构建合适的动物模型去验证双抗的安全性以及在临床阶段的Dose Prediction是非常重要的环节，从Discovery到CMC再到临床, 这是一个连续创新的一个过程，缺一步后面都走不下去。 

• 专利需要提前布局

双抗涉及到很多专利保护的问题。如何克服专利壁垒，避开与其他双抗平台技术上的专利冲突，这其中有很多学问。在技术应用上面，如果自己的核心产品没有专利保护，这是一件很可怕的事情。别人很快就能copy，追上甚至超过你，因为他们避免了很多你当时走过的坑和弯路。 值得一提的是，早在2019年4月，岸迈便以专利号10,266,608标题为“串联Fabs免疫球蛋白及其用途”的专利拿到了美国专利商标局（USPTO）的授权，广泛涵盖和保护了通过FIT-Ig®技术获得的双抗，解除了后续产业化的后顾之忧。基于FIT-Ig®技术平台，更是先后与信达生物、英国Kymab公司等10余家国内外药企达成了双抗技术与产品的合作。

后记

采访的最后，笔者请教吴辰冰博士，这位在双抗领域乘风破浪的“先行者”给入局双抗的后来者三句箴言，供行业交流。

第一，熟悉双抗的结构特点，做一些有差异性的产品，而不是单纯模仿。

第二，既然做了双抗，就应该做1+1＞2的机制，不单是对比单抗，更是实现两个单抗不管如何combo也无法获得的效果。

第三，从临床需求出发，早期的协同机制及后续的临床策略都要搞得很清楚，说服自己再去投钱，不要贸然往临床推进，最大避免钱只能是打了水漂。

— THE END —