综述 |Obes Rev：肥胖相关性肾小球病:目前的方法和未来展望

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编译：微科盟-Echo，编辑：微科盟Emma、江舜尧。

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导读

肥胖相关性肾小球病(ORG)往往是一种伴随性的疾病，随着肥胖流行性的不断增加，其发病率也在逐年增加。ORG与严重的健康后果密切相关，包括慢性肾脏疾病、终末期肾脏疾病和死亡率增加等其他结局。虽然ORG发生的致病机制尚不完全清楚，但肾小球血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活、胰岛素抵抗、炎症和异位脂质积聚似乎同样起着非常重要的作用。尽管蛋白尿常用于ORG的非侵入性评估，但具备潜力的早期肾损伤生物标志物的出现，以及蛋白质组学和代谢组学的新方法引入，可能使这种疾病的早期诊断的可能性大大增加。此外，通过肾成像评估异位肾脂肪是一个有用的工具来检测和评估ORG的进展。减肥干预似乎对ORG有效，但是仍然还需要大规模的试验。RAAS阻断对ORG患者有肾保护作用，但即便如此，尽管有治疗努力，仍有相当比例的ORG患者最终会进展为ESRD。值得注意的是，某些抗糖尿病药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)或胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)可能通过不同的多效性作用在治疗ORG中发挥作用。在本文中，我们回顾了当前的方法和未来的展望。

论文ID

原名：Obesity-related glomerulopathy: Current approaches and future perspectives译名：肥胖相关性肾小球病:目前的方法和未来展望期刊：Obesity ReviewsIF：10.867发表时间：2022.04通讯作者：Isabel Cornejo-Pareja、Francisco J. Tinahones
通讯作者单位：马拉加大学医学院

主要内容

1. 介绍

超重(BMI)定义为体重指数(BMI) 在25 kg/m²~30kg/m²之间，肥胖(BMI大于等于30kg/m²)定义为热量摄入和能量消耗之间的不平衡，其中不健康的饮食习惯和久坐的生活方式起着重要作用。体重超标与多种合并症有关，包括2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病、血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、性腺功能减退、不孕、非酒精性脂肪肝、骨关节炎、食管反流病和某些类型的癌症。肥胖导致肾脏受累，称为肥胖相关性肾小球病(ORG)，是一种日益增长的病理表现，其与肥胖的流行程度息息相关。因此，对没有已知肾脏疾病的个体进行的大量纵向队列研究表明，BMI的增加与蛋白尿的发生、较低的估计肾小球滤过率(eGFR)和较高的终末期肾脏疾病(ESRD)发病率相关。此外，据报道，BMI大于等于25kg/m²的受试者发生终末期肾病(ESRD)或慢性肾脏疾病(CKD)相关死亡的风险增加，其中BMI大于等于30kg/m²的受试者风险比(HR)增加最快。有趣的是，随着全球范围内CKD的患病率在10.5%-13%之间变化，一些基于人群的研究报告称，约15%-30%的CKD患者中ORG可能发挥关键的致病作用。因此，无论其病因是什么，肥胖都与CKD的进展密切相关，可加重一些原发性肾脏疾病，从而恶化预后和健康结果。同样需要强调的是，代谢综合征(MetS)的中央腹部脂肪分布特征是肾脏损害的独立危险因素，即使在传统的CKD风险预测因素，如T2DM和高血压后也是如此。