纽约大学王俊｜走自己的科学原创探索道路！
2019年8月，告别耶鲁大学，王俊正式加入纽约大学（New York University, NYU）医学院，开始了自己的独立研究道路。
恰逢COVID-19，王俊组建实验室并作为共通讯或通讯作者在Immunity (与谢琦和丁思远等合作) 、Cell Research (与陈伟、娄继忠、李振海等合作)、JEM(与周挺等合作)等杂志发表了一系列针对新冠病毒致病机制的论文。
在此期间，王俊提出”免疫不协调”的新冠致病机制，发现并利用新冠病毒髓系细胞新受体来设计治疗新冠重症的新策略 (详见研究论文)。
新冠之外，王俊的主要研究兴趣在于发现和理解疾病微环境新的免疫调节机制以及如何最好地利用它们，成为疾病免疫疗法特别是肿瘤免疫的潜在药物靶点。尤其是除T细胞之外，更为上游的免疫细胞比如髓系细胞的靶向策略等等。
师从肿瘤免疫巨擎陈列平教授，多篇Cell、Nature Medicine等国际顶尖期刊学术论文，发现Siglec-15、FGL1/LAG-3等数个First-in-class靶点，让这位80后华人科学家的科研动向备受业界瞩目。
金秋十月，苏州距离纽约7388英里，一通越洋电话，对王俊教授的专访故事正式开始。
LAG-3的星光，需要基础科学推动
2021年9月20日，百时美施贵宝（BMS）宣布FDA受理LAG-3抗体Relatlimab的上市申请，并授予优先审评资格，适应症为用于和PD-1抗体Nivolumab联合治疗转移性不可切除的黑色素瘤。
如果该组合疗法获批，LAG-3抗体将是继CTLA4、PD-1/PD-L1抗体之后上市的用于肿瘤免疫治疗的第3类免疫检查点抑制剂。
作为曾被业界寄予厚望的“下一个PD-1”，LAG-3虽然比PD-1早两年发现，但针对这一靶点的研发在这三十年多来却是一路坎坷：单药效果始终不佳，失败案例众多。今年1月，GSK宣布已经终止LAG-3单抗GSK2831781（IMP731）针对活动性溃疡性肠炎的II期临床研究项目，也给这个“潜力靶点”又泼了把冷水。
2018年12月，王俊作为第一作者，在Cell上发表了题为Fibrinogen-likeProtein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的论文，首次发现并证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一个重要的功能性配体，并结合新的LAG-3功能结构域。这一研究揭示了一种新的免疫逃避和免疫治疗靶向机制。
如何看待Relatlimab及LAG-3的开发潜力？为什么除BMS的抗体之外，其他同靶点抗体单药都鲜有效果？笔者抛出疑问。
对于LAG-3抗体单药效果不好，王俊分析了其中两个主要原因：
第一：抗体设计问题。
LAG-3靶点由法国科学家Frederic Tribel于1990年发现。这个靶点的生物学功能比较清晰，和PD-1从分子表达到免疫抑制角度上讲比较接近，但其主要问题是到如今生物学机制还很不清晰。
最初的证据表明LAG-3的主要配体是MHC-II，LAG-3受体主要与MHC-II结合从而负调免疫反应。但现在看起来MHC-II的功能太复杂，它能同时与CD4，LAG-3以及T细胞受体(Tcell receptor, TCR)结合, 其在LAG-3途径中的贡献特别是在生理条件下目前也还没有得到清晰的阐述。
所以根据这些早期的生物学机制设计的LAG-3阻断抗体，包括BMS的抗体，单药都没有什么效果，这是最大的问题之一。
虽然目前还没有单药效果，但因为其他的免疫检查点抑制剂除了PD-1和CTLA-4外目前基本上单药也都没有效果，所以矮子里面拔将军，不少公司对于这个靶点当前的选择是和PD-1抗体联用。BMS在黑色素瘤的数据总的来讲还是挺不错的，Relatlimab 和Nivolumab 的联合治疗无进展生存期(Progression FreeSurvival, PFS) 接近Nivolumab和ipilimumab (CTLA-4 抗体)而且免疫副作用看起来降低不少。
这些结果给LAG-3靶点甚至是肿瘤免疫的药物研发打了一针兴奋剂，是很值得高兴的事情。
