ADC神药-Enhertu对后来者的研发启示
前言
2023年2月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，注射用德曲妥珠单抗deruxtecan（英文商品名：Enhertu®，Daiichi Sankyo，也称为DS-8201或T-DXd）在中国获批上市（图1）。这无疑为ADC行业投下一枚“深水炸弹”，有望掀起新一代的变革浪潮。
但值得注意的是：ADC 类药物创新性较强，特别是新靶点、新毒素小分子、新 linker 设计等改进思路有失败的风险;而进行临床试验、注册审批的过程也有可能进度低于预期。加之，ADC 类药物在研企业众多，赛道日益拥挤，未来上市后有可能出现激烈价格战、降价超预期，影响企业的盈利能力。
根据Enhertu的相关临床试验，及光大证券发布的《后Enhertu时代，ADC投资何去何从》证券报告，小编带大家一起分析神药Enhertu对ADC的研发启示。
* 后台回复【 Enhertu 】可获取本文相关资料！本文不构成任何投资用药建议，版权归属原作者
出处｜光大证券；分析师：林小伟/王明瑞编辑丨高山子01
Enhertu对ADC的研发启示
1.1 Enhertu疗效优于恩美曲妥珠单抗和化疗
公开资料显示，德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势（图2），可谓开启了HER2治疗的新纪元。
图2 德曲妥珠单抗的结构特征
德曲妥珠单抗最初由第一三共开发。2019年3月，阿斯利康与第一三共达成协议，在全球范围内共同开发和商业推广德曲妥珠单抗。数据显示，德曲妥珠单抗于2019年12月20日首次在美国获批上市，于2020年3月25日在日本获批上市，于2021年1月18日在欧洲获批上市，最终于2023年2月24日在中国获批上市。
德曲妥珠单抗本次获批是基于一项随机、开放、注册全球Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast03的积极研究结果，该研究旨在评估其相较于恩美曲妥珠单抗（靶向HER2的ADC）治疗HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。
结果显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，相比恩美曲妥珠单抗，德曲妥珠单抗将疾病进展或死亡风险降低72%（HR：0.28；95%CI：0.22-0.37；p<0.0001）。同时，2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的最新数据显示，德曲妥珠单抗在患者的OS及PFS方面均表现出具有临床意义的改善，即相比恩美曲妥珠单抗，德曲妥珠单抗的中位PFS延长22个月（28.8 vs 6.8个月；P<0.000001）。且未发现新的安全性信号。表明德曲妥珠单抗的疗效优于恩美曲妥珠单抗和化疗。
1.2 Enhertu拓展适应症与表达量的边界
德曲妥珠单抗极大拓展了药物适应症与表达量的边界。
适应症方面，本次在中国获批针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。而其在美国已获批多项适应症，尤其为晚期胃癌患者治疗带来新突破。此外，还有多项针对其他实体瘤的临床项目在研，包括非小细胞肺癌和结直肠癌等（图2）。表达量方面，对于HER2治疗的范围，从HER2阳性拓展至HER2低表达（图3）。
图2 德曲妥珠单抗部分已披露临床数据
图3 德曲妥珠单抗表达量情况分布
综上，德曲妥珠单抗成功上市对ADC行业的研发可带来以下3点启示：
🌟 在已有药物的领域更优：在HER2阳性乳腺癌头对头击败恩美曲妥珠单抗和化疗；
🌟 拓展表达量的边界：将HER2治疗的范围从HER2阳性拓展至HER2低表达；
🌟 拓展适应症的边界：将HER2治疗的适应症从乳腺癌拓展至胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等。
02
从ADC三要素看未来前进方向
从结构上来讲， ADC由靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体（Antibody ），能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物（Drug），以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（Conjugate/linker）组成。
其中，抗体和linker的连接通过偶联方法进行控制，决定药物DAR值，并影响ADC的稳定性和PK特性。Linker和药物的连接通过可剪切/不可剪切技术进行控制，决定活性载荷的特性、载荷释放的速率，并影响ADC的可溶性、稳定性和效价。
2.1 Antibody的优化思路：开发新靶点与双抗ADC
抗体的选择是一款ADC设计的起点，而抗原靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介。考虑到靶点在将药物导向癌细胞中发挥关键作用，因此，开发新靶点或是ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的重要途径。目前全球已有多个ADC创新药靶点进入临床阶段（图4）。
图4 全球已进入临床阶段的ADC创新药靶点分布
