Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南
前言
今天介绍的这款ADC，被誉为“抗癌神药”、“最佳ADC”。
近期财报显示，它的2022年上半年的销售业绩，已经超过去年全年，预计今年年底将突破十亿美元大关，达到13.93亿美元。从上市到突破十亿美元销售额，它用了不过两年时间。
这个速度多快呢？以现有ADC为例，销量突破十亿美元的有且仅有两款：武田Adcetris和罗氏Kadcyla。它们达到这个数额，分别花了十年和五年时间。
不仅如此，这款ADC还是公认的 “Best in Class”，项目早在研究阶段，就被列入2024年最具价值的“十大潜在重磅疗法”。
作者 | 大道至简
最佳ADC的诞生
Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，德喜曲妥珠单抗，DS-8201)，又称T-DXd，由第一三共原研，后来与阿斯利康合作共同开发。
2019年12月，Enhertu获得FDA加速批准，用于既往接受过HER2治疗的、不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。
2020年3月、2021年1月，又以该适应症，分别获得日本、欧盟批准。
2022年4月24日，中国CDE官网显示：Enhertu纳入“优先审评”。
早在2020年12月，这款药物已获得中国“突破性治疗药物”认定，预计不久就会在我国面世。
迄今为止，Enhertu全球已获批的适应症还包括：
1.患有不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的成年患者，曾在转移时接受过化疗，或在完成辅助化疗期间，或6个月内出现复发的患者。
2.既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期、或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。
3.既往接受过全身治疗的、不可切除或转移性HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。
Enhertu是一种无菌、白色至黄白色、无防腐剂的单剂量小瓶冻干粉末。每个小瓶包含100 mg fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、L-组氨酸（4.45 mg）、L-组胺盐酸盐一水合物（20.2 mg）、聚山梨酯80（1.5 mg）和蔗糖（450 mg）。
用法用量为：
（1）仅用于静脉输液，每3周以21天为周期静脉输注一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。
（2）乳腺癌的推荐剂量为5.4 mg/kg，肺癌的推荐剂量为5.4 mg/kg，胃癌的推荐剂量为6.4 mg/kg。
出现不良反应，如：间质性肺病、中性粒细胞减少、血小板减少或左心室功能障碍等，可能需要暂时中断、减少剂量或停药。
第三代ADC代表，Enhertu的优势
Enhertu示意图，来源：FDA
之前我们总结过，第三代ADC的特点是，“抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定；而且随着更多更新的细胞毒性物质被开发出来，细胞毒性药物的稳定性和疏水性也有了进一步改善。另外，随着抗体偶联技术的成熟，ADC的稳定性、均一性也更好。”
一句话概括，第三代ADC将单克隆抗体和细胞毒药物完美结合，药物兼具靶向性和活性，毒副作用更低，实现了1+1＞2的效果。
Enhertu是第三代ADC代表药物，它由靶向HER2的单抗，通过可切割连接子，与细胞毒性药物偶联而成。
其抗体部分采用的是曲妥珠单抗类似物，一种靶向HER2的人源化抗HER2的lgG1单抗。
连接子则采用了一种可切割的四肽连接子（GGFG），这种连接子在血液中稳定，内化进入肿瘤细胞后，被胞内的溶酶体酶水解而切割裂解，保证了细胞毒性药物只在特定位置、环境中释放。
细胞毒性药物为DXd，系第一三共合成的一种新型拓扑异构酶I抑制剂，属于喜树碱类，其细胞毒性是伊立替康的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。DXd在血液中半衰期短，可被迅速排出体外，因此毒副反应更少。
此外，它还易于穿透细胞膜，在杀死肿瘤细胞同时，对周围细胞也有杀伤作用，充分发挥了“旁观者效应”。
得益于抗体偶联技术的发展，Enhertu每个抗体能装载8个DXd分子，药物/抗体比率（DAR）为8。此前上市的ADC的DAR值大多在2至4左右。
也就是说，Enhertu装载的毒性药物是现有产品的好几倍，肿瘤杀伤力更强。
Enhertu作用机制即，ADC与HER2结合后，可切割连接子被溶酶体酶水解，释放细胞毒性药物，引起DNA损伤、细胞凋亡。
杀伤肿瘤细胞后，细胞毒药物穿过细胞膜，又将靶向细胞周围的细胞也杀死，达到彻底杀灭肿瘤的目的。
临床表现惊艳，商业潜力巨大
Enhertu在多个肿瘤的临床研究中表现卓越，尤其是与既有药物的头对头临床试验中展示出的优效结果，一度颠覆治疗指南。
Enhertu 最先布局的癌种是HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌，它的这次批准基于一项DESTINY-Breast01临床II期研究的结果。
这是一项关键性、单臂、开放标签、全球性、多中心临床试验，旨在评估单药治疗的安全性和有效性。
研究显示，Enhertu的中位治疗时间为10个月，中位随访时间为11.1个月。
Enhertu单药治疗的客观缓解率（ORR）为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%、部分缓解率（PR）为56.0%，疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月，中位总生存期（OS）尚未达到。各亚组患者的结果一致，药物的安全性和耐受性与I期试验中观察到的一致。
结果证明，在平均接受过6种前期疗法、难治的患者群体中，Enhertu表现出卓越的疗效。
“头对头”优效，颠覆治疗指南
2021 年9月，在欧洲医学肿瘤会（ESMO）上，阿斯利康和第一三共联合公布了Enhertu在多种肿瘤中的临床试验结果，其中一项头对头试验的亮眼数据轰动一时。
这项研究（DESTINY-Breast03）是一项全球性的、随机、开放标签的头对头临床III期试验，对比Enhertu与现有标准治疗药物Kadcyla，在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
