[含焦量10.0]原罪
❶ 前言
——造反现场一例，请品鉴：
那么好吧，
就如各位所愿，
定心丸什么的留到以后再说……新年新气象，咱还是干回老本行，继续贩卖焦虑得了
❷ 一点花絮
❸ 所以“抗原原罪”是个啥子鬼？
话说OAS这个假说，
面世还挺早的……
在1960年的时候，由密歇根大学流感研究巨咖Thomas Francis老爷率先提出。
——请品鉴：
Francis老爷在20世纪40-50年代的研究表明，
人们通常会对他们出生之后最初感染流感病毒株系产生更强的免疫应答，
或者说，免疫系统通常会对第一次接触到的流感病毒株系“记忆”更加深刻~
（这里的记忆既可以是B细胞免疫记忆，也可以是T细胞免疫记忆）
总之，
Francis老爷首先给这种现象取了个正常版名字：
“免疫印记”（immunological imprinting）；
然后到了1960年，
又针对免疫印记现象的负面影响取了个贩焦专用名：
“抗原原罪”（OAS）。
（是的，免疫印记可以有好有坏，但抗原原罪一定是坏事儿）
那么……抗原原罪具体有啥坏处呢？
——举个例子，一图秒懂，请点开大图品鉴：
↑ 简单来说，
1889年-1890年期间的小童，
由于俄罗斯流感（株系为H3Nx）大流行，
绝大多数都产生了对甲流H3株系的免疫印记（尤其是T细胞免疫记忆）；
然后，到了1918年西班牙流感（株系为H1N1）大流行期间，
当年的小baby已然长大，
然而这些当初经历过俄罗斯流感洗礼的青壮年们，
在感染H1N1之后，
由于抗原原罪的关系，
体内大量产生了针对H3Nx的细胞毒性T细胞，
以至于对正主H1N1的细胞免疫应答反而不足，
于是导致重症风险增加~
——最后的结局……请品鉴：
↑ 以上是西班牙流感大流行期间的分年龄段超额死亡比例~
25-34年龄组直接死麻了……
为了验证Francis老爷的这一假说，
2016年那阵，经常被咱公众号搬运的常客之一，
亚利桑那大学Michael Worobey老师，
带头搞了个特别有意思的研究~
——请品鉴：
标题：
H5N1和H7N9这两种禽流感病毒吧，
似乎倾向于感染不同年龄段的宿主。
比如H5N1主要针对年轻人，
而H7N9则主要霍霍老年人。
而进一步分析得知，
以上两种倾向性的年龄分界线正好是——1968年。
嘿嘿，这年份，眼不眼熟？
经常得流感的朋友（误）估计已经反应过来了，
1968那年，正好发生了香港流感（株系为H3N2）大流行，
而那场大流行也象征着流感界数十年一轮的长江后浪推前浪~
在1968年之前，市面上的主流毒株是H1N1，
这货跟禽流感H5N1的抗原距离较为接近，
于是1968年以前出身的人群，
由于H1N1的免疫印记（或者说抗原原罪），
变得对H7N9更为易感~
/摊手
❹ 新冠病毒与免疫原罪
八卦完流感，
咱继续来看新冠。
其实第一个暗示新冠病毒可能有免疫原罪的贩焦者，
还不是上面提到的英国SAGE，
而是咱国内免疫学领域顶流大佬，
清华大学祁海老师
——请品鉴：
↑ 以上是2020年5月《理解未来》科学讲座上，
祁海老师和颜宁老师的高端交流文字实录，
当时祁海老师富有预见性地提出了免疫原罪的可能性……
不过呢，在那以后，
抗原原罪这事儿一直处于证据不足的状态~
原因在于，
新冠病毒毕竟是个新玩意儿，
在刚刚开始流行的时候，
演化树闹分家的程度还不太够，
所以原始株、B.1、Alpha，甚至Delta这些，
都还没能表现出明显的血清表型分化，
