五位大咖谈双抗，靶点、机理、Fc设计、临床开发的关键策略！
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十年前，全民谈PD-1。但如今放眼当下，可能没有一个做抗体的人不关注双抗。
最近几年，双抗的临床申报更是直线上升，目前国内双抗在研项目加起来有40余个，庞大数字的背后涉及的靶点选择和开发策略有何不同？
以下内容整理自：2020年BiG第六届年会之圆桌讨论-双抗开发潮背后的陷阱和弯路！（观点未经所有嘉宾审核，以现场分享为准）
主持人，吴辰冰：岸迈生物创始人/总裁、BiG总干事
分享嘉宾：左起，卢宏韬：科望医药CSO、BiG执委
顾继杰：药明生物CSO及执行副总裁
陶维康：恒瑞医药副总经理，研发中心CEO
王结义：礼进生物创始人/董事长、CEO
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吴辰冰：从自己公司的角度，双抗项目在立项时的策略，如何考虑双抗在公司整个研发管线中的布局和所占的位置？
卢宏韬： 我们公司的自主研发产品主要是与髓系细胞相关。双抗和联合治疗并行，有各自的优缺点，相互不能代替。
做双抗，首先要求两个靶点在同一个时间、同一个地点出现。举一个我们公司的例子，PD-L1/4-1BB双抗，目前已进入临床试验。选择这两个靶点基于以下考虑：4-1BB的单药有效，但有肝毒性，这主要是4-1BB抗体在肝脏引起细胞因子风暴，有的病人会死亡，为了减少副作用有一个简单的思路就是不让或者减少4-1BB抗体进入肝脏。通过PD-L1把抗体带到PD-L1表达的组织和细胞，PD-L1主要在肿瘤微环境高表达，进入肝脏的就会减少。
其次，4-1BB的激活依赖于PD-L1抗体先结合PD-L1，从而引起簇合效应，导致4-1BB的激活。如果PD-L1没有被结合，4-1BB就不会被激活，所以安全性就会好很多，希望明年可以和大家分享一期临床的数据。
顾继杰： 药明生物是一个赋能平台，我可以讲讲个人在艾伯维做双抗时的一些经历。我的观点是做双抗一定要能做到单抗或者单抗的联合用药没办法实现的效果。
举一个例子，我们之前做的靶向VEGF/DLL4 的双抗，用的是DVD-Ig format，这两个靶点都是血管生成相关的，high block都是致死的，毒性是非常大的，之前好几个公司都在做，但是因为临床毒性问题，单抗都很难往前推。
所以我们在设计双抗的时候，做的是一个conditional activation，把DLL4放在DVD-Ig的外部，它的活性是非常低的，VEGF是homodimer,正常部位的VEGF表达的量要远低于肿瘤部分，差不多有二十倍到五十倍的差别，在肿瘤部位，VEGF homodimer可以把DVD-Ig crosslink起来，等于有一个cluster effect，DLL4的活性就会增强。
只有在肿瘤微环境才能达到这样的作用，这是单抗的联合用药做不到的。
陶维康： 双抗现在做得很多，有人讲双抗主要是看平台的，我认为靶点的选择更重要。双抗靶点选择的第一个原则一定是要实现两个单抗的联合使用达不到的效果，比如产生新的作用机制，改变biodistribution，增效或者减毒。
原则都是一样的，具体的案例要做具体的研究，比如亲和力的选择，format的选择，与希望实现的机制和功能相互联系。
王结义： 礼进生物专注于免疫激动剂，公司的主要产品就是“双功能抗体”，包括已经进入临床试验的。我们立项的思路是从临床着手，解决临床上存在的问题，比如大家刚才提到的，平衡免疫激动剂毒性和药效。
另外还要考虑成药性的问题，我们会优先选择天然的免疫球蛋白分子。公司目前针对4-1BB和CD40两个‘双抗’项目的设计，是优化Fc端，让天然的Fc和Fc受体的作用体现到激动的功能中，虽然是‘双抗’，但是药物分子还是normal IgG，以解决成药的大难题。
