上周，默沙东（MRK）和礼新生物（LaNova Medicines）宣布了一项协议。根据该协议，这家美国制药巨头预计将从中国生物技术公司获得一种名为LM-299的癌症候选药物的许可权，交易价值高达33亿美元。根据交易条款，默沙东将以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款，获得开发、制造和商业化LM-299的全球独家许可。LM-299是靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，正在中国进行1期试验，处于患者招募阶段。为什么一个如此早期的管线能够成功license out，并获得如此高的交易费用？小编认为一是来源于默沙东Keytruda的巨大成功，二是Keytruda所受到的威胁。● Keytruda2024年销售额将超过270美元，占默沙东总收入的近50%。● Keytruda主要专利将于2028年到期，默沙东面临着即将到来的专利悬崖。● Keytruda受到新候选药物ivonescimab的威胁。● 默沙东的多元化产品线缺乏现成的Keytruda替代品。
最成功的抗肿瘤药物Keytruda
默沙东是一家大型制药公司，其产品组合中约有90%专注于人类治疗，约10% 专注于董事。默沙东过去几年的财务业绩一直非常出色，主要创收的产品排名是Keytruda、Gardasil、Vaxneuvance、Lynparza、Lenvima和Welireg。默沙东2024年三季度的总销售额为167亿美元，默沙东预计2024年全年的收入将达到636-641亿美元。
图1 默沙东三季度财务业绩基础表现
其中2024年三季度Keytruda销售额为74亿美元，同比增长21%。这得益于全球早期癌症以及转移性癌症适应症对Keytruda持续强劲的需求。
图2 Keytruda 2024年第三季度增长
①在美国销售额的增长反映：Keytruda在可切除非小细胞肺癌中的使用增加，以及KN-A39（FDA于2023年12月批准的Padcev与Keytruda联合疗法）在晚期尿路上皮癌中的使用增加。②在美国以外的增长反映：Keytruda在早期癌症（包括高危、早期TNBC）上的持续使用，以及在转移性适应症上的使用。Keytruda于2014年首次获得批准，是一种抗PD-1单抗药物。时至今日，Keytruda无论是作为单一疗法还是与其他疗法联合使用，都已获批用于多种癌症适应症。仅2023年，Keytruda就获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、可切除非小细胞肺癌、Merkel细胞癌、胆道癌、HER2 阴性胃癌或GEJ腺癌、尿路上皮癌。欧盟和日本等其他几个地区也以各种方式给予了批准。到2024年，可以看到相同的进一步批准路线，例如III-IVA期宫颈癌、胆道癌、原发性晚期或复发性子宫内膜癌和子宫内膜癌，以及不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤。根据25项研究表明，Keytruda现在总共获得了40多项FDA批准和30项不同适应症的EC批准，能够显著提高患者的总生存期。
Keytruda受到专利到期的威胁
Keytruda对默沙东业务至关重要，以至于在未来，几乎每个季度的收益评估都可能变成一次关于公司在2028年专利到期前、期间及之后如何应对的探讨。很难判断Keytruda在2028年后的发展，至少在未来四年内，鉴于Keytruda批准用于各种适应症，其中许多适应症都有巨大的市场，未来几年医生和患者将继续接受Keytruda。基于此，Tejo风投机构预计Keytruda的销售将持续增长。到2024年，Keytruda预计将产生超过270亿美元的销售额。到2028年，即其主要专利结束的一年，Keytruda有望成为全球最畅销的药物，届时预计收入将达到315.2亿美元。到2032年将达到459亿美元，复合年增长率为9.20%。
图3 Keytruda市场预测（Market Research Future）
2.2 消极的一面：仿制药和罗氏皮下注射Tecentriq
一旦Keytruda的主要专利到期，生物仿制药的商业化可能导致默沙东公司下调价格以保持竞争力，默沙东生产的Keytruda可能只占Keytruda市场的50%，预计到2030年，Keytruda仍可产生约200-250亿美元的销售额。此外，尽管默沙东可能拥有几项额外的专利，但Keytruda的皮下注射版似乎无法取代当前的静脉注射版。而罗氏的皮下注射Tecentriq于2024年9月获批，成为首个抗PD-（L）1癌症免疫疗法。
Keytruda
受到新候选药物ivonescimab的威胁
