以毒攻毒！溶瘤病毒的武装策略

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医药局中人 · 08期 

溶瘤病毒已经被证实可以调节免疫微环境，减少抑制性免疫表型，增强抗肿瘤免疫。联合免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒可以帮助克服免疫检查点抑制剂的耐药问题。

撰文 |医药局中人

排版 | 搬砖小社

1

溶瘤病毒抗肿瘤免疫机制

◆ 裂解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原和肿瘤新生抗原（TAAs，TANs），被DC等抗原递呈细胞捕获，激活T细胞免疫。

◆ 溶瘤病毒可以引起免疫原性细胞死亡（包括坏死，坏死性凋亡，焦亡，细胞自噬死亡，免疫原性凋亡等），诱导损伤诱导分子模式（DAMPs）；而溶瘤病毒的病毒成分，诱导产生病原相关分子模式（PAMPs）。DMAPs和PAMPs是由NK，DC等细胞表面的模式识别受体介导的“危险”和“吃我”的信号。驱动更多的DC，NK，肿瘤特异性T细胞到肿瘤微环境，从而增强免疫。
◆ 溶瘤病毒感染肿瘤细胞还可以诱导细胞因子释放，诱导更多的免疫细胞到肿瘤微环境。
◆ 诱导肿瘤微环境向非抑制状态转化。

溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫（图片源于文献8）

2

溶瘤病毒抗肿瘤免疫的主要障碍

• 体内产生中和抗体，阻断病毒感染

• 抗病毒免疫细胞反应，清除病毒

• 溶瘤病毒到达肿瘤局部的物理屏障

• 转基因工程会降低病毒的适应性

• 转基因的产物也会诱导免疫反应，导致过早的病毒清除

3

溶瘤病毒的武装策略

01

用肿瘤抗原武装溶瘤病毒

溶瘤病毒在肿瘤局部裂解肿瘤，释放TAAs和TANs，这点和肿瘤疫苗类似。但是有时不足以诱导肿瘤特异性T细胞应答。

改进方法

将TAAs编码基因整合在溶瘤病毒基因组，让溶瘤病毒表达更大量TAAs（比如HER2，HPV E6，E7，MAGE-A3，等），诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答。

临床试验

NCT02285816:MG1Maraba/MAGE-A3, With andWithout Adenovirus Vaccine With Transgenic MAGE-A3 Insertion in IncurableMAGE-A3-Expressing Solid Tumours，Canadian Cancer TrialsGroup/Ottawa Hospital Research Institute.

使用MG1 Maraba溶瘤病毒，工程表达黑色素瘤相关抗原A3(melanoma-associatedantigen-A3, MAGE-A3)，治疗MAGE-A3表达的实体瘤。目前处于激活未招募状态。

NCT02879760:Oncolytic MG1-MAGEA3 WithAd-MAGEA3 Vaccine in Combination With Pembrolizumab for Non-Small Cell LungCancer Patients，Turnstone Biologics, Corp.

使用MG1-MAGEA3联用K药治疗非小细胞肺癌。

02

用免疫刺激细胞因子武装溶瘤病毒

最常用的细胞因子是GM-CSF。溶瘤病毒在局部释放GM-CSF可以促进DC细胞的成熟，迁移，并增强T细胞的免疫应答。

第一个被FDA和EMA批准的溶瘤病毒产品T-VEC（Talimogene Laherparepvec/T-VEC/Imlygic,BioVex Limited/ Amgen）就是表达GM-CSF的溶瘤病毒，三期临床试验（NCT00769704）显示明显改善黑色素瘤患者DRR，ORR和PFS（文献2）。

IL-12是一个多功能细胞因子，激活天然免疫和适应性免疫，是抗肿瘤Th1型免疫的主要协调者，也被用于武装溶瘤病毒。

NCT02062827：Genetically Engineered HSV-1 Phase 1 Study forthe Treatment of Recurrent Malignant Glioma (M032-HSV-1)，基因工程表达IL-12的溶瘤病毒HSV-1，治疗复发性恶性胶质瘤。

其他的细胞因子IL-2, IL-15和IL-18，也在研究中。

03

用免疫激活配体武装溶瘤病毒

图片源于文献11

CD40L目前研究最多。

CD40是肿瘤坏死因子受体超家族，表达在抗原递呈细胞如DC等，CD40L则表达在活化的CD4+T细胞，B细胞，NK细胞，记忆CD8+T细胞。

目前多个CD40L溶瘤病毒临床在开展，结果表明：控制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导T细胞应答，上调Th1型细胞应答，及效应T细胞比例。

NCT01455259：Phase I/IIa AdCD40LImmunogene Therapy for Malignant Melanoma and Other Solid Tumors，Uppsala University（参考文献3）

OX40是另外一个肿瘤坏死因子受体超家族，其配体是OX40L，通过OX40L/OX40，促进效应和记忆T细胞的存活和稳态，同时控制调节性T细胞的分化和功能。

NCT03714334:DNX-2440 OncolyticAdenovirus for Recurrent Glioblastoma，DNAtrix, Inc.

