科研(IF:17.388) |J. Hematol. Oncol.前列腺癌多参数磁共振成像可见性是一种肿瘤固有现象

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编译：微科盟-草重木雪，编辑：微科盟Emma、江舜尧。

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导读

多参数磁共振成像（mpMRI）是前列腺癌诊断和预后的新兴标准，然而根据前列腺影像报告和数据系统版本2（PI-RADSv2）的评分标准，大约20%的临床显著肿瘤对mpMRI是不可见的。为了了解mpMRI上肿瘤可见性的生物学基础，我们检查了40个具有临床意义的肿瘤蛋白质组（即国际泌尿病理学会（ISUP）第2级），包括20个mpMRI可见和20个mpMRI不可见，并且与匹配的组织学正常前列腺进行比较分析。结果发现，正常前列腺组织在可见和不可见肿瘤患者之间无法区分，并且不可见肿瘤与正常前列腺非常相似。这些数据表明，当肿瘤发展导致与组织学正常前列腺的蛋白质组具有显著差异时，此肿瘤就会产生mpMRI可见性。

论文ID

原名：Prostate cancer multiparametric magnetic resonance imaging visibility is a tumor-intrinsic phenomena译名：前列腺癌多参数磁共振成像可见性是一种肿瘤固有现象期刊：Journal of Hematology & OncologyIF：17.388发表时间：2022.05通讯作者：Thomas Kislinger、Paul C. Boutros & Robert E. Reiter
通讯作者单位：多伦多大学和加州大学洛杉矶分校

实验设计

实验结果

多参数磁共振成像（mpMRI）显著增强了局部前列腺癌的管理，为改善诊断和风险分层提供了机会，同时减少了不必要和有风险的穿刺活检。然而，由于大约20%的临床重要肿瘤在mpMRI中不可见，对于mpMRI阴性情况下是否可以安全避免进一步活检，目前研究者尚未达成共识，亟需进一步分析。尽管mpMRI可见肿瘤具有更多不利的病理和生物学特征，但前列腺癌mpMRI不可见的原因在很大程度上是未知的。在国际泌尿学病理学会（ISUP）分级2组中，mpMRI可见性与一系列被称为“nimbosus”特征有关，包括基因组不稳定性增加、导管内癌、或者筛状结构（IDC/CA）组织学和缺氧。鉴于细胞密度和灌注在mpMRI中的作用，我们推测非恶性组织中间质组织的差异会影响水扩散，从而介导肿瘤微环境对mpMRI可见性的影响。

为了了解mpMRI上肿瘤可见性的生物学基础，我们对20例mpMRI不可见（前列腺影像报告和数据系统版本2 [PI-RADSv2] 1-2）和20例mpMRI可见（PI-RADSv2 5）肿瘤进行了全局蛋白质组学分析，所有病例均为单独病理ISUP分级2组病变大于1.5 cm的患者。我们分析了所有患者的肿瘤和癌旁组织学正常组织（NAT），得到81个蛋白质组（图1A，附加文件3：表S1）。方法的详细描述可以在附加文件1：方法（在线提供）中找到。

图1 mpMRI可见性的蛋白质组学

（A）样本概况。（B）不同数量样品中定量蛋白质的总结。mpMRI-可见（n = 20）和mpMRI-不可见（n = 20）NATs（C）、mpMRI-可见（n = 21）和mpMRI-不可见肿瘤（n = 20）（D），以及肿瘤中（n = 40）和NAT区域（n=40）（E）的差异丰富蛋白质。具有统计学意义的（FDR < 0.05，Mann-Whitney U检验）蛋白质呈黑色。（F）蛋白质组（n_tumor= 40，n_NAT = 40）和转录组（n_tumor = 499，n_NAT = 53）中肿瘤/NAT的比较。在蛋白质和RNA水平上（FDR < 0.05）与肿瘤或NAT显著相关的基因以黑色着色。（G）使用在肿瘤与NAT中显著差异表达的蛋白质（n = 2540），分析肿瘤与NAT，mpMRI可见肿瘤与mpMRI不可见肿瘤之间蛋白质丰度变化的相关性。在肿瘤/NAT比较中，与在mpMRI-可见/不可见肿瘤比较中具有相同方向性的的显著差异（FDR < 0.05）蛋白质以黑色着色。（H）每组之间的欧几里得距离分布和NATs中的中值蛋白质丰度。仅使用在所有肿瘤和NAT样品中量化的蛋白质（n = 2309）。IDC/CA组根据是否存在导管内癌（IDC）或筛状结构（CA）组织学（IDC/CA+，n = 11），或者不存在（IDC/CA-，n = 29）来确定。缺氧组（每组n = 20）通过中位数二分法（中位数Ragnum评分 = -1）确定。（I）使用特征（Hallmark）基因集对3组比较（肿瘤/NAT、mpMRI-可见/不可见肿瘤和mpMRI-可见/不可见NAT）进行基因集富集分析。图显示了有效项的并集（FDR < 0.25）。点的大小表示效果的大小，颜色表示方向（正：橙色；负：蓝色），背景阴影表示FDR调整的p值。只有显著关联（FDR < 0.25）具有灰色背景。mpMRI：多参数磁共振成像；PI-RADSv2：前列腺影像报告和数据系统版本2；pISUP：国际泌尿病理学会病理分级组；CNA：拷贝数畸变；NAT：肿瘤癌旁正常组织；FDR：Benjamini-Hochberg错误发现率；FC：倍数变化；ρ：斯皮尔曼的rho；p：p值；NES：归一化富集分数；和IDC/CA：导管内癌或筛状结构。