因此，在REGARDS研究中，根据体重和代谢健康分层的不同模型显示，与正常体重未发生代谢综合征的受试者相比，患有代谢综合征的肥胖/超重受试者的ESRD发生率更高此外，国家健康和营养检查调查(NHANES)的几项分析显示，腹部肥胖与蛋白尿独立相关，即使在血压水平和葡萄糖浓度正常的情况下。另一方面，目前儿童肥胖的流行也可能导致日后生活中CKD和ESRD的风险增加，因为在这一阶段肥胖的发展可能会引发早期肾功能和形态学改变，尽管参与这种关联的确切机制尚未完全了解。在这一点上，重要的是要考虑到一些早期生命决定因素可能在这种联系中发挥作用。与此相一致的是，低出生体重与儿童和青少年时期肾单位质量下降和体重增加有关，这可能会导致更快的肾脏损害，此外，不利的宫内环境也会导致肾单位数量低，并可能导致胎儿代谢规划和儿童肥胖，这可能是肾脏损害的附加因素。不幸的是，ORG可能多年未被发现，由于缺乏临床表现，直到肾功能已经严重受损和预后严重受损阶段才被发现。综合考虑所有这些因素，制定更多的方法和策略以确定ORG的高风险患者，并为这种人群设计有效的治疗方法，应被视为一项卫生优先事项。在这篇综述中，我们总结了ORG的病理生理学、诊断和治疗管理方面的知识，并强调了其在评估、护理和治疗方面的未来前景。
2. ORG的病理生理学
尽管肥胖诱导肾脏疾病的所有病理生理机制尚不完全清楚，但公认的机制包括肾小球超滤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、促炎细胞因子释放增加、异位脂质积累和脂毒性(图1)。图1.肥胖相关性肾小球病的致病机制(ORG)肥胖时，肾小球超滤和RAAS过度活化导致足细胞损伤和纤维生成。炎症因子促进不同的肾小球变化，有利于纤维化和蛋白尿的形成。异位脂质积聚通过脂毒性和机械挤压均会导致肾小球损伤；合成的脂肪因子也有促炎和血管收缩的特性。高胰岛素血症和胰岛素抵抗可直接或通过刺激血流动力学变化和促炎性细胞因子的产生诱发足细胞功能障碍和肾小球硬化。RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；IL：白细胞介素；TNF-α：肿瘤坏死因子α；TGF-β：转化生长因子β；MCP -1：单核细胞趋化蛋白-1。
2.1 血流动力学改变和超滤在这方面，肥胖与传入小动脉的血管扩张有关，导致肾血浆流量、表皮生长因子受体和滤过分数的增加此外，肾小球内压力升高会导致肾小球滤过屏障损伤，引起肾小球肿大、足细胞肥大和细胞凋亡。此外，肥胖相关的高滤过也可能起源于肾小管，因此，肥胖促进钠在近端小管的再吸收，导致溶质传递到致密斑的减少和小管-肾小球反馈(TGF)的失活。通过增加远端管状上皮Na⁺通道(ENac)激活的钠重吸收也是血管紧张素II过度产生的结果，使TGF反应减弱。总之，这些机制可导致肾小球前血管阻力降低，随后肾小球传入小动脉血管扩张，eGFR增加。最后，我们重点强调了高血压或T2DM(两者在肥胖患者中都很常见)对ORG患者肾脏预后的影响也是很重要的。这两种情况导致肾血浆流量增加和自身调节能力受损，导致超滤和肾小球高血压，并可能放大ORG患者的肾脏损害。
2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活肥胖中RAAS过度激活与血流动力学改变和超滤密切相关，在ORG的发病和延续中起重要作用。它被认为是次要的不同因素：(1)内脏脂肪压迫肾门和肾实质的机械血流动力学变化；(2)腹内压升高；(3)通过交感系统诱导的内脏脂肪和神经激素刺激直接合成RAAS的不同成分的激素(也与高瘦素血症和胰岛素抵抗有关)。血管紧张素II和醛固酮通过显著的血管收缩作用调节血管舒缩性，特别是在输出小动脉，静水肾小球压力和eGFR增加。值得注意的是，在肥胖时腹部脂肪组织的血管紧张素II分泌增加这一观点已被证明。此外，一些研究表明高血压和肥胖患者的血浆醛固酮水平不同比例地升高，尤其是腹部肥胖患者。需要指出的是，醛固酮刺激ENac的激活，也抑制TGF，导致超滤，这些因素导致了ORG的肾损伤。这些数据表明，肥胖受试者可能对螺内酯和其他醛固酮拮抗剂的抗蛋白尿、肾保护和心脏保护作用特别敏感。
