除了上市ADC,临床Ⅲ/Ⅱ/Ⅰ期还有哪些值得关注的ADC?
前言
ADC无疑是近几年最火的领域之一, 2022年全球销售规模超过70亿美元,今年上半年这些药物销售额已经超过50亿美元,全年有望突破百亿美元大关,目前已经有15个ADC获批上市,在中国获批的有7个。
全球在研的ADC多达几百款,为了追求差异化和提高竞争力,开发的靶点也越来越多,包括热门靶点HER2、Trop-2、EGFR以及一些新兴靶点Nectin-4、B7-H3和B7-H4等。
制药巨头也纷纷加入布局ADC管线,辉瑞今年更是以高达430亿美元收购Seagen, 将其 ADC管线收入囊中,包括Nectin-4 ADCPadcev、CD30 ADCAdcetris、锌离子转运蛋白LIV-1 ADCLadiratuzumab vedotin、ITGB6 ADCSGN-B6A和B7H4 ADCSGN-B7H4V等。
国内也有很多药企开发ADC,包括通过自研、并购、或License in等模式布局ADC管线的传统药企,如恒瑞医药、科伦博泰和华东医药等以及拥有自研类ADC技术平台的Biotech,如荣昌生物和环码生物等。
作者|灰兔子
01
获批上市的ADC现状
ADC目前已经进化到第三代,抗体、细胞毒素、连接子以及抗体偶联技术都在得到不断地优化和完善。
截至目前,全球获批上市ADC有15个,在中国获批上市的产品有7个,其中荣昌生物的爱地希是首款获批的国产ADC,用于治疗胃癌和尿路上皮癌(图1)。
【获批上市的ADC具体情况可参见以下文章:2023年已上市ADC表现如何?】
获批的15款药物中有三款靶向HER2的ADC,第三代ADC产品Enhertu自获批以来所向披靡,不仅拿下来HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌适应症,也拿下了HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌等适应症,改变了对乳腺癌的治疗标准,在国内,Enhertu于今年7月份获批成为首个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。目前Enhertu正在向泛瘤种出发。
Enhertu的销售额节节攀升,威胁了第二代ADC Kadcyla的榜首的地位,今年销售额有望超过Kadcyla。
02
全球临床Ⅲ期在研的ADC
除了已获批ADC之外,临床在研的ADC多达几百个,涉及到的靶点也越来越多样化,不仅包括热门靶点HER2、Trop-2,还包括新兴靶点B7-H3、FRα、Nectin-4等。
全球有多款药物进入临床3期阶段,图2列举出部分临床3期在研的ADC。
临床Ⅲ期代表性ADC
2.1 A166
A166是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的HER2 ADC,通过稳定的蛋白酶可裂解缬氨酸瓜氨酸接头将具有抗 HER2 抗体位点特异性偶联到 Duo-5(抗微管剂)上,已证明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
去年,ASCO会议上科伦博泰公布了A166的一项1期试验结果(CTR20181301):在4.8和6.0 mg/kg组所有患者的最佳ORR分别为73.91%和68.57%,mPFS分别为12.30个月和9.40个月。在以4.8mg / kg剂量水平治疗的23个患者中,一名患者具有持续7 +个月的确认和持续完全缓解[1]。
A166的新药上市申请于5月11日获得CDE受理,用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
2.2 Patritumab deruxtecan
HER3-DXd是由马来酰亚胺-GGFG接头将HER3胞外结构域的单克隆抗体patritumab(U3-1287)和细胞毒素拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan通过半胱氨酸定点偶联方式偶联而得,DAR值为8(图3)。
今年ASCO大会的口头报告中,第一三共进一步公布了HER3-Dxd治疗HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)患者的2期研究的Part A结果:整体人群的总缓解率(ORR)为35%,临床获益率(CBR)为48%,中位缓解持续时间(DOR)为10.0个月,6个月PFS率为60%(图4)[2]。
近期,默沙东以220亿美元总价将包含HER3-Dxd在内的三款ADC收入囊中,如此大手笔的购买表示默沙东是非常看好这款药物的。