不过如何在这个基础上开发更好的LAG-3靶向策略则是今后的重点问题。我们的发现不仅表明FGL1作为LAG-3的新功能配体，而且揭示FGL1和MHC-II在LAG-3上面的结合位点挺不一样。因而我们是有可能设计出与当前LAG-3抗体结合位点不同并功能更好的抗体用于肿瘤免疫治疗的。
第二：患者筛选。
生物标记物用于患者的筛选在当今的肿瘤免疫药物研发尤其重要。
LAG-3到现在都没有一个特别好的生物标志物，哪些患者可能会对LAG-3抗体产生响应目前尚不清楚，这也是造成临床开发一个很大的问题。就像当年PD-1 抗体Keytruda(K)药和Opdivo (O, Nivolumab)药在肺癌上的开发策略，K药在一定程度上因为选择PD-L1高表达(>50%)作为生物标记物赢得了这场大战。
目前FDA批准Keytruda用于治疗PD-L1高表达(>50%)、无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌患者，成为第一个治疗非小细胞肺癌一线用药的PD-1单抗。竞争对手BMS的Opdivo仍然是二线用药，一线单药治疗晚期非小细胞肺癌(PD-L1表达水平≥ 1%) III期研究结果未能到主要终点。
所以如何寻找合适的生物标志物来指导LAG-3药物开发以及临床实验设计是非常关键的问题。BMS 的Relatlimab 和 Nivolumab 联合治疗在临床二期的时候选择LAG-3表达水平≥ 1% 作为生物标记物获得了比较好的结果，但三期结果LAG-3表达水平是否能作为生物标记物，以及是否能找到更好的生物标记物用于患者筛选还值得期待。
值得关注的是：早前很多人并不看好LAG-3，但是BMS通过踏实认真的研究做出来了初步效果。Relatlimab的开发故事给业界敲了一个警钟。
现在的创新药研发已经不像PD-1时代，只要做一个简单的生化实验，就能基本评价抗体的好坏；也不是在等科学家有关靶点生物学的文章发表后，工业界就不需要继续做基础研究。
走自己的科学原创探索道路
时间拨回2004年，彼时的王俊还在中科院生物物理所（IBP）读博士。
当年3月，所里常文瑞教授研究组在Nature上发表《菠菜主要捕光复合物LHC-II 2.72Å分辨率的晶体结构》的研究论文，且研究成果中的LHC-II晶体被选作当期杂志的封面照片（Liu Z. et al. Nature 428, 287-292(2004)）。
此事曾引起全国轰动，之所以有如此大的影响力，除了对国际光合作用研究领域的重大突破，也因在此之前，国内很少人能在Nature上发表文章。回忆过往，王俊仍记忆犹新。
2021年3月，《Nature Index》公布了2019年12月1日到2020年11月30日大学/机构排名。在本次全球排名中，中国科学院排名第1，且已连续多年蝉联。
谈及近年来国内基础研究的发展，王俊十分感慨，直言：这是一个翻天覆地的变化！
从20年前在国际顶尖期刊上国内研究成果寥寥无几，到如今中国研究者成为Nature、Science、Cell、新英格兰杂志上的常客，国内自然科学在进步，临床研究也在快速发展。工业界方面，随着PD-1浪潮，涌现出一批本土Biotech公司，如百济神州、信达、君实等正在走出国门，通过与跨国MNC的合作，将药物卖到全球。
但看到进步的同时，也要看到其中的一些潜在问题。王俊表示出担忧。
第一，需要更多的人去做开创性的基础研究，而不只是为了在顶刊上发篇好文章。
现在的很多研究是将一个已知的领域变得更好看或者更清楚。而有些研究你可能都不知道最开始发在什么杂志上，就像PD-1最早是发表在一个比较小众的期刊EMBO Journal上的。
但这种文章的价值是开启了一个新的领域，这也是我们所欠缺的。诺奖得主，PD-1的发现者Tasuku Honjo也说过，“It is notable that none of my papers cited by the Nobel Committee were published in these so-called top journals”。可见，真正开创性的文章不见得是发表在顶刊上的。
第二，转化研究是自然发展的过程，而不是刻意为了转化而转化。
就像今年大家都在议论mRNA能否得诺贝尔奖，提名者Katalin Karikó在宾大做研究的时候曾十分窘境，研究方向也很难获得资本支持，因为当时没人相信mRNA能做成一个药物，但是Karikó没有放弃，坚持多年如一日的做下去，最终遇到新冠的机会得以发扬光大。