2.3 肥胖与低肾单位数量的协同作用有人认为，肥胖可能是决定肾功能不全的关键因素，但是单侧肾切除术后出现肾脏异常(缓慢进行性蛋白尿和肾功能不全)相对少见，一项临床研究显示，发生这些异常的患者在肾切除术时和随访时的BMI明显高于未发生这些异常的患者。此外，González等人在一项对54例单侧肾发育不全或残肾患者的研究中发现，BMI是唯一与蛋白尿和肾功能衰竭进展风险有统计学关联的临床变量。有趣的是，肾单位体积减小由于发育不充分、不完全也可能是先天性的。流行病学研究表明，出生体重相对较低的受试者发生ESRD的风险明显更高，而且晚年肥胖的发生可能对肾脏疾病的进展产生重要影响。
2.4 高胰岛素血症胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症对血流动力学变化有重要影响，也促进ORG的慢性炎症。胰岛素水平升高与肾小球前血管扩张和肾小球高血压相关。胰岛素抵抗与蛋白尿的发生有关，也与肥胖而非糖尿病患者肾功能下降有关。胰岛素对足细胞的功能、形态和生存也至关重要，导致胰岛素抵抗导致足细胞凋亡和剩余足细胞肥大，导致肾小球硬化。
2.5 脂肪因子、炎症因子和氧化应激内脏脂肪组织是一种活跃的内分泌器官，是具有系统性作用的细胞因子分泌的重要来源，包括肾脏信号分子和激素，在器官发生机制中发挥重要作用。因此，超重与几种促炎脂肪因子的循环水平增加有关，如瘦素、抵抗素或胎球蛋白-A，以及活性氧(ROS)。瘦素与交感血管张力增加和肾脏钠离子重吸收有关，导致超滤和转化生长因子β (TGF-β)过表达，与肾纤维化和蛋白尿相关相反，脂联素是一种抗炎、抗动脉粥样硬化、使胰岛素增敏的脂肪因子，在肥胖受试者中降低。脂联素对足细胞发挥保护作用，刺激AMP活化蛋白激酶(AMPK)，下调炎症和纤维化通路。抵抗素上调各种炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子α (TNF-α)，白细胞介素6 (IL-6)和白细胞介素12 (IL-12)。胎球蛋白-A与胰岛素抵抗、异位脂质积聚和促炎细胞因子水平升高有关不同的炎症因子，如纤溶酶原激活物抑制因子-1 (PAI-1)、核因子-κB (NF-κB)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)也可能在ORG的发病中发挥相关作用。
2.6 变化的脂质代谢、异位脂质积聚和脂毒性1982年，Moorhead的脂质肾毒性假说解释了高脂血症和肾脂质蓄积是如何加重肾损伤和肾功能障碍的，因此，肥胖患者肾周和肾旁间隙脂肪堆积增加可能损害肾功能。此外，肾周脂肪释放的游离脂肪酸(FFAs)和脂肪因子到达肾皮质，通过增加FFAs代谢物的脂肪毒性加剧肾内损伤。肾周和肾旁间隙脂肪异位堆积也会对肾血管和实质产生物理压迫，增加肾间质静水压力，减少小管血流。此外，重新生成肾脏脂肪可能是ORG中肾脏脂肪毒性的一个关键驱动因素。因此，有报道称，在动物模型和超重/肥胖和CKD患者中，足细胞、系膜细胞和肾小管细胞中三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂解酶(ACL)被过度刺激，导致重新生成脂肪和组蛋白乙酰化的底物乙酰辅酶A过量，从而通过异位脂质积累和纤维生成促进肾脏损伤。此外，固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)也可能通过从头脂肪生成介导肾脏脂肪毒性，但是它们也可能通过脂质独立途径产生肾脏损伤。
