CAR-T虽然在血液肿瘤疗效惊艳，目前已有5款产品上市。但对于实体瘤，从目前发表的公开的临床数据看，响应率依然非常低。本文简要梳理目前实体瘤CAR-T开发前10位的靶点及临床概况（超过总临床数量的60%），供大家参考。
Current Opinionin Pharmacology 2021, 59:70–84
间皮素，各种实体肿瘤中过表达，在健康间皮细胞中有限表达，是一种比较理想的TAA，on- target, off- tumour毒性小。可以检索到29项临床试验，实体瘤排名第一。如上图所示，单一治疗的临床疗效有限，响应率不超25%。双唾液酸神经节苷脂GD2在正常组织中的表达主要局限于中枢神经系统、周围感觉神经纤维、真皮黑素细胞、淋巴细胞和间充质干细胞。正常细胞生理功能尚未完全阐明。在癌症中，GD2有助于增强肿瘤细胞的增殖、运动、迁移、粘附和侵袭、抵抗凋亡。可以检索到26项临床试验，排名第二。如上表所示，单一治疗的临床疗效有限。HER2的致癌潜力已在多种人类恶性肿瘤中得到证实，尤其是在乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌等。在这些癌症中，HER2激活的主要机制是HER2基因扩增，导致HER2蛋白在细胞膜上完全过表达。此外HER2的基因突变也是关键因素之一。同样可以检索到26项临床试验，作为一个经典靶点，抗体药物和ADC药物都取得了的临床突破，但是CAR-T细胞临床试验疗效有限。GPC3由580个氨基酸组成的65kD蛋白，在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中很少表达，除了胎盘。但是在多种肿瘤中表达，肝细胞癌(HCC)、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肺癌鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、卵黄囊瘤和一些儿童癌症。GPC3是实体瘤非常理想的靶点，基于此，多种免疫治疗（包含CAR-T）在开发。
Front.Oncol. 9:248
仁济医院及科济药业2020年在Clin Cancer Res发表了临床试验（NCT02395250，NCT03146234）结果，13例病人，根据Kaplan-Meier方法，3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持续稳定的患者在44.2个月后存活。CAR-T细胞的扩增往往与肿瘤反应呈正相关。
CLDN18.2是膜上皮紧密连接蛋白Claudin18(CLDN18)的剪接变体，已被鉴定为一种很有前途的靶向的生物标志物。CLDN18.2在正常组织中的表达谱受限，仅在胃粘膜紧密连接的超分子复合物中表达。而在恶性转化后，细胞极性的变化导致CLDN18.2表位的暴露，适用于靶向治疗。除胃癌外，CLDN18.2在各种原发肿瘤和转移癌中异常表达，包括胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和肺腺癌。科济药业自主研发的CT041在中国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/II期临床试验（NCT04581473），在美国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验（ NCT04404595）。2021年欧洲肿瘤内科学会大会（2021 ESMO）进行口头报告，36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种广谱肿瘤标志物。针对CEA CAR-T理论上具有广谱抗癌效果。可以检索到10项临床试验，单一治疗的临床试验中显示疗效有限。
NCT02416466，CAR-T Hepatic Artery Infusionsand Sir-Spheres for Liver Metastases (HITM-SIR)，RogerWilliams Medical Center.