在创新靶点研发过程中，要注意适合ADC药物的抗原靶点需具备以下几个特点：
🌟 在肿瘤细胞高表达，在正常组织低表达或不表达；
🌟 在细胞表面表达，可接触到循环系统中的抗体；
🌟 应当是内化抗原，从而在结合后可使ADC药物进入细胞。
此外，不同于传统的单抗ADC，最新研发的双特异性ADC可以同时靶向两种不同的抗原，可能提高抗体内化率或改善肿瘤特异性（图5）。如新型双特异性ADC ZanidatamabZovodotin（ZW49），利用Zanidatamab增强的抗体HER2内化，通过可切割linker向肿瘤细胞递送一种新型细胞毒药物，诱导肿瘤细胞死亡。研究表明，其疗效与安全性良好。
图5 通过ADC的抗体工程优化内化率
2.2 Drug的优化思路：持续优化载荷药物
ADC所携带的细胞毒性载荷药物是最重要的效应成分，也称为有效载荷。其与微管或基因组DNA等关键靶点结合，从而抑制肿瘤细胞增殖（ADC的部分常用载荷见图6）。为开发更有效的有效载荷，多项相关研究正在进行中，目前认为可从其理化性质、载荷数量及新型载荷三个方面着手优化。
图6 ADC的部分常用载荷
优化当前有效载荷的理化性质，特别是极性，可以克服ADC制备和应用过程中面临的部分问题。研究表明，附着太多疏水有效载荷分子会改变抗体的构象稳定性，这增加了其聚集和沉淀的趋势，并最终影响最大DAR。同时，疏水有效载荷可以很容易地穿透细胞膜，并通过旁观者效应杀死周围的抗原阴性肿瘤细胞。相比之下，亲水有效载荷扩散出癌细胞的速度较慢，并减少了旁观者的影响。因此，使用亲水性聚乙二醇（PEG），可平衡疏水负载，提高ADC的整体稳定性。
多数肿瘤治疗方案需使用多种药物，而临床ADC仅包含一种单药有效载荷，因此，研发含有多种有效载荷的ADC势在必行。一项研究报告了一种靶向HER2的双有效载荷ADC，其包含DNA交联剂PNU-159682与微管蛋白聚合抑制剂单甲基月桂素F（MMAF），结果显示，PNU-159682通过DNA损伤活性引起S期细胞周期阻滞，而MMAF通过抑制微管蛋白聚合同时引起G2/ M期细胞周期阻滞，表明该双有效载荷ADC具有双重杀伤肿瘤细胞的机制。此外，具有两种不相关机制的双有效载荷或可实现机制协同作用，并最大限度地减缓癌细胞耐药。
开发新型有效载荷一直是ADC设计和肿瘤化疗研究领域的热门内容。目前认为，对已批准的有效载荷或经过充分研究的毒素进行结构修改可以更快地确定新的有效载荷。此外，一些新的化合物也或可以结合两个目标作为双靶向弹头。
2.3 Conjugate的优化思路：新型linker创造更多药物构型
连接子分为可裂解连接子和不可裂解连接子，其研究重点是利用连接器技术实现同质化ADC的制备，开发易于将抗体与其有效载荷连接起来的连接器技术，并寻找在保持同质性的同时提高DAR的新方法。目前已有部分新型连接器技术在测，包括二次桥接ADC、DNA桥接ADC、自组装ADC、高DAR值ADC、光剪切ADC（图7）。
图7 部分新技术连接子的结构设计思路
综上，许多临床前研究为提高治疗效果或克服现有ADC的缺陷进行创新，从而启发了抗体药物偶联物领域，并扩展其开发形式。
这些新型抗体药物偶联物包括但不限于小分子偶联药物（SMDC）、抗体药物偶联物、肽-药物偶联物（PDC）、两亲性肽-药物偶联物、两亲性抑制剂-药物偶联物、抗体-聚合物-药物偶联物、抗体-光敏剂偶联物（APCs）、配体药物偶联物（LDCs）（图8）。
03
ADC热度不减，行业格局悄然生变
近年来，ADC业内出现多个金额巨大的产品授权或公司并购，引发市场高度关注，同时，也有部分在研ADC项目折戟沉沙，以失败告终。可以说，国内外的ADC行业格局已发生明显变化，行业、企业、产品的发展逻辑也发生了深刻变革。
3.1 全球ADC交易持续扩张，中美最为活跃
宏观来看，全球ADC领域交易数量持续增长，交易金额不断增加，并均于2022年刷新最高记录。同时，ADC交易项目转让方与受让方以美国和中国最多，且远超其他国家（图9）。
图9 全球ADC领域交易情况
3.2 ADC可为多种肿瘤患者带来生存获益
一项系统回顾和荟萃分析研究了ADC对各种实体瘤患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和不良事件（AEs）的影响，旨在评估其治疗各实体瘤患者的疗效及安全性。结果表明，ADC治疗实体瘤可显著延长患者PFS（HR：0.69，95%CI：0.56-0.82）与OS（HR：0.76，95%CI：0.61-0.92），带来良好的生存获益（图10、11）。
图10 多个ADC临床试验实现无进展生存期获益
图11 多个ADC临床试验实现总生存期获益
3.3 中美两国已获批ADC药物情况
截至2023年3月31日，已有7款针对不同肿瘤的ADC类药物在我国获批上市，均是在2020年以后获批。其中，3款药物（恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、维迪西妥单抗）已进入2022年国家医保乙类目录（图12）。
图12 中国已获批ADC药物
同时，已有12款针对不同肿瘤的ADC类药物在美国获批上市，大部分是在2010年以后获批（图13）。
图13 美国已获批ADC药物
3.4 辉瑞430亿美金收购Seagen
2023年3月13日，辉瑞宣布与Seagen达成最终合并协议，辉瑞将以每股229美元现金价格收购ADC领域龙头企业Seagen，总企业价值约为430亿美元。相比3月10日的收盘价格溢价近33%，较2023年2月24日未受影响的收盘价格溢价近42%。