那么自然不大容易表现出明显的抗原原罪。
所以咯，除了SAGE这种贩焦奇才之外，
正常人估计不太可能早在2021年7月份就朝抗原原罪这方面产生邪恶联想……
不过呢，SAGE突然提到抗原原罪，
也许并不是无的放矢~
因为就在同一时间，
第一个可能跟抗原原罪有关联的蛛丝马迹刚好冒头了……
——请品鉴：
↑ 以上是2021年7月底那阵，港大几位老师发的一篇Nature Communications~
大致讲的是感染新冠病毒之后，儿童的T细胞应答相对于成年人更低的情况~
——然后，请继续品鉴：
把高亮部分翻译成大白话：
儿童T细胞应答更低的原因，
不是因为他们招募T细胞应答的效率低，
而是因为可供招募的T细胞基数低，
至于基数更低的原因，
则大概可能也许是因为他们既往感染其他HCOV冠状病毒的次数比成人少~
——以及，请再品鉴：
再次把高亮部分翻译成大白话：
对其他Beta冠状病毒的（交叉）免疫保护更低，
以至于T细胞激活较少，
可能正好是儿童感染新冠病毒后症状较轻微的原因。
如果上面港大这玩意儿还比较隐晦，
以至于只有SAGE的大BT们才能秒懂的话……
到了9月份，
更清晰、更直观的蛛丝马迹出现了，
这次同样是在Nature~
——请品鉴：
↑ 这玩意儿是Moderna发表在Nature上的增强针人体临床试验中期结果报告~
用人话来说，Moderna搞了三种增强针候选，
分别是mRNA-1273.351（针对Beta的增强针，以下简称351），剂量50µg；
351，剂量20µg；
以及mRNA-1273.211（用351和原始版疫苗兑出来的两价增强针，以下简称211），剂量50µg。
然后Moderna安排了三组受试者（每组20人），
别接种50µg的351增强针、
20µg的351增强针，
以及50µg的211增强针，
并且设置了相应对照组。
最后的研究临床试验结果……
按照Moderna的官方口径来说呢，
可以说是喜出望外~
毕竟三种增强针方案都既安全又有效，
并且对各种（当时的）变异株都能大幅提升中和抗体滴度。
但是……
关键的就是这个“但是”，
魔鬼总是隐藏在细节当中~
——请点开大图品鉴：
↑ 以上是受试者们分别接种50µg的351增强针、20µg的351增强针，以及50µg的211增强针之后，
在不同时间节点的血清，
分别对B.1株和Beta的抗体中和测定结果。
明显可见，
虽然接种增强针之后，
针对Beta的中和抗体滴度倍数变化更明显，
但这主要是因为初始滴度太低……
如果比较绝对值的话，
各位就能发现一个细思极恐的现象：
不管打的是哪一种增强针，
针对B.1株的抗体绝对数量和提升幅度，
都要明显高于针对Beta的效果
这可是专门为Beta设计的增强针啊各位老铁……
为啥打完之后反而提升B.1株抗体更明显？？？
这是啥子鬼？
更糟心的是，
不同的增强针方案，
提升B.1株抗体的效果有高有低，
扎完针之后的GMT分别是17xx、18xx、22xx直到36xx~
毕竟接种方案不同，GMT不同也很正常~
然而这些不同的接种方案，
对Beta的效果却出现了诡异的千篇一律：
管你打的啥，打完之后GMT统统是11xx
那么，多出的抗体去哪儿了？？？
本来还有不少其他蛛丝马迹。
但由于篇幅有限，
咱不如跳过不早不晚的那些，
直接快进到最新的两条吧~
——请先品鉴：
上周新鲜出炉的预印本一枚，
主要研究了小祖宗们感染新冠病毒之后的抗体水平变化。
虽然还只是预印本，