我们量化了4772种蛋白质（附加文件4：表S2），其中2309种在所有81个样本中检测到（图1B）。数据按蛋白质丰度聚类产生了四种蛋白质亚型和四种样品亚型（附加文件2：图S1A）。样本亚型是由肿瘤和NATs（调整后的兰德指数 [ARI] = 0.22，p = 0.001）之间的差异而不是mpMRI可见性驱动的（ARI = -0.01，p = 0.64）。蛋白质亚型反映了特定的生物学途径。例如，P1基因与免疫反应和细胞外基质组织相关，并且在肿瘤中比NATs更丰富（附加文件5：表S3）。

为了检验肿瘤微环境影响mpMRI可见性这一重要且广泛的假设，我们比较了mpMRI可见和mpMRI不可见性肿瘤患者的NATs之间的蛋白质丰度。然而，两组之间没有一个蛋白质不同（图1C）。同样地，mpMRI可见和mpMRI不可见肿瘤的蛋白质组差异也很小且无统计学意义，尽管与NATs的结果相比具有更大的效应量（图1D）。相比之下，我们观察到肿瘤和NATs的蛋白质组之间存在预计较大的且统计学上显著的差异（图1E）。同时，我们在转录组水平上也观察到了明显的差异（附加文件1：方法，附加文件2：图S1B），其中大多数肿瘤/NAT蛋白质组差异得到证实（Spearman ρ = 0.57，p < 2.2×10-16，图1F）。

鉴于mpMRI可见和mpMRI不可见性肿瘤蛋白质组之间的这些适度的差异，我们假设mpMRI不可见的肿瘤可能反映了NAT和mpMRI可见性之间的中间状态。与此一致，与肿瘤mpMRI可见性相关的蛋白质丰度差异与NAT肿瘤差异相关（Spearman ρ = 0.46，p < 1×10-16，图1G）。这些关联在NAT蛋白质组（Spearman 的ρ = 0.13，p = 7.01×10-11，附加文件2：图S1C）和匹配的肿瘤转录组中（Spearman 的ρ = 0.00，p = 0.79，附加文件2：图S1D）减少。与mpMRI可见肿瘤的蛋白质组相比，mpMRI不可见肿瘤的蛋白质组与NATs更相似（图1H），这可能是导致它们不可见的原因。常氧肿瘤和缺乏IDC/CA组织学的肿瘤与NATs更相似（图1H）。在mpMRI可见肿瘤与mpMRI不可见肿瘤中，改变的通路与区分肿瘤和NAT的通路基本重叠（超几何检验p = 5.5 × 10-14，图1I）。与mpMRI可见肿瘤相比，mpMRI不可见肿瘤中的上皮-间充质转化和肌生成基因富集，与间质和细胞外基质基因在mpMRI不可见肿瘤中富集的报道一致。mpMRI可见肿瘤富含与晚期疾病相关的途径，包括雄激素反应、DNA修复以及MYC和TGF-β信号传导。总之，这些数据有助于解释mpMRI可见肿瘤的侵袭性临床行为，这与PTEN丢失增加、Oncotype和Decipher基因组分类器得分更高以及“nimbosus”特征升高一致。