吴辰冰： 谈到具体的靶点选择会比较复杂，可以选择的靶点很多，适应症的范围也很广，产生的协同机制也是多种多样的。可以做得东西很多，但作为公司来说，还是需要有一些主攻的方面或者擅长的方面，在靶点选择时是如何考虑的？如何考虑靶点间的协同机制？
典型双特异性抗体的分子作用机理
卢宏韬： 我觉得一个关键点是要考虑biology，两个靶点组合从生物学的角度考虑一定要有意义。
举一个CD47的例子，如果CD47和PD1、PD-L1做双抗，从生物学的角度考虑是有意义的，一个靶向巨噬细胞，一个靶向T细胞，理论上可以使免疫系统有更好的功能。问题是和PD1组合好，还是和PD-L1组合更好？
我的观点是CD47与PD-L1组合应该会更好， CD47可以阻断“Don’t eat me”信号，除此最好还要有一个免疫激活信号，PD-L1是一个肿瘤相关抗原，可以通过PD-L1抗体Fc段提供一个“eat me” 信号，起到免疫激活的作用，如果用PD1抗体，就没有这个“eat me” 信号，因为PD1抗体靶向的是T细胞，不是靶向肿瘤细胞。
顾继杰： 举个例子，CD3的抗体在血液瘤效果好，但是在实体瘤没有突破，可以从几方面考虑这个问题，调节肿瘤微环境，怎样吸引免疫细胞到肿瘤，penetration等等，或也可以考虑做一个三抗。
陶维康： 其实大家观点都是一样的，就是具体的如何做的问题。
举个例子，PD-L1和TGFβ的双抗是很合理的，因为TGFβ单抗的效果不好，TGFβ小分子在临床上有药效，但是毒副作用很大。把PD-L1和TGFβ结合起来，抗体能相对富集在PD-L1表达的肿瘤周围，又能改变TGFβ造成的免疫抑制，可以起到相对减毒和增效的作用。
另外一个例子，如果一个CD47的抗体做不到对肿瘤组织和正常组织结合的选择性，把这个CD47做成双抗，如另外一个靶点选择CD20，那么Fc function是需要的，但就会造成毒性。这样的CD47抗体做成双抗的效果反而不如两个单抗联合使用，联合使用可以避免副作用。
王结义： 举一个自己的例子，我们计划后续开发CD40双抗的一系列的产品，CD40有可能可以解决临床上冷肿瘤的问题，因为CD40主要表达在APC细胞上，能够带来免疫启动反应。
CD40最大临床问题是毒性问题，可以用双抗来解决，用一个TAA靶点实现依赖性激活。另外，可以选择一些对现在免疫治疗没什么效果的肿瘤的特异性抗原，把CD40抗体带到肿瘤部位，激活免疫系统。
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吴辰冰：从双抗平台看来，目前的双抗大多选择包含Fc的技术，Fc的功能不仅包括延长了半衰期，ADCC，CDC，还有很多可以改造的其他功能。请谈谈你们是如何设计改造双抗的Fc的？
王结义： 刚才提到我们的两个产品实际就是靠Fc的改造实现创新的。
IgG本身就是一个多功能的分子，在人体的免疫系统中有重要的作用。特别是做免疫激动型抗体，Fc起的作用非常明显。有一类激动剂没有Fc的交联就没有功能，也就是说其生物学机制就是交联机制。所以我们利用了Fc和FcR的作用，来做成一个双特异性依赖型激动。根据科学的证据，选择了FcγRIIb亚型,它是唯一一个抑制性FcR,结合后不会引起免疫细胞的吞噬作用，这正好对免疫激动是友好的。
另外，通过Isotype的改造，和小鼠的基因改造反复证明，FcγRIIb是唯一一个对激动型抗体非常依赖的，这提示我们的产品要把Fc改造成为可以选择性结合FcγRIIb的Fc。
陶维康： 不管是做什么类型的抗体，Fc的改造都是非常重要的。
举两类极端的例子，一类是不想要Fc的功能，包括ADCC、ADCP、CDC。那可以用IgG4亚型，但实际上用IgG4亚型有一些功能还是在的，特别是ADCP功能，可以在这个基础上再做一些改造。另一类就是做成ADCC增强型抗体，这一类的需要一个比较，比如单抗做成普通的IgG1，ADCC增强型的IgG1，再把它做成CD3的双抗，比较它们的药效和毒副作用，在有一定药效的情况下，选择治疗窗口最大的一个往后推进。
