7千字长文！一场关于AI制药的辩论
前言
AI制药能否突破现有的知识边界，小分子vs.大分子，谁能率先胜出？立项策略和商业模式选择上，如何平衡风险，运筹帷幄？
第九届BiG IMPACT年会现场，BiG联袂播禾创新中心邀请多位医药研发和生物计算方向的资深学者，展开了一场别开生面的AI制药的辩论赛。
文中观点仅代表辩论立场，不代表任何嘉宾及所在公司观点。本文亦不构成任何投资及用药建议，文字未经所有报告嘉宾审核，整理可能存在一定疏漏，仅供行业参考交流。
邢 莉：朗睿医药创始人/CEO
在未来3-5年内，AI赋能的哪个领域可能率先获得突破？
正方观点：从公司成立时间，小分子算法开发时间，真正介入临床的数量等因素来看，AI+小分子完胜AI+大分子。
反方观点：随着Alpha fold 2等底层工具取得的突破，AI+大分子在未来的5年以内会有非常大的突破。
正方一辩：
David baker实验室提出了一种“Top-Down”的基于强化学习的蛋白设计新思路；来源science
正方二辩：
对方辩手刚刚提到David baker实验室及自然语言在大分子领域的一些突破，但在全新药物设计领域（de-novo design），AI+大分子的进展目前更多还是停留在论文层面，仅仅实现了从0到1的突破，作为药物研发还有许多工作待完善。
目前大分子药物获取的途径主要还在依靠免疫的途径，而让AI模拟自然体内的进化是非常有挑战的，所以说AI+大分子目前还没有突破人类现有的知识边界。
反观AI+小分子早在100年前就已经实现了全新药物设计，不依靠药物化学家，能够设计出自然界不存在的分子结构，所以AI小分子已经突破现有的知识边界。
刚才我方一辩明确指出“只有成立了公司，相应的技术才能突破”！大概2018年前后，AI+大分子方向才陆续有公司成立，没有公司何来突破？
反方二辩：
流水不争先，争的是滔滔不绝！虽然一些AI+小分子公司（Exscientia和Benevolent）早在2010年就成立了，但是他们管线失败的也多；虽然赛诺菲和Exscientia达成53亿美元的合作，首付款其实只有1亿美金，后续能否拿到还是未知。
而AI+大分子不仅有单抗/双抗，还有ADC，所以未来可期；美国一家AI+大分子公司做的IL-2已经进入了1期临床，虽然进度上落后于AI+小分子管线，但是进展非常快；此外，抗体AI制药公司AbCelera 2022年全年营收12.8亿美金，是所有AI制药公司里面规模最大的公司。
更不要提，David Baker实验室从头设计出能特异性催化底物的荧光素酶LuxSit，是计算酶设计的一项重要里程碑，还可以从需求出发设计出来有着特异性功能的抗体，这些都代表着大分子在可预见的短期未来非常有前景。
正方三辩：
首先，对方辩友主要是拿David Baker实验室来举例子证明说大分子可以实现Delivery Design，但从小分子的发展历程来看，早在100年前人类就可以实现Delivery Design，设计一个全新自然界不存在的小分子，而大分子能实现这样设计的也只是最近5-10年，所以从Delivery 这个角度来讲小分子胜于大分子。
其次，对方辩友提出“流水不争先，争的是滔滔不绝”，其实已经没有了从时间线上的底气，说实话，从AI在小分子临床失败的角度并不能证明什么，因为至少AI的小分子有几十个进入临床，而AI+大分子，临床结果都没有出来，更何谈失败的对比？
所以，我方认为该辩题的核心点在于“如何突破现有的知识边界？”，怎么来定义这个现有的知识边界？是只有人脑作为现有知识边界吗？可能不是的，可能也包含自然界中的所有知识边界，纵观历史，其实小分子从很早之前就已经进入到人工化学家设计范畴了，而大分子主要还停留在免疫和自然界体内的进化。
所以，如何能用AI替代自然体内的进化，其实是一个更Challenge的问题。而小分子，不管是从商业还是临床，还是化合物专利，都已经可以说明已经突破了现有知识边界。
反方三辩：
不管是小分子还是大分子，需要考虑AI到底是用来解决什么问题！
首先，AI本质上是根据数据建模来做预测，它要求数据本身必须要有底层逻辑和内在的Pattern才能归纳总结出有用的模型。而在这点恰恰是生物大分子特有的，大分子相比于小分子空间结构的规则更简单，更具有可预测。因为大分子只有21个氨基酸，其结构具有一定的规则，这也是为什么Alpha fold可以给出相对精确的结构。而目前小分结构子还是很难预测。
第二，大分子跟自然语言非常接近，经过那么多年的研究，已经形成了内在逻辑，很多大语言模型可以直接应用于大分子的预测、设计、应用，但无法应用于小分子的设计和预测。
第三，大分子在确定序列后，一般都能表达出来，进行功能验证。而小分子存在可合成性的问题，所以有很多设计出来的小分子，没法合成出来，也就没法验证。