据悉，Seagen凭借行业领先的平台，已在ADC领域发展20余年，在该行业发展中具有领军地位。目前，其在全行业已有12款用于血液瘤和实体瘤治疗的ADC类药物获批上市，其中，8款是在2017年之后获批上市，4款直接或间接使用了Seagen的专有技术研发（图14）。值得注意的是，Seagen下一代专有linker、小分子和抗体具有进一步推进ADC领域发展的潜力。
图14 Seagen已获批产品梯队情况
如果说Seagen是ADC的“先行者”，那么，辉瑞之于ADC，可称为“开创者”。2000年，由辉瑞研发的全球第一款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）在美国获批上市，但由于均一性及稳定性较差，于2010年退市。2017年，辉瑞研发出靶向CD22的第二款ADC药物奥加伊妥珠单抗（Besponsa），并通过剂量优化将Mylotarg再次推向市场，可以说，辉瑞充分掌握了ADC的速度优势。
然而，辉瑞虽手握Mylotarg与Besponsa两枚先手棋，却并未收到相应的商业回报，加之需要支付药物研发相关的固定年度付款，回报率显然不及预期。因此，当德曲妥珠单抗不断突破临床局限，变革治疗标准，且ADC领域交易此起彼伏时，辉瑞不禁斥资布局，扩展其肿瘤学管线。
本次辉瑞重金收购Seagen，为自身增加4款商业化产品，同时推进了协同互补的其他肿瘤产品管线的开发（图15）。据统计，如果相关研究的临床和监管方面取得成功，Seagen将为辉瑞2030年的风险调整收入贡献超过100亿美元。
图15 辉瑞和Seagen已获批产品和临床后期产品的协同互补
此外，辉瑞或可从以下4个方面协同Seagen优势领域，促进自身发展，实现商业价值：
🌟 利用辉瑞蛋白质工程能力，推进Seagen ADC技术和辉瑞癌症免疫发现能力，为新颖的IOAb设计提供信息；
🌟 将辉瑞的小分子降解剂和IO有效载荷纳入Seagen的抗体偶联平台，以推进下一代靶向药物；
🌟 合并Seagen+Pfizer资产（如sasanliumab），以获得更好的患者预后效果和管线提升；
🌟 利用辉瑞在商业、监管、制造和政府关系方面的全球规模和一系列优势，补充Seagen在美国的能力。
3.5 默沙东屡次青睐科伦博泰ADC
在国产ADC领域，部分企业开始得到全球跨国制药巨头的青睐。以科伦药业为例，2022年12月22日，科伦博泰与默沙东签署合作协议，将其七种临床前ADC候选药物项目以全球独占许可或独占许可选择权形式授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行研究、开发、生产制造与商业化，科伦博泰将收到一次性合计1.75亿美元不可退还的首付款和合计不超过93亿美元的里程碑付款。
此外，科伦博泰还将其具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目A、B有偿独家许可给MSD，分别在中国（中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾）以外区域范围、全球范围内进行商业化开发，并按双方约定的净销售额比例提成。
总结
ADC类药物俨然当下的热门方向，但同质化倾向严重，未来若想实现差异化的竞争优势，需要开发新型靶点，或对已有靶点开发差异化的临床适应症，做到人无我有。而针对已有的成熟靶点和适应症，可以通过对A、D、C三个技术方向的优化来实现已有靶点的Me-better或Me-best，研发出同靶点、同适应症中具最佳有效性或安全性的药物，做到人有我优。
此外，考虑到ADC类药物创新性较强，且赛道日益拥挤，在未来药物研发过程中，或面临研发、审批失败或进度不达预期的风险，以及降价超预期的风险，还需做好相关风险评估，并采取及时、有效的防范与控制措施，用最经济、合理的方法处理风险和控制风险。
1.2023年02月24日药品批准证明文件送达信息发布. Retrieved 24 February 2023, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230224154601100.html2.Zhang L, Shen D, Yu L, et al. Is antibody-drug conjugate a rising star for clinical treatment of solid tumors? A systematic review and meta-analysis[J]. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Sep;177:103758. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103758.3.Cortes J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022; 386:1143-1154.4.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS GS2-025.Jin Y, Edalatian Zakeri S, Bahal R, et al. New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates[J]. Pharmacol Rev. 2022 Jul;74(3):680-711. doi: 10.1124/pharmrev.121.000499.