大家都知道转化研究很重要，但是没有基础怎么去转化？就像没有图纸怎么去建设一个大楼一样。真正的转化是自然而然的从基础开始的一步一步往前走，有一个必然的发展过程。只有当基础研究到达一定程度，这个时候和工业界和资本的有机结合才能快速转化推进。
学术界是带着一种使命感去做一件事情，把它从0做出来，是非盈利的。工业界是带着明确的任务，如5年之内必须要找个能转化的东西，实现盈利。产学之间的衔接是非常关键，因为双方想法不一样，必要时也需要协商和妥协。
这个过程中，资本的助力也很关键，当然我们更需要的是“雪中送炭”，而不是“锦上添花”。
凿破壁垒，点亮产学合作的明灯
每一个科学难题的背后都有一盏点亮的明灯，只不过是这盏明灯被幽闭在不透光的密室里，使得外头的人无从知晓。探索者的努力无非是在厚薄不等的墙上砸开一条裂缝，直到看见里面透出的一线光明。
长久以来，工业界与学术界也存在一道产学转化壁垒，翻看王俊的履历，就会发现他正如一名探路者，试图凿开一道道裂缝，让学术的光照进工业界。
还在耶鲁博后时期的王俊，开发了数个基因组水平新分子筛选平台来辅助新型免疫调节分子的发现，为新锐上市生物科技公司NextCure打下基础。近年来，王俊作为共同科学创始人，与好友陈曦、崔好等人一起成立了RootPath，致力于肿瘤特异性多克隆TCR-T的新型免疫疗法。
RootPath官网首页及创始团队
现在全世界那么多做TCR-T的公司，RootPath有何差异化？
王俊回忆道：当时在来纽约之前，曾经有段时间考虑除了做教授，有没有其他的可能性。所以那时候经常去波士顿，也认识了很多朋友，包括后来RootPath的CEO陈曦，当时天天在一块聊想法。
RootPath现在主要在做的多克隆肿瘤特异性的TCR-T。所谓TCR-T就是把肿瘤特异性T细胞的TCR克隆出来，放到一个健康的更有活力的T细胞上，通过它杀灭肿瘤。
而多克隆肿瘤特异性的TCR-T是一条没人走过的路，因为现在大部分TCR-T疗法只靠一个肿瘤特异性TCR；但因为肿瘤具有异质性，里面有多种肿瘤细胞和多种T细胞，仅依靠一个TCR可能不够。所以必须要开发一个高通量的快速鉴定肿瘤特异性TCR的方法，而RootPath正是通过结合我在肿瘤免疫学以及陈曦在基因工程方面的经验去解决这个非常重要的问题。
这是一个学术界和工业界有机合作的案例，这个过程很有意思。有时候一个想法需要很多人一起发挥各自的优势来把它做成。如果没有这样的跨学科交流平台，没有这样一群聪明踏实、有能力的人把这些事情做成，那这个想法可能终究只是一个想法。
横跨学术和工业界，是做科学家难还是创业难？笔者进一步追问道。
王俊打笑：其实都挺难的，有时候一个想法就只是一个想法，实现它就需要学术界和工业界的配合。学校只适合做一些概念验证性研究(Proof of Concept)，1个研究组少的话2-3人，多的话也就20-30个人，做原创性研究很好，但落地有难度。而公司资金和团队更灵活，涉及大的项目，只有和工业界合作去完成。
就像RootPath，在美国有很多这样的创新公司，这些公司跟学校走得很近，双方发挥各自优势，就把一个项目推的比较快。尤其是对一些开创性的项目，比如mRNA疫苗这个事情，早期的时候几乎都是学校进行研发，然后等到工业界介入转化，一步一步的接力棒才有可能走的更远，及更好地推进商业化。
Young BiG
作为Young BiG的联合策划人，采访的最后，我们请这位横跨产学的80后华人科学家新星，对即将发布的青年Young BiG留下几句寄语。
其一：年轻人在事业、生活的抉择上，如果有幸得到一些过来人或者有经验的前辈指点，这将受益终生。
其二，长江后浪推前浪，新生代正在崛起，我周围的很多年轻人不管是在科学领域，还是在创业领域都做出了很好的成绩，所以一定要坚信自己，寻找自己的闪光点。
其三，当今是科学技术创新的时代，有一个高质量的交流平台很有必要也很能拓展眼界。无论是BiG，还是我们这两年在Boston成立的非营利组织BioSpark。
这些有价值的交流平台卧虎藏龙，深入其中可以与一群跨学科、对生物医药有着浓厚兴趣爱好的朋友一起碰撞交流是一件很幸福的事情。
撰文 | 李圆
11月12-13日，首届Young BiG青年论坛
论坛三：王俊 X 吴文君
云端对话：2021免疫赛道大事件回顾与点评