立项策略：更倾向于用AI做全新分子设计vs.现有分子改造(me-better)
正方观点：全新分子设计，源头创新，克服内卷，AI技术应着力攻克科学家难以解决的真正有需求的疾病。
反方观点：基于前期数据积累、AI技术辅助设计和改良，me-better可以更快完成POC、早日实现市场价值。
正方一辩：
相比于me-too，me-better，或者me-worse，用AI做全新分子设计一定有更广阔的需求或前景。不管做药哪个环节，我们做药人都认同一个非常基本的理念就是以终为始，全新分子设计就是完全从临床需求这一终极目标出发。
从内卷问题来讲，内卷也是由太多me-too现象造成的，如果我们能够更多去开发全新的领域，做一些源头创新，就会减少一些内卷场景，避免陷入不好的恶性竞争环境。
从回报角度来讲，通过“全新药物设计”产生的项目往往具有更高的投资回报，更好融资。
从政策的导向来讲，新出台的一些政策也不断的在引导我们从源头创新，从更高的层面去挑战壁垒更高的领域，让我们整个行业有更强的生命力。
反方一辩：
从解决临床不足的角度来看，用AI做me-better也是从解决临床不足出发，但是对原有药物进行补定式的开发改造无疑比从头开始设计更有效率。
此外，新药市场上，最重要的是完成POC（Proof of concept，概念验证），没有POC，就基本没有投资！所以如何快速的完成POC？我方认为在现有的基础上进行改造，可以有足够的数据支持后续的开发，并且为后续开发提供明确的指导意见。
另外，商业角度上，做新药开发，不仅仅是从0-1的创新，me-better也是一种创新，只要是出于临床需求的me-better药物就会有商业前景，其价值不亚于首创新药。比如武田与Nimbus合作TYK2变构抑制剂NDI-034858并非首创新药，但是交易金额仍然是40亿美金首付款，20亿里程碑付款。
此外，监管难度上，已经有了前期原研与官方沟通的基础，后续me-better企业来做加成式的沟通，也是加速me better药物进入市场，快速获取成功的关键。
所以，我方观点认为，我们在原有基础上进行新分子的改造，目前来说是非常棒的商业模式。
正方二辩：
补充一下我方观点。目前我国政策引导企业从源头创新，而且做药不能一直等着别人的原始创新，被国外技术卡脖子，风险也大。
同时，如果未来专利政策变了，改良式创新可能就没有机会了。仿创药物造成大量内卷，造成恶性竞争，不利于行业发展。
目前还有很多无药可用的疾病，我们也是希望使用AI这一突破性的技术把一些真正有需求的、仅仅依靠科学家难以解决的疾病攻克。而me-better药物很难达到这一目的。就像发现电和火的意义与发现仿创事物的意义完全不一样。
反方二辩：
我方观点很明确，Best-in-class价值不亚于First-in- class，比如说TYK2变构抑制剂NDI-034858，Nimbus Therapeutic将它以40亿美金首付款+20亿里程碑付款的金额卖给了武田制药（Takeda）。请问这个是First-in-class吗？当然不是。
正方三辩：
AI是做原创还是me-better？只要有价值都可以做。
但AI的优势在于能够从无到有地设计出一个先导化合物，并且能够做一些理化性质的预测，而这对于药物化学家来说是很难的。而Me-better是靠科学家个人的经验背景就可以做出来的，AI在这块并没有绝对的优势。
所以在全新分子设计领域AI的增量作用更为明显，能够发挥更大的价值。
反方三辩：
目前AI在全新药物设计领域还处于一个初期发展阶段，技术成熟度还有待论证。
AI在做改良型新药方面其实更有优势，因为已经有前期数据的积累。我们可以基于既有一些分子做改造，一方面避免免疫原性等风险，另一方面可以更快的完成POC，早日实现市场价值。
哪种商业模式更适合AI制药公司? CRO服务模式vs.自建管线Biotech模式
反方观点：AI+Biotech管线模式：具有更大的产品价值和潜在回报率。
反方一辩：
我方观点为应该选择AI自建管线的模式。
做管线具有更大的潜在回报，虽然管线具有一定的风险，但是药物研发一旦成功，带来的社会接纳度以及持续的收入是非常可观的，正所谓不入虎穴焉得虎子。
做管线拥有全部知识产权的控制权，因此也拥有未来更灵活的选择权。
服务平台型公司一般估值在5000万到1个亿，而Biotech的估值一般都是50亿美金以上。在纳斯达克上市公司的所有的市值加起来，有50%是来自biotech，而他们的贡献主要基于其进入临床二期和三期的管线的价值。目前AI上市公司比如Benevolent，Exscientia都是靠自己的管线支撑10亿美金估值。AI价值最大化也在于早期临床靶点发现到后期临床上POC验证。
所以，我方观点认为AI公司通过自建管线对外授权，收取授权费的模式是biotech能够持续的发展下去的最佳模式。