2.7 基因在ORG中的作用一些研究调查了ORG患者肾小球的基因表达，人们报道了与炎症细胞因子、脂质代谢和胰岛素抵抗相关的肾小球基因表达谱上调。同样，与肥胖相关的基因多态性已被证明与CKD密切相关。尽管取得了这些进展，但这一领域仍需要进一步的研究，包括新的肾活检分析技术和功能基因组学的发展，这可能在接下来的几年里为ORG的靶向治疗提供潜在的可能性。
3. 组织病理学发现
肾内血流动力学紊乱有利于特征性肾小球病变的发展，主要表现为低肾小球密度和肾小球肥大。肾小球肿大(图2)是该疾病的病理标志，主要表现为肾小球肥大，这是ORG中观察到的功能适应的结果，最终表现为肾小球超滤。低肾小球密度可能与ORG肾损伤的发病机制密切相关，导致适应性肾小球肿大，由于肾小球内压升高的有害后果，继发加重肾单位质量的丢失。图2. ORG的组织病理学2个肾小球同样放大倍数(40×)。左侧(HE)为无肾小球疾病受试者的正常肾小球形态。右边的图片(Masson)对应的是一个肥胖的肾小球肿大的病人肾小球的形态，可以看到大小上的明显差异。右边的肾小球可见节段性硬化病变(红圈)。肾小球肿大被定义为大于正常肾小球1.5倍的肾小球，即250微米或肾小球占40×倍镜视野的一半以上。
肾小球肿大也可能伴有局灶性节段性肾小球硬化(局灶性节段性肾小球硬化，FSGS)，尽管与原发性FSGS相比，受这些病变影响的肾小球比例通常较低，这表明ORG是一种较温和且进展较慢的FSGS。尽管节段性硬化可损害肾小球的任何部位，但主要见于肥厚性肾小球，在ORG中也能经常看到FSGS(图2)。这可能是由于入口毛细血管网处的过滤压力升高所致。在临床肾受累证据之前，间质纤维化和小管萎缩以及动脉硬化病变也可能存在ORG的其他典型特征是轻度不规则地清除足细胞，与原发性FSGS的相对弥漫性清除特征相反，免疫荧光显示硬化和玻璃样病变中存在非特异性IgM和C3沉积，且缺乏免疫复合物沉积。一些ORG患者也可以出现局灶性糖尿病样改变(系膜基质增加，轻度局灶性系膜硬化，轻度局灶性肾小球增厚，管状基底膜)，甚至没有糖代谢受损的临床证据，这与ORG和糖尿病肾病相似的病理生理机制相一致。此外，一些特定类型的细胞，如近端小管上皮细胞、足细胞和系膜细胞，由于脂质过多积聚，可以发现细胞内脂质空泡。特别需要注意的是，在肥胖和肾脏疾病患者中，除了ORG以外，可能还有广泛的肾脏病理。与此相一致的是，在最近的一项研究中，包括248例病态肥胖和肾病(肾病范围以蛋白尿为主)患者的肾活检中，只有73例患者(29例单纯ORG, 44例有ORG和其他肾脏疾病)发现了与ORG相匹配的病变，而167例单独出现其他肾脏疾病(糖尿病肾病、急性肾小管坏死或高血压肾硬化等)。这些发现强调肾活检是一项有用的技术，以指导严重肥胖和肾病患者的治疗和预后。
4. ORG的评估和诊断
4.1 临床表现ORG最常见的临床表现是在无其他肾损伤原因的肥胖患者中，伴有正常尿沉积的蛋白尿检测。在没有治疗干预的情况下，ORG的临床病程通常以稳定或缓慢进展的蛋白尿为特征;然而，高达三分之一的ORG患者可能会出现肾病范围内的蛋白尿(定义为每天大于3.5g蛋白尿)，少数患者甚至可能出现大量蛋白尿(每天大于20g蛋白尿)，尽管这种表现非常罕见。尽管可能存在大量的蛋白尿值，但是ORG继发于高滤过的患者通常不会出现低蛋白血症或肾病综合征的其他特征。此外，评估ORG临床病程的不同队列的长期结果显示，ORG涉及到肾衰竭和ESRD进展的风险增加。此外，相当比例的患者可能会出现高血压和血脂异常(尽管由于肥胖本身，这些共病也可能在ORG发病前出现)。虽然还需要更多的研究，但基础状态的年龄、血清肌酐、蛋白尿和随访期间的平均时间蛋白尿被认为是ORG进展相关的危险因素。