图2 蛋白质与mpMRI可见性的基因组、转录组和病理学特征的关联（A）与mpMRI可见性特征相关的蛋白质编码RNAs（左）和蛋白质（右），由正向（橙色）或负向（紫色）关联着色。顶部条形图显示每个RNA或蛋白质相关的特征数量。侧边条形图显示了与每个特征相关的经过验证的RNAs或蛋白质的数量（附加文件1：方法）。底部协变量条表示与可见（绿色）或不可见（黑色）肿瘤（FDR < 0.05）相关的重要RNA或蛋白质。（B）在蛋白质水平上与三个或更多特征或mpMRI可见性相关的基因。左条形图显示了每个基因在RNA（粉红色）或蛋白质（蓝色）水平上相关的特征数量。点的大小表示效果的大小，颜色表示方向（正：橙色；负：紫色），背景阴影表示FDR。只有显著的关联才有灰色背景。右侧条形图显示了mpMRI可见和不可见肿瘤之间RNA和蛋白质的log2倍变化。（C）Spearman在肿瘤蛋白/PGA和蛋白质/mpMRI可见性关联之间的相关性。丰度与PGA（FDR < 0.2）显著相关的已验证蛋白质以黑色着色。（D）蛋白质编码RNA和蛋白质中与每个特征的关联和 mpMRI可见性之间的相关性总结。（E）一种3-蛋白模型对mpMRI可见肿瘤进行分类，其曲线下面积（AUC）为88%。AUC置信区间用括号括起来，蓝色阴影部分表示。插图：蛋白质特征与独立队列（n = 76名患者）中更差的无生化复发（BCR）生存率相关。低：n=49，20个事件；高：n=26，15个事件。PGA：有拷贝数畸变的基因组比例；IDC/CA：导管内癌或筛状结构；mpMRI：多参数磁共振成像；FDR：错误发现率；ρ：斯皮尔曼的rho；FC：倍数变化；HR：风险比。

为了识别与mpMRI可见性和疾病侵袭性相关的蛋白质编码RNAs和蛋白质，我们接下来关注与mpMRI可见性相关的“nimbosus”特征和小核仁RNAs （snoRNA）。这些特征先前被证明与基因组和转录组水平的mpMRI可见性和疾病侵袭性有关。一个由144个国家综合癌症网络（NCCN）中度风险肿瘤组成的独立发现队列被用于发现RNA丰度与每个特征之间的关联（附加文件1：方法）。我们确定了与该队列中至少一个“nimbosus”特征相关的14,044种蛋白质编码RNAs和1,622种蛋白质（图2A，附加文件 1：方法）。基因组的拷贝数畸变比例（PGA）和IDC/CA状态对转录组和蛋白质组的影响最大。mpMRI不可见肿瘤中更丰富的蛋白质也与这些特征呈负相关（图2B）。与高PGA相关的蛋白质优先与mpMRI可见性相关（超几何检验 p=3.3×10-2；图2C）。mpMRI可见性也与缺氧、IDC/CA以及通过蛋白（而非蛋白编码RNAs）表达的SChLAP1等侵袭性特征密切相关（图2D）。

最后，我们采用机器学习方法在我们的队列中寻找最能区分mpMRI可见和mpMRI不可见肿瘤的蛋白质。在特征选择之后，我们创建了一个3-蛋白逻辑回归模型（LDHB、GNA11、SRD5A2），该模型对mpMRI可见性状态进行分类，AUC为0.88（95% CI = 0.77–0.98，图2E，附加文件1：方法）。在76例主要为NCCN的中危肿瘤中，该模型与较差的生化无复发生存率相关（HR = 1.79，95% CI = 0.92–3.51，p = 0.089，中位随访6.02年，图2E，插图），进一步支持mpMRI可见性的蛋白质组决定因素与肿瘤侵袭性之间的关联。

结论

这些数据证实 mpMRI 可见性在很大程度上独立于前列腺中与肿瘤相邻的间质细胞的分子特征。相反，mpMRI 不可见肿瘤的蛋白质组与正常组织的蛋白质组更相似，这表明mpMRI可见性反映了蛋白质组失调的程度。本研究的注意点包括：ISUP分级2组肿瘤以外的不确定泛化，大多数患者为白种人血统，以及PI-RADSv2评分仅为1–2和5分的研究。这些数据表明肿瘤对mpMRI是不可见的，因为它们的蛋白质组与正常前列腺没有足够的差异。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35505417/

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