正方一辩：
我方观点为应该选择AI+CRO模式。
从平台价值的角度来讲，我们认为平台价值高于管线价值，管线价值通常是绑定在某一个特定的产品上，风险是相当高的，生物医药行业的特点是高风险，从价值的角度来讲，平台的价值更稳定、更可持续性。
从投资回报率来看，CRO服务模式比Biotech模式回报率更高，比如药明康德分拆多个板块上市，中国没有几家市值比其高的。
从IP灵活性角度来看，我们认为平台能力的建设更能够支持多方面的需求，也能够为企业提供更大的灵活性。不管是客户多方面需求满足的场景下，还是企业底层能力建设上，平台应用场景会有更多、更灵活、更丰富的机会。
从投资人角度来看，相对于biotech长周期的性质，CRO服务模式投入少，起步快，周期短，现金流回流快，企业更快实现盈利，在目前资本寒冬的大环境下自我造血的能力更强，更能够生存下去。而Biotech模式的价值通常是绑定在某一个特定的产品上面，自建管线是一个长周期的模式，风险是相当高的，生物制药晚期临床失败是非常常见的，也是非常致命的。
从人才质量的要求来看，CRO人才对技术和制药行业的领悟和要求更低一些。对于AI生物医药这类需要跨学科的领域来讲，难题是懂药的不懂计算，懂计算的不懂制药，所以纯AI技术背景出身的人，从服务模式切入是非常好的一种方式，通过和有深厚制药经验积累的药企合作，更容易做成药。
反方二辩：
AI制药公司目前更多还是聚焦在早期开发阶段，所以如果AI制药公司做CRO，可以想象的空间不大，很难覆盖医药产业全链条。
再者营收问题。作为AI制药公司，如果做服务，有多少达到了盈利？什么时候才能达到40亿美金？按一单10万来计算的话，需要40万单，一年一万单也需要40年。
正方二辩：
不同意反方观点，举例Benevolent和Exscientia签订的最大的订单都是从CRO服务模式获得的，其中Benevolent与AZ合作开发，已经收到了几亿欧元的付款。Exscientia 53亿美金的订单也是从CRO服务模式获得。
虽然Nimbus 40亿美金的产品是自建管线产品，但是只有这一个案例，所以事实证明大多数AI公司还是从CRO服务模式切入会更好。包括上一代CADD公司Vertex，自研管线直到成立十几年后才做出来，前期一直是靠着和大药企合作的方式获得稳定的收入，活到他有机会做出自己的产品。
反方三辩：
对方二辩很巧妙地做了一个概念偷换，论题是CRO模式vs.自研管线，这两个东西之间有一定的灰度。
CRO模式在我们看来是一种平台技术模式，而不是狭义的CRO模式。自研管线模式不是说百分之百自主权才算自研，基于这个概念，我们认为如果一家有实力的AI公司，是完全可以follow Benevolent和Exscientia的模式，首先通过自主研发、自主投入，做自主立项，把一定的管线带到商业里程碑，通过这种能力自我证明之后，再可以和更大的企业去签订大型订单，所以这种模式也是目前唯一跑得通的模式，而不是狭义的CRO模式。
狭义CRO的模式，就像对方辩友所说的，它很容易陷入到一种收费的模式，目前其实大多数AI制药公司是不盈利的，CXO看重的是收入，靠每一个小金额订单远远不及靠产品授权获得的授权费用快。AI公司如果按照传统的CRO服务模式，市场定价是覆盖不了成本的，这种模式在现有市场上是行不通的。而Benevolent和Exscientia与大药企的合作并不是传统的CRO服务，更准确的说是一种平台技术合作，AI公司在这些产品中是占有一定权益的，从某种层面来说其实可以定义为自研管线。
对方辩友提到关于风险的问题，因为需要通过CRO模式来分散风险，在AI模式下，还有另一种模式分散风险，那就是通过批量化的自研管线，因为能实现更高的效率，降低对人工成本的需求，可以同时批量做50个管线，成功率自然也提高了，不需要受制于单一风险。
正方三辩：
对方三辩说我们偷换概念，其实你真的是在偷换概念。
首先，不管是做CRO还是自己的管线，没有什么两样，都是做药，利用AI技术帮助做药，提高做药的效率和差异化创新，两者没有什么高低之分。
但是我们要从投资人/股东的角度来考虑到底做CRO还是管线，怎么做才能为投资人创造价值？对方辩友说一条管线就可以支撑市值，这只看到了成功一面，稳可能会更重要。
第二，从长远的角度来考虑能不能为公司创造价值，CRO公司确实有它的独到价值，药明康德有好几千亿的市值，CRO的模式度过资本周期的能力要比做管线的模式好得多，所以如果从长远角度来看做CRO更有利。
总 结
从20年前深蓝下象棋，到AlphaGo，到现在的Alpha Zero一路进化，算法不断完善，说明只要制定一个非常完善的规则，AI在制药领域也是有机会做到一些突破的。
图：AlphaFold2
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