ADC系列：宜联/映恩/科伦博泰技术平台梳理

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类针对癌症的生物治疗药物，它结合了单克隆抗体(mAb)的靶向能力和细胞毒性药物(Payload，有效载荷)的抗癌能力。抗体和有效载荷通过连接子(Linker)进行连接，允许将特定药物递送至抗体靶向的癌细胞。ADC进入细胞后，连接的有效载荷被释放并杀死细胞(图1)[1]。虽然ADC旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时不伤害健康细胞，但第一代ADC平台存在一些局限性，导致ADC的治疗窗狭窄且对患者具有不可接受的毒性。

作者｜知乎_西山含黛

图1. ADC通过不同途径杀伤癌细胞的机制概述

针对上述问题，本专题系列将总结归纳国内外知名企业应用的ADC技术平台。

之前主要介绍了Synaffix、Mersana、Thiologics、Concortis、Mersana和荣昌生物的ADC技术平台。

今天继续介绍一些公司的ADC技术：

01

  开发具有国际竞争力的偶联药物

宜联生物(MediLink Therapeutics)^[2]成立于2020年7月，是一家较为年轻的临床阶段生物制药公司，专注于开发创新型ADC。目前，该公司已开发出最新一代具有自主知识产权的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload (TMALIN™)新型抗体偶联药平台技术(图1)^{[3, 4]}，可实现均质的高DAR值的ADC，进一步拓宽ADC药物的治疗窗，增强ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果，为全球癌症患者带来更好的治疗方案。

图1. TMALIN™新型抗体偶联药平台技术^[4]

针对传统ADC药物存在的缺陷(内吞效率低、通透性差、载荷释放慢等)，宜联的TMALIN^TM技术平台可以解决现有ADC技术的缺陷，拥有如下优点：1)独特的酶消化特性，可以在肿瘤微环境(胞外基质)中裂解，ADC抗肿瘤活性不受其内吞效率的影响，大大拓宽了抗体的选择范围；2)该特殊结构使ADC能够在肿瘤微环境中富集，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数；3)以上两种性质可产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用；4)该技术偶联效率高(≥90%)，构建的ADC具有高度均一性(DAR ~8)、优异的溶解性和极高的全身循环稳定性，可减少脱靶毒性。

鉴于该方法构建ADC的优势，我们简单地整理了宜联生物在专利(WO2022170971)中实施例(表1)^[4]，供大家参考学习。当然，专利中还涉及很多这方面的信息，欢迎大家自己查找阅读。

表1. 专利WO2022170971中实施例的简单总结

目前，宜联生物宣布其自主研发的ADC药物YL201、YL202进入临床Ⅰ期试验^[8]。其中，YL201项目(NCT05434234)主要评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效^{[9, 10]}；YL202项目(NCT05653752)主要评估其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性^{[11, 12]}。除上述这两款产品进入临床Ⅰ期研究，该公司还有一个项目在进行IND申报，多个项目处于临床前开发阶段^[8]。

2022年12月13日，宜联生物宣布与上海复宏汉霖生物技术股份有限公司达成合作授权协议^[13]。此次合作有助于合作双方基于各自现有的研发技术，建立ADC的多样化技术平台，共同推进ADC产品的研发，进一步加速新型ADC技术平台的概念验证，在增强双方在肿瘤治疗领域的综合市场竞争力的同时造福全球患者。

02

To Translate Novel Modality into Reality

DualityBio (映恩生物)^[28]于2020年1月创立是一家临床阶段公司，专注于发现和开发下一代ADC疗法，以治疗癌症和自身免疫性疾病患者。对标于第一三共的Dxd技术^[29]，公司成功建立了多项具有全球知识产权的下一代ADC技术平台-DITAC (Duality Immune Toxin Antibody Conjugate，双重免疫毒素抗体偶联物)和DIMAC (Duality Immune Modulating Antibody Conjugate，双重免疫调节抗体偶联物)(图3)^[30]。Duality Novel Platforms包含一系列专有的链接子-有效载荷库，可应用于包括肿瘤学和自身免疫性疾病在内的多个领域，以满足未满足的医疗需求。

图3. DITAC (左)和DIMAC (右)技术平台

DITAC技术平台有望大幅提升ADC的治疗窗，对抗原低表达的肿瘤仍有较好的治疗活性；具有优越的系统循环稳定性，减少有效载荷的过早释放，即便脱落时也能够实现快速清除，大幅提高安全性；有效载荷可快速扩散至肿瘤微环境中，实现药物的可持续释放，具有高效的旁观者杀伤效应，提升ADC疗效。

鉴于DITAC技术平台的强大优势，对其该技术的专利(WO2022068878)中的实施例(表4)^[31]予以简单的整理，供大家参考学习。

表4. 专利WO2022068878中实施例的简单总结

从专利(WO2022068878)来看，DITAC技术平台对第一三共的DXd进行改造，提高药物的治疗效果，最终实现Me-Better的目的。

DIMAC技术平台针对自身免疫疾病而开发，例如系统性红斑狼疮(SLE)。该技术平台构建的ADC所选用的有效载荷其活性强于传统的激素类小分子，具备长效特点；降低给药频次低，提高患者的用药依从性；此外，其具有高度靶点特异性，可最大限度地减少药物对于全身其他脏器的副作用。该平台技术专利于2022年6月30日公布，主要涉及一种甾体偶联物(WO2022135332，表5)^[32]。另外，甾体类药物还涉及另一项专利WO2023040793^[33]，有兴趣的朋友可以查阅。