双配体，现在在临床阶段的是Lokon Pharma的LOAd703，同时基因工程入CD40L和4-1BB， 两个临床在开展：

• NCT02705196:LOAd703 Oncolytic Virus Therapy for PancreaticCancer, LokonPharma AB；

• NCT03225989:TrialInvestigating an Immunostimulatory Oncolytic Adenovirus for Cancer，Lokon Pharma AB/UppsalaUniversity

04

用趋化因子武装溶瘤病毒

趋化因子是细胞因子中最大的亚家族，介导免疫细胞迁移和淋巴组织发育。在研的趋化因子包括CCL5（可以增加细胞肿瘤局部的存续时间），CLL19（控制肿瘤生长，增加DC，CD4+T细胞迁移至肿瘤微环境）CCL20，CCL21等。

05

用BiTE武装溶瘤病毒

BiTE是双特异性抗体最常用的分子设计方案，通过CD3抗体招募并活化T细胞，从而对靶细胞产生杀伤作用。目前有一些设计在临床前阶段，比如：EnAd-SA-EpCAM包含CD3scFv和EpCAM scFv（文献4）。

图片源于文献4

4

溶瘤病毒和其他肿瘤免疫疗法联合

01

联合免疫检查点抑制剂

伊匹单抗联用T-VEC

NCT01740297:Ipilimumab With or WithoutTalimogene Laherparepvec in Unresected Melanoma，Amgen，Phase2。

临床结果：

OR：联用 39%，单用伊匹单抗18%；病灶减小率：联用52%，单用伊匹单抗 23%。联用显著提高了OR和减小病灶（文献5）。

帕博利珠单抗联用T-VEC

NCT02263508:Pembrolizumab With or Without TalimogeneLaherparepvec or Talimogene Laherparepvec Placebo in Unresected Melanoma(KEYNOTE-034)，Amgen/Merck Sharp & Dohme Corp. Phase1b/3。之前的临床研究，联用的ORR高达62%，CR达到33%（文献6）。

目前有数十个联用的临床在开展：

图片源于文献10

02

溶瘤病毒联用DC疫苗

溶瘤病毒可以改善肿瘤微环境抑制性的环境，并且招募免疫细胞，再加入DC疫苗激活T细胞，则可以极大增强T细胞功能。

一些临床试验在开展：

• NCT03747744:Intratumoral Injection ofAutologous CD1c (BDCA-1)+ Myeloid Dendritic Cells Plus Talimogene Laherparepvec(T-VEC) (myDCTV)，Universitair Ziekenhuis Brussel，Phase1

• NCT03514836:A Phase I/II, SafetyClinical Trial of DCVAC/PCa and ONCOS-102 in Men With MetastaticCastration-resistant Prostate Cancer，Sotio a.s. Phase1/2

三种肿瘤免疫疗法（文献9）

小结


溶瘤病毒相较其他肿瘤免疫疗法，还处于比较初级的开发阶段，但同时也展现出和其他免疫疗法的协同增强作用。国内目前只有亦诺微，武汉滨会，天士力创世杰少数几家进入临床试验，相对于略显拥挤的抗体免疫管线，溶瘤病毒未必不是一个好的布局。

BiG专栏作者

医药局中人 || 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。

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 参考文献

1. Pol JG, Acuna SA, et al.Preclinical evaluation of a MAGE-A3 vaccination utilizing the oncolytic Marabavirus currently in first-in-human trials. Oncoimmunology 2019, 8:e1512329.
2. Andtbacka RHI, et al, Finalanalyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvecversus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stageIII-IV melanoma. J Immunother Cancer 2019, 7:145.
3. Loskog A, et al. ImmunostimulatoryAdCD40L gene therapy combined with low-dose cyclophosphamide in metastaticmelanoma patients. Br J Cancer 2016, 114:872-880
4. Freedman JD, et al.: Oncolyticadenovirus expressing bispecific antibody targets T-cell cytotoxicity in cancerbiopsies. EMBO Mol Med 2017, 9:1067-1087.
5. Chesney J, et al.: Randomized,open-label phase II study evaluating the efficacy and safety of talimogenelaherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab alone in patientswith advanced, unresectable melanoma. J Clin Oncol 2018, 36:1658-1667.
6. Ribas A,et al. Oncolytic virotherapypromotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy.Cell 2017, 170:1109- 1119.e1110.
7. Sun L,et al: Talimogene laherparepveccombined with anti-PD-1 based immunotherapy for unresectable stage III-IVmelanoma: a case series. J Immunother Cancer 2018, 6:36.
8. Kaufman HL, Kohlhapp FJ, ZlozaA.Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs，Nat Rev Drug Discov . 2015 Sep;14(9):642-62.
9. Luke Russell，Oncolytic Viruses: Priming Time for Cancer Immunotherapy，BioDrugs https://doi.org/10.1007/s40259-019-00367-0
10. Erkko Ylo¨ sma¨ ki and Vincenzo Cerullo，Design and application of oncolytic viruses for cancer immunotherapy，Current Opinion in Biotechnology 2020, 65:25–36
11. Yeonjoo Choi et al,T-cell agonists incancer immunotherapy, Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e000966.doi:10.1136/ jitc-2020-000966

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