4.2 肥胖患者肾功能的评价正确评估肥胖患者的肾功能，不仅对CKD的分期和监测疾病进展至关重要，而且对药物剂量的调整也至关重要。事实上，近几十年来，已经开发出了大量估算GFR的公式，其中大部分是基于肌酐或胱抑素C，其中一些已被广泛接受用于临床治疗肥胖。其中，有报道称CKD-EPI方程对BMI小于40kg/m²的个体eGFR小于60ml/min/1.73m²提供了良好的GFR预测。然而，通过公式估计GFR通常不能反映超重和肥胖患者的真实肾功能。与此同时，在一项包括900多名伴有或不伴有CKD的超重/肥胖参与者的研究中，评估了56个基于肌酐/胱抑制素C的方程，López-Martínez等人的研究表明，与GFR相比，任何方程对eGFR的误差都更大、更频繁，在包括体重或身高在内的公式中甚至更大。此外，通过体表面积(BSA)调整eGFR/测量的GFR会导致相关误差，并暗示超重和肥胖受试者对肾功能的严重低估。此外，值得注意的是，测量肌酐清除率来估计GFR也可能会导致错误，因为在GFR正常的受试者中，肌酐的小管分泌约占尿肌酐的10%-20%，并且随着GFR的下降，这一百分比逐渐增加，导致GFR的显著增加，特别是在晚期CKD患者中。此外，正如之前所证明的，在超重/肥胖患者中肌酐清除率可能不准确。因此，一些作者建议在肥胖受试者中使用金标准方法(如菊粉或碘海醇血浆清除率)，尽管这些技术由于可获得性有限和在日常临床常规中不实用而未被广泛应用。另外，使用荧光示踪剂清除率测量经皮肾小球滤过率可能成为这一人群的一种实用方法，尽管需要进一步研究。
4.3 肾脏损伤的标志物尽管尿蛋白的测定被广泛用于肾脏疾病的无创评估，但它并不总是肾脏损伤的早期标记物。事实上，结构性肾脏改变可能先于肾功能障碍或发现肾损害的经典标志物。因此，在之前的一项对接受减肥手术的病态肥胖患者的研究中，一些患者在肾功能正常、无蛋白尿的情况下，发现了与ORG一致的组织学变化。因此，近年来，新的生物标志物被用于早期肾小管损伤的诊断，尽管其中大多数需要在精心设计的干预研究中进行适当的评估，因为在人类进行的研究是有限的，它们比较依赖于事后分析。在这些新的生物标志物中，最有希望的是尿肾损伤分子-1 (KIM-1)、尿胱抑制素C、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酶(NAG)和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，这是ORG中描述的经典肾损伤生物标志物(表1)。这些分子在肥胖受试者中的过表达已被报道主要在儿童人群中。有趣的是，在T2DM早期，一些肾小管标志物也与肾损伤有关，可能有助于预测CKD的进展。在这方面，尿胱抑素C已被确定为T2DM肾病进展的预测因子，而尿NGAL和KIM-1已被证实与T2DM患者eGFR的更快下降相关。除此之外，前面讨论过的异位脂质积累也应该被认为是ORG患者肾损伤的一种有前途的新生物标志物。表1. ORG中肾损伤的潜在早期生物标志物AlaAp：丙氨酸氨基肽酶；Cys C：胱抑素C；GluAp：谷酰基氨基肽酶；KIM-1：肾损伤分子1；NAG：N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白；OPN：骨桥蛋白；PCX：足萼蛋白。
一些研究已经揭示了ORG早期肾小球损伤的一些新的生物标志物。尿足突蛋白(podocin)和肾病蛋白(nephrin)(以及尿足突蛋白/肾病蛋白的比率)是肾小球足细胞损伤/应激的特异性标记物，与CKD的进展相关。与非肥胖个体相比，肥胖和正常eGFR和尿白蛋白/肌酐比率(ACR)的受试者尿足萼蛋白(PCX，一种足细胞表面抗原)明显升高。尿谷氨酰氨基肽酶(GluAp)、尿谷氨酰氨基肽酶(AlaAp)和Klotho蛋白也与Zucker肥胖大鼠肾脏病变的早期诊断和预后相关，并与尿骨桥蛋白和netrin-1一起被认为是肾脏损伤和纤维化的潜在标志物(表1)。然而，需要强调的是，这些生物标志物仍然是假设的，还需要进一步的研究来证实它们在ORG早期评估中的有效性。另一个预测肾脏损害的有用工具是尿蛋白质组，因为蛋白质组的改变可能先于显性疾病的发展在这方面，CKD273分类器(由273条尿多肽组成)已在横断面和纵向研究中得到验证，可以早期发现CKD并预测疾病的病程。因此，在一项包括T2DM和正常蛋白尿患者的大型队列研究中，CKD273分级的高危评分与微量白蛋白尿进展有关。此外，最近还开发了一种新的检测ORG的特异性分类器BMI150。据报道，基于这150条尿液中的肽段(其中大部分是胶原蛋白片段)，能准确识别BMI大于30kg/m²和eGFR小于45 ml/min/1.73 m²的无糖尿病患者，在一个独立队列中区分无糖尿病、无肥胖和肾病的受试者，或肾功能保留或肾功能降低(CKD晚期除外)。