关联推荐
▼
▼
5月19日9:00-12:00
会前私董会
受众：创始人/CXO以Speaker和主办方邀请嘉宾为主定位：新药研发战略/战术30人/场，闭门论道
▌主题：ADC的下一站创新及出海战略
联合主办：BiG & 凯莱英生物联合策划：黑永疆&高凯&朱祯平&夏明德
9:30-10:00 AACR 2023：ADC亮点&最新进展？FDA vs. CDE：ADC Guidance有哪些Highlights？黑永疆：智康弘义联席CEO
★ 10:00-12:00对话-Biotech掌门人：ADC的下一站创新及出海战略讨论嘉宾：30位特邀（Biotech/Pharma创始人/核心高管、临床医生）
话题1：【ADC的下一站创新】
朱祯平：华深智药总裁/联席CEO（主持）☆ 站在DS8201肩膀，Her-2 ADC如何飞的更高？Me too水平，国内市场还有的搞么？☆ 立项考虑：靶点/CMC挑战/临床需求/团队经验/市场前景等诸多因素，如何平衡？
☆ 临床前研究：如何做的solid？MNC有哪些经验值得学习？
☆ CDMO vs.自建工厂，什么阶段用CDMO，如何合理利用现金流？
话题2： 【出海与国际化合作的美好&弯路】
夏明德：英诺湖医药创始人/董事长/CEO（主持）
☆ License Out：美好背后有哪些弯路和坑？退货/中止合作/数据质量/潜在风险
☆ 国际型BD：找什么样的partner？与MNC的谈判技巧，如何知己知彼？☆ 模式选择：联合开发或授权，以什么样的交易化价格？里程碑付款如何约定？☆ 商业化：中美定价/医保/商保/支付问题，只求廉价vs扼杀创新，PD-1单双抗上市产品有哪些经验，值得取经？
私董会咨询：BiG-Kathy：17621909690（同微信） 猎药人俱乐部-Rebecca：17611533687（同微信）
▼
5月20日14:00-17:00
论坛4: 聚焦ADC/核药专场冠名支持：Median
14:10-14:40 Keynote：ADC及创新偶联药物临床开发进展王晓稼：中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)教授
14:40-15:20 Panel：新一代ADC如何差异化创新？本土ADC出海秘籍肖 亮：宜联生物联合创始人/COO(主持/策划)朱忠远：映恩生物创始人/CEO余 熹：华东医药投资发展部投资总经理王宇峰：礼新医药战略及业务发展副总裁方 磊：乐普生物副总裁及乐普创一总经理
15:20-15:45 Review：核药全球研发格局须 涛：智核生物创始人/董事长
● 15:45-16:00 茶歇
16:00-16:15 ADC+RDC：临床前评估及转化要点（TBC）汤纳平：益诺思生物毒理事业部副总经理/上海GLP机构负责人
16:15-17:00 Panel：核药的难题突围与投资价值喻 晶：幂方资本合伙人（主持）钱 晶：鼎丰生科资本合伙人金 赟：先通医药高级副总裁兼上海先通总经理吴艺霞：辐联科技首席财务官须 涛：智核生物创始人/董事长
参会报名
/ 扫描下方二维码，立即报名 /BiG伙伴票（粉丝福利）：免费参会（审核制），既往3年内参与任何一次BiG会议者即为BiG伙伴，席位有限，优先开放给新药研发、临床、院校PI