9月初，一家名为Summit therapeutics（SMMT）的小型生物技术公司的股价飙升，原于其中国合作伙伴康方生物的ivonescimab在3临床试验中的表现优于Keytruda。Summit将尝试把ivonescimab推向美国市场，并将其作为Keytruda2.0进行销售。ivonescimab是一种新型的、潜在的同类首创双特异性抗体，旨在通过阻断PD-1和抑制VEGF，将免疫疗法作用与抗血管生成作用结合到一个分子中。3.1 ivonescimab 3临床试验数据比对Keytruda具有优势
康方生物分享了其研究数据，ivonescimab与Keytruda治疗相比，疾病进展或死亡的风险降低了49%。ivonescimab的中位无进展生存期（PFS）为11.14个月，而Keytruda为5.82个月，安全性相当。ivonescimab在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面也优于Keytruda。由此可以推测，ivonescimab在PD-1阻断方面似乎与Keytruda一样有效，并具有抑制VEGF的额外好处。3.2 ivonescimab超越Keytruda需要更多证明
在近期的美国银行医疗保健会议的炉边谈话中，默沙东的人类健康国际总裁Joseph Romanelli讨论了ivonescimab的开创性数据。很明显，Keytruda的收入不会在短期内被ivonescimab吹走，而且ivonescimab还有很多需要证明的地方，尤其是在美国。①药效地区差异。他表示，通常抗PD-1和抗VEGF的效果存在地区差异，在东亚人群中抗VEGF药物的效果更好。ivonescimab能否完成跨国临床3期研究，在国际上复制这次成功还未可知。②数据不全。其次，ivonescimab的3期临床还未呈现患者总体生存率的数据。③比较对象单一。ivonescimab的3期临床研究，仅与Keytruda进行比较，而如果对照是默沙东的KEYNOTE-189疗法（Keytruda和化疗结合），或是Keytruda和其合作的ADC联用，比较结果可能是另一番情景。
默沙东缺乏有价值的Keytruda替代品
默沙东有大量药物处于2期和3期临床阶段，较为重要的管线为10余个中后期肿瘤候选药物以及晚期RSV候选疫苗、心血管药物MK5475和四种免疫药物（针对高胆固醇血症、炎症性肠病和溃疡性结肠炎-数十亿美元的市场）。
在默沙东的肿瘤候选药物中，其中较为创新的是默沙东与第一三共合作开发的ADC，这是一种开创性的新型双重作用疗法。（迄今为止的两个候选药物 - ifinatamab deruxtecan和patritumab deruxtecan - 已在肺癌中显示出积极的临床结果）。
Keytruda是默沙东完全拥有、营销和销售的唯一癌症药物，但这种情况将在未来几年发生变化。对此，默沙东也没有坐以待毙：①和第一三共的合作伙伴关系涉及默沙东支付的40亿美元初始付款，根据开发和批准的候选药物数量及其商业成功，这一数字可能会上升到230亿美元。②收购一家生物技术公司Modifi Biosciences，该公司从耶鲁大学分拆出来，专门研究称为 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的DNA修复蛋白。虽然默沙东拥有广泛和创新的管道，以解决重大未满足的医疗需求，但在Keytruda失去专利保护之前，默沙东大概率没有现成的Keytruda替代品（然而Summit Therapeutics可能有一个ivonescimab来替代Keytruda）。
默沙东巨额收入有赖于Keytruda取得的巨大成功，这使得在2028年Keytruda专利到期后，默沙东将面临收入急剧下降的风险，届时仿制药可能会侵蚀其市场份额，而ivonescimab的出现更是加剧了这场危机。虽然默沙东的管理层仍旧保持乐观，推出了多样化的产品线以及即将在肿瘤学和心血管领域的产品，但Keytruda缺乏明确的继任者。如果新的竞争对手抓住机会取代Keytruda，可能会对默沙东的营收造成压力。为了抵御这些威胁，默沙东的研发管线更新至关重要。此次默沙东license in礼新生物的LM-299，正是在寻找下一个“Keytruda”。参考文献：
https://www.msd.com/stories/our-q3-2024-financial-results/https://www.msd.com/research/product-pipeline/https://www.smmttx.com/ivonescimab-smt112/https://seekingalpha.com/article/4737304-merck-keytrudas-sales-projections-outweigh-competitive-and-patent-riskshttps://www.lanovamedicines.com/
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