在这次研究中，Enhertu将疾病进展或死亡的风险降低了72%。
研究的关键次要终点无进展生存期（PFS），Enhertu组是Kadcyla组的三倍多，Enhertu组是25.1个月，Kadcyla组是7.2个月。
一年内存活率，Enhertu组比Kadcyla组更高，Enhertu组为94.1%，Kadcyla组为85.9%。
客观缓解率（ORR），Enhertu组是Kadcyla组的两倍以上，Enhertu组为79.7%，Kadcyla组是34.2%。
在接受治疗的患者中，观察到的完全缓解率（CR）的和部分缓解率（PR），Enhertu组也明显高于Kadcyla组，Enhertu组是16.1%和63.6%，而Kadcyla组是8.7%和25.5%。
结果证明，Enhertu的治疗效果显著优于Kadcyla，并且在多个疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处。
基于优异的临床数据，2022年5月，Enhertu扩展适应症得到FDA加速批准；同年7月，又获得欧盟批准，用于HER2阳性乳腺癌二线治疗。
目前，美国最新版本的NCCN《乳腺癌临床实践指南》中，Enhertu已经取代Kadcyla，成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。
Enhertu斩获的第二项适应症是，治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者，分别于2020年9月、2021年1月，获得日本、美国批准，也是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC。
重新定义HER2靶向治疗
2022年8月，Enhertu用于无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌治疗，获得FDA加速批准，成为首个批准用于这类乳腺癌患者的HER2靶向药物。
在这之前，临床上HER2靶向治疗只对HER2阳性患者有效。即HER2靶向药物，仅对HER2过表达的肿瘤显示出治疗效果，而对于HER2 1+、HER2 2+等HER2低表达的患者无益。
Enhertu的出现，改变了这一现状。它不仅对HER2低表达的患者有效，而且效果显著。
DESTINY-Breast04的临床数据显示，在先前治疗过的HR阳性、HER2低表达的转移性乳腺癌患者中，接受Enhertu治疗的患者的无进展生存期（PFS）延长了近一倍。
对于这个结果，阿斯利康、第一三共负责人表示，“Enhertu将成为HER2低表达肿瘤患者的首选疗法，甚至将重新定义乳腺癌的分类和治疗方式。”
仅仅五天后，2022年8月12日FDA加速批准了Enhertu，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首款治疗HER2突变NSCLC的药物。
日前，Enhertu在乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等的全球临床研究仍在继续，以及与其他抗癌治疗，如免疫疗法相结合的试验也在进行中。
即将爆发的商业潜力
2021年Enhertu的销售额4.26亿美元，在全球最畅销ADC中，位列第三。
这个成绩已经在今年上半年，被它自己超越。第一三共财报显示，仅2022年上半年Enhertu销售额已达到5.68亿美元，超过去年全年。
鉴于此，公司上调了全年业绩，预测到2022年底，Enhertu全球销售额将达13.93亿美元。
另据Natrue子刊市场预测，Enhertu有望在2026年达到62亿美元的销售额，占据全球40%的ADC市场份额。或将取代Kadcyla，成为新一代的ADC “药王”。
结 语
Enhertu凭借其优良的产品设计、亮眼的临床表现和即将爆发的商业潜力，达到了现有ADC所能企及的巅峰。
“Enhertu是我们在肿瘤业务领域的宝贵资产，是我们公司最重要的优势所在。”第一三共董事长兼首席执行官这样评价。
可见这款产品，对于阿斯利康和第一三共的重要性，也显示了未来Enhertu在ADC领域不可撼动的地位。
可以想见，参与其中的后来者，要从这个最热门的赛道、最热的靶点分一杯羹谈何容易，一场硬仗在所难免。
究竟谁能从这场竞争中胜出？我们拭目以待。
参考资料：
1.2022年NCCN乳腺癌临床实践指南（版本3）.
2.Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med. 2022; 387:9-20.
3.Enhertu demonstrated clinically meaningful and durable response in patients with HER2-positive advanced gastric cancer in DESTINY-Gastric02 Phase II trial.astrazeneca.com.
4.Enhertu demonstrated robust and durable tumour response of 54.9% in patients with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer.astrazeneca.com.
5.Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer.astrazeneca.com.
6.ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望.医药魔方.2022年2月19日.
7.最快破$10亿ADC药物？乳腺癌“神药”威力再显，谁能与Enhertu一战？药智.2022年11月6日.
8.其他.来自官网和公开资料.
往期文章：
第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris
第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次「命运」会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款获批用于毛细胞白血病的ADC第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？
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