靶向新靶点领域，蛋白降解剂如何 “大显身手”？

作者｜momo

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靶向蛋白质降解领域的兴起与发展趋势

在过去十年中，靶向蛋白质降解剂逐渐走进人们的视野。最初，分子胶水和异双功能降解剂主要集中在经过充分验证的靶标上，这是一种相对稳健的研发策略，旨在确保技术的可行性和安全性。如今，该领域迎来了新的发展阶段，第二波研究正将目光投向更多新颖的靶标领域。越来越多的降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标，如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）等，正变得越来越容易实现（图1）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。

图1.新靶点邻域的蛋白降解剂

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分子胶降解剂的研究进展与突破

分子胶降解剂是一种独特的小分子，它通过重塑E3连接酶，使其能够用泛素标记目标蛋白（POI），进而将致病蛋白被蛋白酶体识别并降解（图2）。这种作用机制赋予了分子胶降解剂超越肿瘤学起源进行拓展的能力。例如，BMS公司正在测试一款用于镰状细胞病的转录因子分子胶降解剂，Monte Rosa公司也已将其针对VAV1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）降解剂推进到自身免疫性疾病的临床阶段。这些成果展示了分子胶降解剂在不同疾病领域的应用潜力。

图2.分子胶降解剂诱导POI泛素化的示意图

早期临床项目靶点的探索与成果

早期临床项目中，不少分子胶降解剂的研究围绕来那度胺（lenalidomide）相关靶点展开。例如，BMS子公司新基（Celgene）医药利用来那度胺类似物发现并优化了CC - 92480，用于分解Lkaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），目前该药物处于骨髓瘤的III期开发阶段。此外，激酶CK1ɑ也是一个相关靶点，同样被来那度胺降解（图3）。这些研究为分子胶降解剂在特定疾病中的应用提供了重要的参考和基础。

图3.MGDs for CRL4^CRBN

GSPT1作为一种GTP酶，是分子胶降解剂研究的重要靶点。它是在对CRBN和来那度胺类似物进行免疫沉淀试验时被发现的。GSPT1在翻译终止中起到重要作用，其终止作用可杀死癌细胞，为肿瘤学应用提供了可能。BMS于2016年将其GSPT1降解剂CC - 90009推进到临床，CC-90009是第一个选择性靶向 GSPT1 的临床候选药物（图3）。但后来因未公开原因终止。2023年，BMS从 Orum Therapeutics 收购了BMS-986497，BMS-986497是一种抗CD33抗体的GSPT1降解剂。最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得FDA准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。BMS-986497 采用分子胶与抗体偶联的策略改进了对癌细胞的递送，为该靶点的研究带来了新的希望。

靶点跳跃及新机会的涌现

Celgene开发了第一代的GSPT1分子胶CC9009，由于毒性和有效性不足选择了移出管线；Monte Rosa在CC-90009的基础上开发了MRT-2359，同时降解GSPT1和cMYC，MRT - 2359针对GSPT1在MYC驱动的实体瘤患者中显示出可行的治疗指数和可耐受的安全性。随着公司对降解剂平台的构建，为更多难成药的新靶标提供了更好的机会，其中VAV1项目备受关注。VAV1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与B细胞和T细胞信号传导密切相关。Monte Rosa通过蛋白质组学方法和对靶标结合表面的理解等多种方式确定了VAV1项目。其研发的VAV1降解剂MRT - 6160在自身免疫性疾病动物模型中显示出临床前疗效，与标准治疗的JAK抑制剂和鞘胺醇-1-磷酸受体 1调节剂效果可比。目前，该降解剂已进入临床I期试验，并计划在自身免疫性疾病中进一步试验（图4）。

图4. MRT-2359和MRT - 6160的活性数据

此外，转录因子IKZF1和IKZF3可作为CRBN的新底物依赖 G 环降解子与 CRBN结合，这为分子胶降解剂提供了更多潜在目标。同时，研究人员预测可能有1600多种蛋白质可被与CRBN结合的分子胶降解，这为未来的研究指明了方向。

