11月12-13日，首届Young BiG青年论坛辩题1：情景题
主持人：我是一名血液瘤领域全球临床PI，临床资源有限，如何打动我优先承接你的项目？
辩题2：情景题
主持人：我是一名跨国药企CEO，正在中国寻求实体瘤领域一项10亿美金的合作，如何打动我？
辩题3：IPO！
八位CEO的抉择，未来上市地选择：港股or美股？
踢馆赛
每个辩题结束后，队长指派队内2名队员，各对细胞/双抗组中的任一辩手，发起奇袭（各1min）。
CAR-T和BiTE异同
双特异性T细胞结合子(BiTEs)由两个不同的抗体单链可变片段(scFvs)组成，它们分别来自抗CD3的抗原结合结构域和抗TAA抗体，通过linker共价连接。
BiTEs同时与内源性T细胞和肿瘤细胞结合，形成免疫突触，通过内源性TCR激活T细胞，T细胞进而通过穿孔素、颗粒酶及细胞接触诱导凋亡等杀伤肿瘤细胞。第一个获批的BiTE是博纳吐单抗(Blinatumomab, Blincyto)。
BiTE设计及作用机制示意图（Cancer Discov. 8, 924–934 (2018)）与BiTEs一样，CAR-T细胞能够通过一个TAA的scFv识别肿瘤细胞。然而，与BiTEs的激活不同的是，CAR-T不是通过内源性TCR复合物被激活，而是通过来自CD3和共刺激分子(如4-1BB和CD28)的细胞内信号转导结构域。CAR-T结构及作用机制（示意图（Cancer Discov. 8, 924–934 (2018)）
从2012年起，科学家们就开始了对这两种T细胞疗法进行比较研究。本文对相关内容做简要描述。2012年伊利诺伊大学香槟分校生物化学系、华盛顿大学免疫学系、芝加哥大学病理系，首先对CAR-T被BiTE的灵敏度进行了比较。Jennifer D Stone et al，A sensitivity scale for targeting T cells with chimeric antigen receptors(CARs) and bispecific T-cell Engagers (BiTEs)，Oncoimmunology. 2012 Sep 1;1(6):863-873CAR-T和BiTE使用相同的scFv，针对唾液粘蛋白样跨膜糖蛋白OTS8上的肿瘤特异性糖肽表位。关键结果如下图：CAR-T对于低密度表位肿瘤细胞的裂解活性更强。2019年日本爱媛大学血液科、蛋白质中心、分子病理系等，发表了另外一篇CAR-T和BiTE直接比较的文章，比较二者的靶向反应性和交叉反应性。Masaki Maruta et al，Direct comparison of target reactivity and cross-reactivity inducedby CAR- and BiTE redirected T cells for the development of antibody-basedT-cell therapy ，Scientific Reports ，(2019) 9:13293CAR-T和BiTE使用相同的scFv，针对抗原A2/NY-ESO-1157。A2/NY-ESO-1157 CAR-T
利用HLA-A2+NY-ESO-1+骨髓瘤细胞和HLA-A2分子呈现的肽作为模型，两组重定向T细胞在体外以A2/NY-ESO-1157特异性方式识别并杀死HLA-A2+NY-ESO-1+骨髓瘤细胞。HLA-A*02：01呈现的同源肽和NY-ESO-1157肽在CAR和BiTE重定向T细胞之间的交叉反应并不相同，可能是由于修饰抗体的结构差异。这些结果表明，CAR-T和BiTE具有识别肿瘤的相当潜力，同时注意未知的不同脱靶效应。曾经在Blood Advances上发表过两篇观点截然相反的文章，引起过大家的广泛关注。一篇是德国慕尼黑大学Marion Subklewe的观点：BiTEs better than CAR Tcells，另外一篇则是美国NCI和约翰霍普金斯大学JohnC. Molina和 Nirali N. Shah观点：CART cells better than BiTEs。BiTEs better than CAR T cellsBiTE平台提供的是off-the-shelf的产品，具有高安全性、高产品均一性、剂量滴定和爬坡的可能性，这比CART治疗具有显著优势。BiTEs提供了同时和顺序靶向多个抗原的灵活性的优势，并可与化疗、小分子和免疫调节药物，如检查点抑制剂联合使用。临床显示的CARS和ICANS毒性发生率，BiTE低于CAR-T。费用BiTE低于CAR-T。
CAR T cells better than BiTEs从进行的临床试验结果来看，CAR-T比BiTE临床疗效更好，有更高的CR和更低的复发率。随着CAR-T安全性的不断改善，CAR-T对于高负荷患者有比BiTE更明显的优势。
CAR-T和BiTE作为基于T细胞抗肿瘤免疫疗法的主要策略，他们又都使用了抗体的scFv，有一定的相似之处，因而二者从诞生之初，就被难免陷入孰优孰劣的争论。前前后后，也有多篇文章公开发表，在会议论坛也是争论的焦点。但是目前BiTE只有Blinatumomab获批，头对头的比较只有未上市靶点的非临床的数据，没有可供参考的头对头临床试验数据。因而只能说二者在技术上各有千秋，在血液肿瘤CAR-T疗效一枝独秀，但是治疗成本过高，可及性差，免疫相关毒性也更强。未来围绕二者的争论，可能还会持续…
主要参考文献
1.Slaney, C. Y., Wang, P., Darcy,P. K. & Kershaw, M. H. CARs versus BiTEs: a comparison betweenT cell-redirection strategies for cancer treatment. Cancer Discov. 8,924–934 (2018)
2.Jennifer D Stone et al，A sensitivity scale for targeting T cells with chimeric antigenreceptors (CARs) and bispecific T-cell Engagers (BiTEs)，Oncoimmunology . 2012 Sep 1;1(6):863-873
3.Masaki Maruta et al，Direct comparison of target reactivity and cross-reactivity inducedby CAR- and BiTE redirected T cells for the development of antibody-basedT-cell therapy ，Scientific Reports ，(2019) 9:13293
4.John C. Molina and Nirali N.Shah, CAR T cells better than BiTEs, Blood Advances 26 JANUARY 2021 ,VOLUME 5,NUMBER 2
5.Marion Subklewe, BiTEs betterthan CAR T cells, Blood Advances 26 JANUARY 2021 ,VOLUME 5, NUMBER 2
6.Goebeler ME, et al. T cell- engaging therapies — BiTEs andbeyond,Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jul;17(7):418-434
专栏作者
医药局中人|| 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
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11月12-13日，苏州，首届Young BiG青年论坛