ADC立项策略：除了靶点，还应考虑什么？

目前，全球大概有300多款ADC药物在研，15款获批，主要集中在实体瘤领域。内卷之下，ADC立项策略成了每家Biotech/药厂，必须要思考的重要课题。

本文讨论源自2023 年9月，BiG ADC/XDC 专题研讨会，不构成任何投资及用药建议，文中观点未经所有分享嘉宾审核，仅供行业参考交流。

分享嘉宾：（从左至右）

曹   琰：旦恩资本合伙人

陶维康：齐鲁集团副总裁兼全球创新药研发总经理

单   波：德琪医药CSO

陈   侃：启明创投合伙人

方   磊：乐普生物副总裁及乐普创一总经理

01 

在内卷的大环境下，

ADC赛道立项的思路

陶维康：

1. 首先是产品定位，做立项第一个要考虑的就是针对什么样的临床需求和适应症，该赛道现在的标准治疗是什么？除了ADC还有哪些竞争药物？产品以后如何定位？如果进度比你快的竞争对手不止一个，而且进度比你快很多，你再做一个me too，我个人认为是意义不大，以后很难生存下去。

2. 适应症选择：你的产品如果仅仅针对中国市场，那么目标适应症的人群不能太小。但如果产品创新性足够高，可以直接到国外开发，直接抢占国外市场，适应症人群小一点问题也不大，因为定价原则不一样。

3. 如果没有特别的技术平台，就选一个新的靶点，或者新的靶点组合，并且用临床前的数据来证明你和别人的差异化。

4. 如果有自己的技术平台，比如说你有自己的毒素小分子，那么就可以研究和挑选别人甚至已经做过的靶点，通过你的技术平台，做出比别人更好的ADC，这就是二次创新的机会。

5. 最后，原始创新，最难，但是必须做。未来的十年以后，中国药企要想生存发展，一定不能局限于中国市场，肯定要走出去。想要走出去就得看产品是否真的有竞争力。

以上这几个方面我们都要综合的考虑，要根据每个公司的具体情况和能力来综合考虑，当然立项以后，还要定期重新审视当初的策略是不是对？当初针对的临床需求有没有发生变化？对照的药物有没有发生变化？所以立项是一个动态的过程。

单波：

不同类型的公司应该采取不一样的立项策略。

1. MNC，Big pharma或者Biopharma，这种已经有一定规模的药企，可能更想做一个比较成熟的，经过概念验证的药物，这样更利于它发挥强大的商业或临床能力，所以更多会去选择best in class，或者选择一些差异化的已知靶点的药物。

2. 对于Biotech立项的产品，需要比别人提前至少5到10年，

此外Biotech的ADC立项思路可以对MNC全赛道布局的策略来进行立项。因为针对某个靶点，MNC通常会同时布局每一种组合，比如连接子布局可裂解的或者不可裂解的，毒素布局高毒性，中等毒性和低毒性。

方磊：

ADC的立项策略可以总结为“新技术平台选经典靶点，经典技术平台选新靶点”。一只脚创新，另一只脚踩在比较实在的地方，如果两只脚都踩在很创新的地方，很容易失败。所以当你有成熟的平台，就试新靶点。当你有新的更有效力的连接子和毒素平台时，就用老靶点。

以乐普为例，我们有独家的VC-MMAE平台技术+糖定点偶联技术平台，所以早期立项策略是选择老靶点，比如EGFR，Tissue Factor（TF），CD20等。再根据不同靶点的特征，对相应的产品在技术上做不同的革新。

比如EGFR靶点，我们采用了亲和力更高的抗体做尝试，临床前数据也展现了非常好的优势。又比如Tissue Factor（TF）靶点，最近Tivdak获批，但他的安全窗有一些问题。因为它采用经典的VC-MMAE，MMAE在血液循环过程中容易脱落。乐普虽然也是用VC-MMAE，但是采用了糖定点偶联技术让连接更稳定，最终在临床上也得到了转化，全药的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）有了明显的提高。

