Nectin-4 ADC：“小众”靶标，能否异军突起？
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作者｜豆包儿引言
当前ADC赛道靶点多集中在HER2、TROP2和Claudin18.2上，对于Nectin-4靶点的研发则相对小众，全球仅有10家药企在研。
迄今为止，FDA批准的Nectin-4 ADC药物仅有Enfortumab Vedotin（EV），被批准用于晚期和转移性尿路上皮癌[1]。
Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，其临床潜力有待进一步开发，靶向Nectin-4的药物研发具有广阔的市场前景。
01
Nectin-4靶标研究进展
Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4），是属于Nectin家族的I型跨膜细胞粘附分子。以前称为脊髓灰质炎病毒受体（PVR / CD155）的同系物，也称为脊髓灰质炎病毒受体相关（PRR）蛋白。在生理发育过程中，Nectin-4在胚胎和胎儿发育过程中特异性表达，在成年后组织中表达很低。它在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要。
Nectin-4在多种肿瘤细胞中过表达，Nectin-4被作为为癌症复发和转移的标志物，与多种癌的预后不良有关，包括尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌和膀胱癌等[2, 3]。Nectin-4可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移，在癌症的的发生和转移中发挥重要作用[4, 5]。Nectin-4也是一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物，由于在肿瘤中特异性的高表达，针对Nectin-4这一靶点的药物研究也应运而生。
图注;Nectin-4的作用机制
02
首个Nectin-4靶向药--Padcev
与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4的靶向药较少，全球仅有一款ADC产品Padcev®上市。Padcev®（Enfortumab Vedot）是Seagen和安斯泰来联合开发的“first-in-class”新药，Seagen负责ADC链接技术，安斯泰来进行靶点鉴定工作。Seagen是ADC领域的领军生物技术公司，目前上市的4款产品中3款均为ADC，Padcev是该公司上市的第二款ADC药物。
2019年12月，基于II期临床EV-201试验结果，FDA加速审批Padcev上市，用于接受过PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗，EV-201试验结果显示，相较前期治疗方案Padcev的客观缓解率达44%（55/125）；
2020年12月，由安斯泰来申报的Padcev在国内获批临床，适应症为局部晚期或转移性尿路上皮癌；
2021年7月，Padcev®获得了FDA完全批准，且将适应症扩展为接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；
2022年4月，Padcev®获欧盟批准上市，除了欧洲，Padcev目前在日本也获批上市；
2023年4月，FDA批准PADCEV®联合KEYTRUDA®（PD-1抑制剂帕博利珠单抗）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗；
PADCEV®联合治疗方案已展示出其与免疫检查点抑制剂联用方案的优异临床潜力。除了尿路上皮癌适应症外，Nectin-4 ADC未来或许有希望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。
据 Seagen 财报显示，自2021年Padcev获批上市以来，当年的销售额已达3.4亿美元，2022年销售额为4.51亿美元，著名杂志Nature Drug Discovery预测Padcev的全球销售额有望在2026年达到35亿美元，业绩仅次于Enhertu。
Padcev治疗提升至一线可能额外增加超过10亿美元的销售额。根据Evaluate Pharma的预测，预计到2028 年Padcev销售额将达到 47 亿美元。
03
Nectin-4药物研发国内多家公司紧跟其后
目前全球在研Nectin-4的靶向药物也已有25款，其中8款进入临床开发阶段。值得骄傲的是，除了Padcev外，3款已开展临床研究的Nectin-4 ADC候选药物均由国内药企自主研发，包括迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002，此外，科伦博泰的SKB410也已获批临床。
4.1 9MW2821（迈威生物）
2022年6月，9MW2821进入I期临床，属于国内首个、全球第二个获批进入临床试验的靶向Nectin-4 ADC的创新药；2022年7月，9MW2821获FDA批准IND，针对实体瘤患者开展临床试验。
2023年4月5日，上市公司迈威生物发布新闻公布其首款靶向 Nectin-4 的定点偶联ADC新药（9MW2821）的临床研究进展。9MW2821在开展的多项临床研究覆盖10余种肿瘤，初步数据显示，在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下具有良好的安全性，在12例尿路上皮癌肿评受试者中，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）达100%；在6例宫颈癌肿评受试者中，ORR达50%，DCR达100%。此外，迈威生物还在推进尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。
在公布临床研究数据次日，迈威生物的股价大涨近10个点。
4.2 SYS6002（石药集团）
SYS6002是石药集团旗下一款Nectin-4 ADC，通过酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂及制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。目前，SYS6002处于1期临床，适应症为实体瘤。
2023年2月13日，石药集团发布公告宣布其附属公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals就重组人源化抗Nectin-4 ADC SYS6002在海外的开发及商业化订立独家授权协议。据协议，Corbus Pharmaceuticals将向巨石生物支付750万美元首付款，1.3亿美元潜在开发及监管里程碑付款，以及最多5.55亿美元潜在销售里程碑付款。石药巨石生物亦有权按该产品在该地区的年度销售净额计算收取分层销售提成。
4.3 SKB410（科伦博泰）
同样是在今年2月，科伦药业发布公告称，其子公司科伦博泰开发的靶向Nectin-4的ADC创新药物，注射用SKB410获得NMPA临床试验通知书，拟用于治疗晚期实体瘤，目前科伦药业将SKB410出海授权给默沙东。此前，科伦博泰就七种不同在研临床前ADC候选药物与默沙东签署独占许可及合作协议，总额高达94.75亿美元。
4.4 BAT8007（百奥泰）
BAT8007是百奥泰公司开发的靶向Nectin-4的ADC药物，拟用于治疗实体瘤。BAT8007由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过可剪切的连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。
2022年9月，BAT8007获CDE批准开展临床试验。2023年3月，百奥泰宣布其自主研发的靶向Nectin-4的ADC BAT8007已于近日完成首例患者给药。临床前研究显示BAT8007表现出较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，预示了脱靶毒性风险的降低，期待其在临床上的表现。
图注：百奥泰公司官网
04
前景与风险并存
Padcev优秀的市场表现意味着其疗效已经在临床上得到肯定，且Padcev联合K药进军一线UC治疗并且持续拓宽其适应症，进一步验证了Nectin-4的靶点潜力，让更多临床患者看到希望，同时也让更多的药企积极参与这一赛道。新药的开发是一个高风险项目，也有公司因担心细胞因子不良事件的发生终止了Nectin-4免疫激动型ADC药物的开发。
虽然安斯泰来和Seagen开发的Padcev已在市场上抢占了先机，但国内各家药企的表现也是颇为亮眼，随着ADC技术的成熟，相信未来会有更多的针对性药物被开发出来，未来谁有机会能够“弯道超车”，让我们拭目以待。
参考文献：
1. Heath, E.I. and J.E. Rosenberg, The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nature Reviews. Urology, 2021. 18(2).
2. Bouleftour, W., P. Sargos, and N. Magne, Nectin-4: a Tumor Cell Target and Status of Inhibitor Development. Current Oncology Reports, 2023. 25(3): p. 181-188.
3. Takano, A., et al., Identification of nectin-4 oncoprotein as a diagnostic and therapeutic target for lung cancer. Cancer Research, 2009. 69(16): p. 6694-6703.
4. Zhang, Y., et al., Nectin-4 promotes gastric cancer progression via the PI3K/AKT signaling pathway. Human Pathology, 2018. 72: p. 107-116.
5. Zhang, Y., et al., A novel PI3K/AKT signaling axis mediates Nectin-4-induced gallbladder cancer cell proliferation, metastasis and tumor growth. Cancer Letters, 2016. 375(1): p. 179-189.
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