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ADC联合疗法，任重而道远！
ADC
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作者 ｜NING
01
ADC联合疗法都有哪些？
ADC联合疗法主要有四大类：化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法。ADC与其联合的机制如下：
①化疗：将肿瘤细胞表面抗原上调、导致细胞周期停滞、抑制DNA修复。
②靶向药物：ADC和靶向药物的协同使用可导致多个致癌途径同时停滞，或对一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。
③抗血管生成剂：可恢复肿瘤脉管系统正常化，有助于ADC在肿瘤内递送率更高。
④免疫治疗：ADC可以通过不同的免疫机制使肿瘤微环境的免疫系统保持活化状态，包括巨噬细胞重编程，T记忆细胞生成，诱导PD-L1表达的增加、树突状和T细胞活化，这些变化可能会增加与之协同的免疫疗法的疗效，例如联合使用抗PD1 / PD-L1抗体。此外，ADC可以设计用于靶向肿瘤微环境（TME）的特定元素，例如成纤维细胞。
02
ADC联合疗法全景观
● 虽说ADC目前可以与四大类疗法进行联合使用，但侧重点与临床进展各有不同。
● 下图完整地总结了已经在临床试验中测试（实心圆）、正在研究（空心圆）的基于ADC的联合方案。
● 由图可知，ADC联合疗法目前主要集中在化疗及PD1/L1、CTLA4方面，已经有较多临床试验被验证。而在靶向疗法、免疫疗法、抗血管抑制剂联合方面正在起步，特别是分类庞大的免疫疗法竟十分落后，目前正在进行探索的临床联合试验都很少。
注*（具体每类每项联合临床试验数据附于文末）
03
风险比显示“ADC联合疗法”总体优于“ADC单独使用”
这里选择了16项随机临床试验，研究结果报告了无进展生存率（PFS）、无复发生存率（RFS）、无事件生存率（EFS）和/或总生存率（OS）的风险比（HR），森林图显示：“ADC联合疗法”的疗效总体优于“ADC单独使用”。
04
ADC 联合化疗：阻滞细胞周期
试验证明：先使用DNA 损伤剂（例如抗代谢物、铂类和拓扑异构酶抑制剂），作用于 S 期并产生 G2/M 期阻滞，然后再与微管抑制剂协同发挥作用，会达到事半功倍的效果。
本处举例①：化疗药物卡铂联合靶向FRα的ADC- IMGN853，在卵巢癌模型中的疗效。
C图：IGROV-1细胞用卡铂（20μM）或IMGN853（8nM）单独或组合处理6小时，联合使用产生的G2/M 期阻滞细胞数量最多。
E图: 在SCID小鼠中建立了铂敏感的卵巢癌PDX。单次给药ADC或卡铂，联合疗法抑瘤效果最佳[1]。
本处举例②：与阿霉素偶联的ADC，紫杉醇（化药），前者DAY1使用，后者DAY2使用。
在MCF-7人乳腺癌和L2987人肺癌PDX小鼠模型中，先使用阿霉素偶联的ADC刺激一日，再添加紫杉醇进行杀伤，可见顺序联合疗法在两种肿瘤模型中都大幅甚至完全消除肿瘤[2]。
05
ADC 联合化疗：注意毒性叠加！
靶向化疗本质上是化疗，因此联合治疗方案的疗效提高往往会受到不可接受的毒性的阻碍。 具有较高DAR和可裂解接头的ADC引起的脱靶毒性发生率更高。虽然大多数可用数据一致认为PK相互作用可以忽略不计，但其中一些复发性毒性不得不提前考虑，包括MMAE和DM1衍生物的周围神经病变，MMAF和DM4的眼毒性，DM1或拓扑异构酶抑制剂的胃肠道效应，以及化疗及ADC几乎普遍存在的中性粒细胞减少和血小板减少症。
一项Ib/Iia期临床试验，探讨T-DM1联合多西他赛±帕妥珠单抗对MBC或LABC的有效性及毒性；由下图可知：联合疗法在两种适应症均取得了不错的疗效（MBC ORR=80%;LABC pCR=60%），然而，近一半的患者出现了较多且较严重的不良事件，该研究团队正在考虑将这些T-DM1组合减少剂量。
06
ADC 联合免疫治疗
越来越多的证据表明，ADCs可能会增加免疫治疗药物的疗效。
所涉及的机制多种多样，包括诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T淋巴细胞浸润增加，以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白（如程序性死亡配体（PD-L）1和MHC）的表达
不过，目前ADC联合免疫治疗主要集中在PD1/L1、CTLA4，其余免疫疗法如CAR-T、溶瘤病毒、TCR-T等均很少，亟待探索。
此处举例[3]：一种新型靶向HER2的ADC在乳腺癌中介导适应性抗肿瘤免疫、可协同PD1阻断。该ADC携带一种蒽环类衍生物（T-PNU）。
通过CD45 记忆T细胞RNA测序来判断是否激活适应性免疫系统，实验设计：四组EMT6-hHER2小鼠：（1）未经治疗，（2）曲妥珠单抗（20 mg/kg），（3）T-DM1（15 mg/kg），和（4）T-PNU（1 mg/kg）。当肿瘤达到平均30mm3时分离肿瘤，用磁珠选择分离CD45阳性细胞。进行RNA测序。TCRβ分型揭示适应性免疫系统在调节T PNU介导的抗癌活性中的显著作用。
T-PNU联合检查点抑制剂治疗。单独使用T-PNU、单独使用α-PD1或其组合（T-PNU+α-PD1）治疗后，T-PNU和检查点抑制（如α-PD1）的组合显著增强了治疗后的肿瘤根除。
07
ADC联合疗法的临床试验设计原则
● 评估基于ADC组合的临床试验设计原则与美国国家癌症研究所研究药物指导委员会临床试验设计工作组发表的原则一致。
● 一个强有力的证明前提:为什么应该联合使用某一药物？预期结果和此类组合的预期发展计划需要在临床试验前提供。
● 如果担心剂量限制性毒性重叠，或PK或药效学相互作用导致临床相关不良事件的合理机制基础，则适合对ADC与另一种药物进行正式的1期联合评估。
● 建议采用一种药物进行序贯评估的设计，最初在第一个周期中给予一种药物作为单一疗法，然后在随后的周期中联合使用。这种设计可以评估PK和药效学相互作用，可以在每个参与者内部进行比较，并与历史数据进行比较。
● 迄今为止，使用第一代ADC的组合方法取得的成功有限，可能归因于多种因素，例如靶点的非特异性表达导致正常组织的不良反应，重叠的毒性，在不同肿瘤中缺乏疗效，免疫机制不明确等。
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附表1：ADC联合疗法全景观—化疗临床数据
附表2：ADC联合疗法全景观—靶向疗法临床数据
附表3：ADC联合疗法全景观—PD1/L1、CTLA4临床数据
参考资料：[1] Mirvetuximab Soravtansine(IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody-Drug Conjugate, Potentiates the Activity of Standard of Care Therapeutics in Ovarian Cancer Models. ImmunoGen, Inc., Waltham, MA, USA[2] Selective tumor sensitization to taxanes with the mAb-drug conjugate cBR96-doxorubicinInt. J. Cancer, 93 (2001), pp. 590-600[3] A novel anti-HER2 anthracycline-based antibody-drug conjugate induces adaptive anti-tumor immunity and potentiates PD-1 blockade in breast cancer. J. Immunother. Cancer, 7 (2019), p.16[4] Antibody–drug conjugates: in search of partners of choice. Trends in CancerAvailable online 4 February 2023
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