陈侃：

未来产品的竞争一定是不同靶点，不同治疗方式之间的竞争。就像DS8201在HER2(+)或者(++)人群里面起效的时候，它不光是重塑了HER2靶点药物的赛道，改变了标准治疗方式，实际上也是挤压了Trodelvy主导的三阴乳腺癌的市场。

所以看一个领域未满足的临床需求，需要看该领域同时在进行的一些治疗方式，包括ADC，包括双抗，包括小分子，不能仅仅就ADC看ADC，需要考虑得更加全面，然后综合来看该领域的需求。

02 

针对不同类型的靶点

ADC的设计思路如何？

陶维康：

针对表达谱相对比较广的靶点，它在正常组织中表达也比较高，可能不会倾向于选毒性非常高的毒素，也不选高亲和力的抗体。

针对肿瘤组织特异性表达，但是表达量不高的靶点，那么毒素和DAR值的选择就很重要，倾向于选择活性高的毒素和高DAR值的组合，同时采用特定的偶联技术使产品均一性更好。

方磊：

针对不同靶点，毒素选择的策略会略有不同。

1.针对表达谱比较广的靶点：比如HER2，Trop2以及B7H3这样的靶点，虽然在肿瘤表达很高，但是正常组织表达也很广，倾向于选择低效力的毒素。比如MacroGenics的B7H3 ADC采用的是非常强的毒素duocarmycin，DAR值选的是2。其在前列腺癌临床上确实看到了一些信号，但是毒性反应还是比较大的。

而第一三共的B7H3 ADC药物DS-7300，毒素用的是拓扑异构酶I抑制剂，这样设计就获得一个更大的治疗窗。同时毒素的选择与适应症的敏感性有关系，DS-7300在小细胞肺癌和前列腺癌上的结果都不错，也证明了除了毒素的效力外，其实还是跟这个毒素在这个肿瘤上是否敏感有很大的关系。

2.针对肿瘤组织特异性表达的靶点：比如说像Claudin 18.2，有40%胃癌组织表达该靶点，正常组织只有胃上有表达，所以该靶点唯一的副作用就是呕吐。这种情况下，靶点本身就给你带来了足够的安全窗，你在选择毒素的时候选择面就比较广。这种靶点还有个好处，就是你在立项的时候就能明确目标适应症，不用花那么多钱去做所适应症的探索，未来这个药物开发的成功率也比较高。我们现在其实也在找类似这样比较干净的靶点，只在特定的肿瘤组织上表达。

所以不同类型的靶点，决定了你的毒素和适应症的选择。靶点越特异，毒素毒性选择权就越大。适应症的选择要兼顾靶点的特异性和毒素对该适应症的敏感性两方面。

单波：

大家知道“单抗看靶点，双抗看平台，ADC看安全窗”， ADC最大的问题就是能不能耐受，所以说ADC着重看安全窗。

与过去相比，ADC靶点选择的策略有变化。

在ADC领域，目前还处于一个盲人摸象的阶段，背后科学机制到现在还没有完全研究透彻。ADC药物的出现将药物靶点选择打开了更大的窗口。这也意味着很多可能在早期不适合做抗体或者小分子药物的靶点，在某种程度上可能成为ADC的一个好靶点。

03 

ADC药物效果与靶点表达量

是否存在正相关？

陶维康：

个人认为，ADC药物尤其是靠内吞作用的较为经典的ADC，它的药效一定与靶点绝对表达量有一定关系。如果在临床上没有看到和表达量的这种关系，可能是某一个地方缺失了，或者有些实验信息是不准确的。当然在表达量相似的前提下，药效就与内吞作用，分子组成，连接子有关系。

方磊：

以Claudin 18.2为例，之前单克隆抗体和化疗联合可以使IHC高表达（+++）的患者获益，但是这类患者比例非常少。之后乐普研发了靶向Claudin 18.2 的ADC CMG901，发现IHC阳性的患者都能获益。所以ADC本身的药物形式较其他药物类型更具有效力，对于靶点表达量的要求没有抗体药物那么高。

04 

IHC方法并不能够准确显示

靶点在细胞上的绝对表达量

如何更好地选择靶点和评价模型?