顾继杰： Fc的各种改造我们公司都有做，包括大家刚才提到的。除此还有一些新的Fc相互作用的受体，TRIM21，是和抗体内吞后如何清除是相关的，这个目前做得人很少。
客户对于Fc的设计可能有两个完全相反的假设，比如ADCC完全清除或者增强，我们有一个优势是这两种假设我们都可以去做，验证到底哪一个是最优的选择。
卢宏韬： Fc的设计是决定抗体能否成药的关键。
举一个很简单的例子，Herceptin是只对Her2+++的病人有效的，目前有人把一个Her2的抗体Fc部分做了ADCC增强的改造，导致对Her2++的病人也有效，临床上的疗效因而增强了不少。
各类型双特异抗体的典型结构
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吴辰冰：现在在做的许多双抗都是选择PD1或者PD-L1组合一个其他的靶点，这类双抗如何定位临床上的策略？
陶维康： 首先之所以选择PD1或者PD-L1组合做双抗，是因为现在的免疫疗法中还没有其他抗体的药效优于PD1或者PD-L1，都是在这个基础上有一点提高或者克服耐药。
另外，PD-L1在有些肿瘤上是高表达的，可以改变一些分布的问题。如果考虑做临床，要想显示双抗的药效，最好选择PD1或者PD-L1难治的肿瘤。否则很难解释药效是PD1还是加的component带来的。
顾继杰： 还是举一个之前做的例子。VEGF和DLL4的双抗，我们在临床二期选择适应症的时候，一个是选Avastin耐药的病人，还有就是Avastin单药或者联合用药的试验，看到一些signal，但是最终没有批准的适应症，想看看加上DLL4后会不会药效好一些。
观众：Tcell engager双抗在血液瘤的疗效好，但在实体瘤一直没有突破，未来的突破口在哪里？在哪种适应症可能最先实现突破？
卢宏韬： 个人认为如果是一个TAA加上CD3的双抗，在实体瘤不会有很好的效果。在体内单用CD3抗体有可能会造成T细胞的凋亡，建议可以加一个costimulationmolecule engagement, 比如CD28的靶向做成三抗。
顾继杰： 我的观点基本一致。补充一点就是用于实体瘤的时候，要用于热肿瘤，首先确定肿瘤部位是有TIL的。
观众：在临床上如何通过一些biomarker的筛选避免PD1／PD-L1超进展的副作用?研究免疫2.0的药物,如何通过药物的联合或者双抗避免超进展的发生?
卢宏韬： 现在观察到的超进展的现象大部分发生在65岁以上的老年病人.机制还不是很清楚,有一种说法是PD1、PD-L1阻断也会同时会激活Treg细胞。很多人正在研究这个问题。
观众：PD1和CTLA4的联合用药已经在许多适应症上比较成功了，大家之前一直认为PD1和CTLA4做成双抗不太合理，但是最近国内在研的PD1/CTLA4的双抗药效还是不错的，优于联合用药，毒性也很低。如何评价这个分子？
卢宏韬： PD1主要表达在肿瘤微环境，而CTLA4主要表达在外周T细胞，所以一开始看好像拿这两个靶点来做双抗不是很合理。但最近有一些新的研究发现在肿瘤微环境里有同时表达这两个靶点的T细胞。可能这群doublepositive细胞有很重要的功能，如果是这样的话，做PD-1/CTLA-4双抗就有意义了，目前看临床效果似乎不错。
顾继杰： 之前和阿斯利康交流过他们的分子，他们也认为那群双阳的细胞比较重要。他们把CTLA4那端的亲和力设计的比较弱，毒性就降下来。
王结义： 这两个靶点本身都是有用的，即使没有协同效应，至少也有累加效应。应当也是一个好的思路，做双抗不一定要1+1>2，有明显的1+1=2也是可以的。
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