表5. 专利WO2022135332中实施例的简单总结

除了DITAC和DIMAC技术平台外，DualityBio还开发了基于免疫激动剂的DISAC平台，具体细节目前批露较少^[34]。

基于以上Duality Novel Platforms技术，以及对疾病生物学和转化能力的深刻理解，DualityBio目前建立了强大的ADC产品管线，在临床和临床前阶段共布局多个创新药物，其中部分药物包括国际多中心(MRCT)临床阶段项目。我们将上述产品管线进行简单梳理(表6)^[35-41]。

表6. DualityBio产品管线总结

基于DualityBio独创性DITAC和DIMAC技术平台优势，2023年4月3日，BioNTech宣布与DualityBio达成合作协议，引进DB-1303和DB-1311的除中国大陆、香港及澳门的开发、生产和商业化的权利，DualityBio将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的里程碑付款，以及未来潜在销售净额的提成作为特许权使用费^[42]。此次合作的达成充分体现BioNTech对DualityBio新一代ADC技术平台的认可，同时也为国内创新药出海(License-out)提供新的榜样。

除此之外，去年下半年，达石药业(DartsBio)与DualityBio正式签署合作协议，DualityBio引进DartsBio自主研发的双抗DS-005开发新型ADC，DartsBio将获得首付款和里程碑付款，以及商业销售分成^[43]。

03

科伦博泰^[14]是一家全面一体化的创新生物医药公司，其在ADC开发方面积累了超过十年经验，也是中国首批、全球为数不多的建立全面一体化ADC平台OptiDC的生物制药公司之一^[15]。其ADC平台“OptiDC”能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制ADC，解决各种适应症中未被满足的医疗需求。截止目前，OptiDC平台共申请逾40项全球专利，构成了公司应对竞争的战略堡垒。

除ADC平台外，科伦博泰的大分子技术平台还包括单抗及双抗，拥有精简的抗体发现和工程能力，可实现从靶标发现到产品开发的无缝过渡。

与宜联生物构建ADC使用2-甲砜基嘧啶作为反应接头一样，科伦博泰在专利WO2022253035也采用同样的反应接头进行活性小分子与抗体的偶联进而制备ADC，其构建的ADC结构通式为Ab-[M-L-E-D]x (表2)^[16]。

表2. 专利WO2022253035中实施例的简单总结

科伦博泰拥有三项临床阶段的ADC产品，即SKB264^[17]、A166^{[18, 19]}和SKB315^[20]。SKB264结构如图2所示，靶向于滋养细胞抗原2 (TROP2)，其有效载荷为SN-38衍生物；A166由抗HER2抗体和高效MMAF衍生有效载荷(Duostatin-5)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸接头组成，该抗体具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列，旨在提供有效载荷分子的均匀分布^[21]，该ADC已提交Pre-NDA申请；SKB315属于第三代ADC药物，目前其信息批露较少，主要用于晚期实体瘤的治疗^[22]。

图2. SKB264结构式

将上述三款产品的临床数据汇总如表3：

表3. SKB264、A166和SKB315临床数据汇总^[23]

除此三款产品外，招股书显示其还有七款ADC产品处于临床前研发阶段^[24]。2022年12月22日，科伦博泰就7种不同在研临床前ADC候选药物与默沙东签署独占许可及合作协议，总计94.75亿美元^[25]。在本次合作之前，科伦博泰已于2022年早些时候分别宣布与默沙东达成2款ADC药物的授权许可合作协议，总金额达23亿美元，其中包括上面提及的SKB264 (MK-2870)^{[26, 27]}，目前正在进行Ⅲ期临床试验评估。科伦博泰与默沙东这些重磅交易的完成，无疑给当下亟需走出寒冬的国内创新药行业带来新的希望，也为国内创新药物出海(License-Out)提供更大的信心！

 主要参考文献 

1. Fu, Z., et al., Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther, 2022. 7(1): p. 93.2. https://cn.medilinkthera.com/.3. https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav.4. Cai, J., Bioactive substance conjugate, preparation method therefor and use thereof. 2022, Medilink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd.5. Talukdar, A., et al., Topoisomerase I inhibitors: Challenges, progress and the road ahead. Eur J Med Chem, 2022. 236: p. 114304.6. Bauer, M.R., A.C. Joerger, and A.R. Fersht, 2-Sulfonylpyrimidines: Mild alkylating agents with anticancer activity toward p53-compromised cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. 113(36): p. E5271-80.7. Rohrbach, S., et al., Concerted Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions. 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  活动预告  

地点：苏州*播禾创新中心一楼，造币厂咖啡厅时间：4月20日（周四）15:00-19:30直播合作媒体：微解药

本期剧透（以现场为准）：

1. AI制药公司，创业或投资了什么项目？2. 3位创始人：创业之初，AI+制药，商业模式选择的考量因素？（SaaS/CRO/自建管线）3. 2位投资人：投资AI+制药公司考量因素？团队vs.平台/管线vs.商业模式4. 创始人vs.投资人：如何评估AI平台的价值？5. 造血：与MNC或Biotech合作，早期找到靶点vs.服务链条如何后移？6. 聊一聊大模型7. 聊一聊18C、商业化、海外AI+制药公司年报8. 未来AI制药的新趋势：新技术（iPSCs、CRISPR、单细胞技术等）、数据变革、生物药（大分子、多肽、核酸等）

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