但有哈金森研究所大佬Jesse Bloom老师镇场子，
应该还是比较稳的……
总之，Bloom老师他们发现，
小祖宗们感染之后产生的抗体水平颇有特色，
刺突蛋白抗体跟成年人基本一个水平，
但是核衣壳蛋白抗体越明显低于成年人水平……
——请看：
这可就奇了怪了~
同样一种病毒，
不同的结构蛋白，
抗体水平居然还可以参差不齐的？
这到底是为了啥？
——对此，Bloom老师表示：
翻译成人话：
——Bloom老师继续表示：
继续翻译成人话：
以上假说和我们在其他病毒研究当中观察到的现象相符，也就是说，对于年长人士来说，不断重复接种流感疫苗的后果，就是不断增强那些高度保守的、但是没有中和保护效力的抗原，比如说流感核蛋白，甚至是鸡蛋成分污染物。/摊手~最后，这次终于不是蛛丝马迹了，而是直截了当的实锤……
——请品鉴：
标题：
感染新冠病毒以及接种新冠疫苗后的免疫印记现象、变异株识别广度，以及生发中心反应以上是斯坦福Boyd老师等人的最新Cell文章，
篇幅超长、内容跨度超广的大杂烩一锅……
其中，生发中心和变异株识别之类的，
跟本文无关，以后有机会再八卦吧，
今天暂时跳过。
今天咱只品鉴免疫印记部分。
用人话来解释，
Boyd老师他们安排了两组确诊病例，
其中一组病例在感染Alpha或Delta之前，既没感染过原始株，也没接种过疫苗（A组）；
另外一组则在感染Alpha或Delta之前，有过原始株感染史，或接种过BNT疫苗（B组）。
然后Boyd老师他们定量检测了感两组病例的IgG抗体，
并分析了其中对原始株RBD结构域有中和效果的抗体比例。
——结果，请品鉴啦：
↑ 上左和上右分别是A组受试者，
在感染Alpha及Delta之后，
血清IgG抗体当中，
原始株RBD中和抗体/变异株RBD中和抗体的比值。
下上左和下右分别是B组受试者，
在感染Alpha及Delta之后，
血清IgG抗体当中，
原始株RBD中和抗体/变异株RBD中和抗体的比值。
明显可见：
对于A组，感染Alpha或Delta之后，针对Alpha或Delta RBD结构域的中和抗体比例明显较高（在上图中体现为原始株/变异株中和抗体比值偏低）；
对于A组，感染Delta之后，针对那些同样由刺突蛋白L452R突变的其他变异株的中和抗体比例也较高（Epsilon和Kappa）；
对于B组，如果在感染Alpha或Delta之前有接种史或原始株既往感染史，则相应中和抗体比例会明显偏向于原始株（在上图中体现为原始株/变异株中和抗体比值偏高）。
所以咯，
至此，
新冠病毒的免疫印记/抗原原罪，
（或者说至少是B细胞部分的免疫印记/抗原原罪）
终于实锤落地。
❺ 原罪之殇
简单来说，
对于有抗原原罪现象的病原体来说，
靠着重复感染躺平的方案，
基本上可以宣告破产了~
不然的话……
在变异株之间抗原距离比较有限的原始年代，
也许还没球所谓，
但在抗原距离越来越夸张的现在（以及未来），
抗原原罪现象只会越发地明显。
——新冠病毒抗原距离示意图（已随手改进），请品鉴：
然后呢，
靠着每半年扎一次针苟住的方案，
也会受到严重挑战，
现有的疫苗路线需要大改，
才有可能绕过免疫印记~
（是的各位你们没看错，自然感染似乎完全躲不开抗原原罪，但疫苗反而还有迂回空间，下次有机会再贩卖相关的定心丸吧……并且正好跟上面提到的祁老师有一丢丢关系）
最后的最后，
请各位再重温一眼1918年的悲剧~
——请看：
总之，希望当年的悲剧不要再重演呗~