  03  

双功能降解剂的探索之路

双功能降解剂是一种较大的哑铃状分子，一端结合POI，另一端结合E3连接酶（图5）。早期阶段，人们期望它能降解与配体结合的所有靶蛋白。但首批进入临床的项目大多针对已有药物作用的靶点，如首个进入临床的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）针对前列腺癌的雄激素受体（AR），还有至少其他5种针对AR的降解剂也进入了临床试验。然而，疗效数据并不理想，这与早期的期望形成了鲜明的对比，蛋白质降解是否真的是一种变革性技术仍有待进一步验证。

图5.异双功能分子降解剂诱导POI泛素化的示意图

Kymera公司的探索尝试

Kymera公司在双功能降解剂研究中表现出积极的探索精神。其首个临床项目针对IRAK4，IRAK4在调节IL-1受体和Toll样受体（TLR）信号通路方面具有重要的作用，因为IRAK4的活性由其酶活性和作为骨架蛋白的活性介导，因此蛋白降解剂可能比酶活性抑制剂具有更好的效果。Kymera公司开发的潜在“first-in-class”蛋白降解剂KT-474目前处于IIb期试验中，正在测试阻断IRAK4的激酶活性和骨架蛋白的能力，8月16日，KT-474的临床前研究在Journal of Medicinal Chemistry上发表，科学家详细介绍了对IRAK4蛋白结构与功能之间关系的探索，最终导致发现KT-474这一强力，选择性，可口服的IRAK4蛋白降解剂。文章表示，这代表着在非肿瘤学适应症中，首个进入临床开发阶段的异双功能性（heterobifunctional）蛋白降解剂（图6）。 

图6.KT-474的结构及生物活性

Kymera公司的下一个临床候选药物KT - 621针对STAT6，这是一个备受关注的项目。STAT6作为一种核心的节点转录因子，其在生物学过程中的角色尤为关键，具体表现为选择性地介导IL-4和IL-13的下游信号传导，这一特性为针对2型炎症性疾病的药物研发开辟了新的可能性。KT-621是一种针对STAT6的异双功能降解剂（PROTAC），目前正处于开发阶段，旨在应用于特应性皮炎（AD）、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治疗领域。根据研究数据，KT-621已展现出与度普利尤单抗（dupilumab）相当的活性水平，并且在多种与TH2相关的疾病临床前模型中表现出良好的耐受性（图7）。10月9日，Kymera 正式对外宣布，其KT-621新药的临床试验（IND）申请已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的官方批准。KT-621可能是第一个在疗效上无需妥协的口服免疫学药物，这为免疫学领域的药物研发带来了新的希望。 

图7. KT-621的生物活性数据

BCL6 降解剂的研发

在B细胞淋巴瘤6（BCL6）方面，Arvinas 和BMS的 BCL6 降解剂为这个靶点提供了首次治疗测试。BCL6是一种转录抑制因子，通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，介导生发中心（GCs）的形成。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。前期研究表明，ARV-393在体内外均显示出深度的BCL6降解效果，在多种肿瘤异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制（TGI）作用（图8）。 

图8.ARV-393的生物活性数据

BMS-986458则是由BMS研发的一种BCL6降解剂。目前该药物处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，相关数据暂未披露。

  写在最后  

蛋白降解剂在进军新靶点领域取得了一定进展，但也面临诸多挑战。分子胶降解剂的发现方法局限，双功能降解剂在设计和疗效上存在问题。然而，科研人员不断探索新方法，努力突破局限。随着研究深入，蛋白降解剂有望在未来药物研发中发挥重要作用，为人类健康带来福音。无论是分子胶降解剂的靶点跳跃，还是双功能降解剂的勇敢尝试，都展现了该领域的无限潜力。我们期待这些技术能早日应用于临床，为患者带来实际治疗效果。同时，未来还需要进一步研究如何更好地利用各种降解剂的优势，提高药物研发的效率和成功率，以及如何更全面地评估它们的安全性和有效性，以确保患者能够受益于这些创新技术。

参考资料

[1]Mullard A. Protein degraders push into novel target space. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 14. doi: 10.1038/d41573-024-00170-9.

[2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712.

[3] Konstantinidou M, Arkin MR. Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream. Cell Chem Biol. 2024 Jun 20;31(6):1064-1088. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.04.002

[4]https://www.monterosatx.com/

[5]Zheng X, Ji N, Campbell V, et al. Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. Published online August 16, 2024. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01305

[6]https://www.kymeratx.com/

[7]https://arvinasoncologymedical.com/

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