2.3 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd, DS-1062)
Dato-DXd是由阿斯利康/第一三共共同研发的靶向Trop-2 ADC,通过基于四肽的接头将重组人源化抗Trop-2 IgG1抗体与拓扑异构酶I抑制剂(DXd)偶联而成,用于在datopotamab的链间二硫键上减少半胱氨酸残基。基于四肽的接头可在溶酶体酶(如组织蛋白酶)进行蛋白水解处理后释放DXd。平均而言,一个抗体分子的药物接头的目标数量为 4(图6)[4]。
今年ASCO年会上,阿斯利康和第一三共公布了Dato-DXd治疗晚期NSCLC一项(TROPION-Lung02)研究结果:Dato-DXd联合帕博利珠单抗或Dato-DXd联合帕博利珠单抗+铂类化疗在晚期NSCLC总人群中ORR分别为38%和49%, DCR分别为84%和87%,PFS分别为8.3个月和7.3个月;在一线治疗人群中,Dato-DXd联合帕博利珠单抗或Dato-DXd联合帕博利珠单抗+铂类化疗的ORR分别为50%和57%,DCR均为91%,中位DOR均尚未达到,进一步证实了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性[5]。
不过Dato-DXd目前也遇到了安全性问题,TROPION-Lung01试验结果虽然达到临床主要终点,但是出现了严重的安全性问题,不仅发现间质性肺炎,还有患者因为药物的不良反应而身亡的5级不良事件,此消息给阿斯利康和第一三共都带来重击,当天股票分别大跌8%和15%。
03
全球临床Ⅱ期在研的ADC
全球在研的临床2期ADC也有很多,适应症和靶点类型更加多样化(图7)。
临床Ⅱ期代表性ADC
3.1 DB-1305
DB-1305是由映恩生物基于其专有的Duality免疫毒素抗体偶联物(DITAC)平台研发的Trop-2 ADC,通过酶促切割的四肽接头将Trop-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成。
DB-1305于2022年6月开展一项开放标签、多中心、多剂量、1/2a 期研究 (NCT05438329),包括预处理晚期实体瘤患者的剂量递增 1 期和剂量扩展 2a 期,截至 2022 年 12 月 19 日,已有 20 名患者参加了剂量递增部分[6]。
目前,映恩生物与BioNTech共同开发、生产和商业化DB-1305,这是继2023年4月BioNTech花费16.7亿美元引进映恩生物两款ADC后第三个双方将共同推进的产品。
3.2 MW2821
9MW2821是由迈威生物研发的靶向Nectin-4的ADC,于2021年10月在国内获批临床,适应症包含尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤。
9MW2821是通过基于链间二硫化物药物偶联技术将人源化抗体与细胞毒性部分单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联而得(图8)[7]。
04
全球临床1期在研的ADC
全球进入临床1期ADC更多,图9列出了部分临床1期在研的ADC。
临床Ⅰ期代表性ADC
4.1 Mirzotamab clezutoclax(ABBV-155)
Mirzotamab clezutoclax(ABBV-155;Mirzo-C)是由艾伯维研发的靶向B7-H3的ADC,具有三种成分:抗B7-H3单克隆抗体、增溶接头和BCL-XL抑制剂有效载荷。通过BCL-XL的特异性靶向,在临床前模型中观察到与其他抗癌药物的协同作用。
今年ASCO会议上,艾伯维公布了ABBV-155的1期开放标签研究(NCT03595059)结果,评价ABBV-155与紫杉烷类药物联合使用时疗效。
截至 2022 年 11 月 18 日,共招募了 78 名患者(小细胞肺癌 n=14;非小细胞肺癌 n=36;乳腺癌 n=28)。
疗效方面,SCLC队列已确认的客观缓解率(cORR)为0%,PR为0%,NSCLC队列cORR为11%,PR为36%,乳腺癌队列cORR为18%,PR为36%,总体而言,ABBV-155单药或与紫杉醇联用具有良好的耐受性(图10)[8]。
图10. ABBV-155的临床结果
4.2 SGN-B6A
图12. SGN-B6A的临床1期试验结果
写在最后
除此之外,全球在研的ADC多达几百种,涉及HER2、Trop-2、B7-H3、c-Met和EGFR等。
本文总结了部分临床在研的ADC并简要介绍了其中典型的一些化合物,相信不久的将来会有更多的ADC获批上市。
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