NCT02349724，AClinical Research of CAR T Cells Targeting CEA Positive Cancer，Southwest Hospital, China
EGFRvIII是EGFR最常见的突变，不存在于正常组织，发生在25-64%的胶质母细胞瘤。EGFRvIII增强肿瘤发生，增加肿瘤细胞运动能力，对化疗等产生耐药。可以检索到11项临床，2项由Gary Archer Ph.D., Duke University注册的临床（NCT03283631，NCT02664363），因为经费等已经终止。NCT02209376终止，改为联合治疗。目前尚有8项临床在开展。由National CancerInstitute (NCI) 的Steven Rosenberg, M.D 开展的NCT01454596，结果发表，患者基本无应答。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型膜糖蛋白，作为前列腺癌的肿瘤相关抗原在前列腺癌领域被研究了30年。目前有10项临床试验注册，其中6项来自于深圳市免疫基因治疗研究院。目前尚未有公开的文献发表相关临床数据。CAR-T大佬Carl H. June基于前期研究，注册了NCT03089203（CART-PSMA-TGFβRDN Cells forCastrate-Resistant Prostate Cancer）。在其临床前研究论文中评论了，由MemorialSloan Kettering Cancer Center进行的临床研究（NCT01140373）“自2010年以来，该anti-PSMA CART，持久性有限，没有观察到患者应答”（文献6）。
CART-PSMA-TGFβRDN小鼠模型数据（文献6）
EGFR是一种I型跨膜蛋白，具有细胞质酪氨酸激酶活性，属于HER/ErbB家族，在大约40-89%的NSCLC中过表达，并在NSCLC的进展中发挥着重要作用。此外EGFR也在胰腺癌等恶性实体瘤高表达。NCT03182816 CTLA-4 andPD-1 Antibodies Expressing EGFR-CAR-T Cells for EGFR Positive Advanced SolidTumor，上海细胞治疗研究院。结果：9例病人，1例PR，6例SD，2例PD。（文献7）
NCT01869166，Treatment of Chemotherapy RefractoryEGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) Positive Advanced Solid Tumors(CART-EGFR) (CART-EGFR)，解放军总医院韩卫东教授。（文献8）上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecul，EpCAM)是一种跨膜糖蛋白，主要在某些管腔上皮细胞上以有序定向表达。在恶性转化后，EpCAM在一些癌细胞上以不受限制的模式过表达。目前有9项临床注册，来自于国内华西医院、安徽省立第二医院、安徽医科大学第一医院。实体瘤CAR-T目前有约40个靶点进入临床试验，其中前10个靶点占据了总临床数量的60%以上。从目前临床数据看，HER2、GD2等经典靶点并没有观察到良好的临床应答，Claudin18、GPC3等靶点，显示了一定的临床应答。实体瘤CAR-T面临的几大问题，肿瘤局部浸润困难、持久性差、肿瘤微环境的生存低等，依然制约着CAR-T在实体瘤临床的发展。近几年，将细胞因子基因工程入CAR-T以增加持久性、生存能力、功能；通过基因编辑去除免疫检查点；以及采用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等，取得了一些进展，但依然需要在临床试验中进行检验。
参考文献
1.Victor Moreno et al，Adoptive cell therapy for solid tumors:Chimeric antigen receptor T cells and beyond，CurrentOpinion in Pharmacology 2021, 59:70–842.Mount, C. W. et al. Potent antitumor efficacy of anti-GD2 CAR T cells in H3-K27M+ diffuse midline gliomas. Nat. Med.24,572–579 (2018).3.Shimizu Y, Suzuki T, YoshikawaT, Endo I and Nakatsura T (2019) Next-Generation Cancer Immunotherapy TargetingGlypican-3. Front. Oncol. 9:248
4. DonghuaShi et al，ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase I Trials，Clin Cancer Res .2020 Aug 1;26(15):3979-3989.5. StevenC. Katz et al，HITM-SIR:phase Ib trial of intraarterial chimeric antigen receptor T-cell therapy andselective internal radiation therapy for CEA+ liver metastases，Cancer Gene Therapy https://doi.org/10.1038/s41417-019-0104-z6. ChengchengZhang et al，Phase IEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers， Molecular Therapy Vol. 25 No 5 May 2017
7. ChristopherC. Kloss et al，Dominant-NegativeTGF-b Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation AndAugments Prostate Cancer Eradication，Molecular TherapyVol. 26 No 7 July 20188. YajunZhang et al，Phase Iclinical trial of EGFR‑specifcCAR‑T cells generated by thepiggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non‑small cell lung cancer patients，Journal of Cancer Researchand Clinical Oncology https://doi.org/10.1007/s00432-021-03613-7
9. YangLiu et al，Anti-EGFRchimeric antigen receptor-modified T cells in metastatic pancreatic carcinoma:A phase I clinical trial，Cytotherapy 22 (2020) 573-580
BiG 专栏作者
医药局中人|| 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
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