陶维康：

虽然IHC不能准确定量，但是目前有一些方法可以辅助。

1. 目前可以通过一些方法把IHC结果折算成每个细胞的受体表达量，这样稍微有一点量化的概念，与绝对量就有一定的关系。

2. 可以通过与Benchmark对比，一方面对临床患者样本做特定靶点的IHC。如果有正常组织，也可以同步做一个IHC。另一方面用同样的标记抗体，同样的方法，选择不同的细胞系做IHC，看哪一个细胞系的IHC结果与临床样本的最接近，从而挑选出能够模拟临床上肿瘤实际表达量的细胞系。当然目前已经可以人为的产生不同表达量水平的现成的细胞系供选择。

方磊：

IHC的确没有办法帮你判断靶点表达的绝对量，因为IHC是一个放大的过程，也完全取决于标记抗体的灵敏度。但是目前我们有很多其他的数据可以辅助我们进行靶点选择，比如过去我们有RNA-seq的数据，现在我们可以看到很多单细胞RNA-seq的数据，可以在单细胞水平上根据拷贝数的丰度做一个判断。除此之外，TCGA有一些蛋白质组学的质谱数据，也可以帮你去判断靶点绝对的表达量。

所以目前我们立项选靶点的时候，会看单细胞RNA-seq的数据，会看TCGA蛋白和质谱的数据，再参考同样场景下HER2的数据，这样就有一个相对量，最后通过实验来验证。

单波：

成药抗体与IHC标记抗体是不一样的，抗体药物靶向的是活细胞，IHC靶向的是死细胞。所以我们在开发治疗型抗体的时候，需要同步开发一个标记抗体，而且这两者的开发方法完全不一样。

05 

过去有没有暂停过的ADC项目

为什么？

陶维康：

我做ADC的经历主要在上一个老东家，其实现在大家说的ADC当时老东家全部做过，但是项目推进是一个动态变化的过程，所以也暂停过一些项目，有些是探索阶段被停掉，有些是正式立项后被停掉，但是出于保密不便披露。

可以分享的是：第一个在美国做临床的c-Met ADC，出于针对不同肿瘤适应症的考虑，选的是毒性极低的毒素，几乎没有旁观者效应，当时是希望它对周围正常组织的杀伤小一些。但是后来在美国做了一段时间，由于各种因素也被停掉了。

06 

 投资人如何看待ADC赛道

陈侃：

从投资人角度看ADC企业主要看两点，一个是平台，一个是靶点。投资人没有办法接受这两个都是变量。

一种标的：已经有了成熟的技术平台，靶点是新的，可能是全世界第二或者前三，这样的标的还是有竞争力的。

另一种标的：靶点相对来说是老的，但技术平台是新的，并且能够用临床前模型证明可行的，投资人也是可以考虑的。

对于创新技术平台，投资人希望通过该平台生产的ADC在临床上有过安全性数据。主要是因为ADC是一种比较复杂的药物，它有三个组成部分，一个是抗体，一个是毒素，一个连接子，然后DAR值也要考虑。临床上存在有效性、安全性、免疫原性、组织分布等各种考虑因素。在体内的表现是非常复杂的，没有办法用分析的办法去完全表征体内特性。在这情况下，投资人希望有人体的数据，尤其是安全性数据来帮他做判断。

所以如果是一个全新的平台技术，没有人体的概念验证，投资人一般不会投或者再等一等。

方磊：

站在企业端，谈一谈我们的感受：前两年的大环境是 “为可能性买单”，我只要创造一个可能性，那投资人就愿意投。但这两年大家更多是”为确定性买一部分单“，你需要做出确定性的结果，投资人才可能愿意投。

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