4.4 肾脏的影像肾脏中脂质异位沉积(脂肪肾)可能是极好的ORG的生物标志物，因此肾脏影像学成为检测和评估ORG进展的非常有用的工具。目前，评价脂肪肾最广泛使用的影像学技术是肾超声和超声弹性成像、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)(表2)。表2.通过肾成像评估肾旁和肾周脂肪及其与肾功能相关性的研究ACR：白蛋白/肌酐比值；CKD：慢性肾病；CKD-EPI：慢性肾脏疾病流行病学合作；eGFR：估计肾小球滤过率；MDCT：多检测器计算机断层扫描；MDRD：肾病患者饮食的改变；MRI：磁共振成像；OR：优势比；PUFT：肾旁和肾周超声脂肪厚度；RI：阻力指数；RSF：肾窦脂肪；T2DM：2型糖尿病。
4.4.1 超声和超声弹性成像超声和超声弹性成像由于其相对容易和低成本的结果，可以提供评估ORG随时间的结构变化和检测肾纤维化的可能性。在这方面，彩色多普勒超声可以评估肾内血流和血流动力学变化，利用各种参数可以评估早期血管病变。肾内血管，尤其是叶间动脉的病理抵抗指数(RI)被认为是肾脏灌注改变和肾脏损害早期体征的最有效指标。此外，超声造影可对早期肾病的肾灌注和皮质微循环变化进行评估。肾旁和肾周超声脂肪厚度(PUFT)可能是测量内脏脂肪总量的有用工具，与人体测量参数相比，它与内脏脂肪的相关性更好，可以作为肾功能损害的独立预测因子(表2)。尽管很少有研究评估PUFT对无其他合并症的肥胖受试者肾功能的影响，但经调整传统危险因素后，PUFT已被证明与肾损伤独立相关。然而，重要的是要记住，脂肪堆积和肾功能障碍和损害之间的联系的性质仍然是假设的，因为大多数现有的结果来自横断面研究。超声弹性成像是一种非侵入性成像技术，可以通过测量组织在温和压力下的变形来评估组织的刚度或弹性。它可以分为两大类：准静态弹性成像和动态弹性成像超声，弹性成像已广泛应用于肝纤维化的诊断，但其临床应用也已扩展到肾脏，检测移植肾间质纤维化作为肾移植的长期并发症。由于肾纤维化与肾功能密切相关，超声弹性成像可能是肾活检的一种有趣的替代方法，肾活检是一种具有潜在并发症的侵入性手术这项技术以前曾用于糖尿病肾病(DKD)患者，并可用于疾病的早期阶段，包括无蛋白尿的高滤过。鉴于DKD和ORG之间的致病相似性，超声弹性成像似乎是检测肥胖相关性肾小球病早期变化的一个有前景的选择，但需要专门的研究来评估其在ORG中的作用。4.4.2 计算机断层扫描(CT)CT可对肾脏结构和功能进行精确的无创高质量评估，通过测量Hounsfield单位的脂肪组织密度，可评估与ORG相关的异位脂肪组织库。特别是肾窦脂肪(RSF)，作为肾周脂肪组织的一部分，已被用于影像学研究，以评估其与肾功能障碍的关系。因此，在Framingham研究中，CT测量的RSF与肾功能受损相关，而与腹腔内脂肪无关。有趣的是，高RSF的队列患病率(在健康受试者中使用性别特异性百分比定义)为30.1%，在调整BMI和腹部内脏脂肪组织后，这些受试者有更高的高血压和CKD的优势比。4.4.3 磁共振成像(MRI)MRI是另一种用于定量肾脏肾内和肾周脂肪含量的有用技术，与CT相比，它具有不产生电离辐射的优势，但是其成本通常较高。磁共振成像已被用来评估RSF和肾功能不全之间的关系。此外，质子磁共振波谱(¹H-MRS)可以准确评估肾组织的脂质含量，与活检具有很强的相关性。¹H-MRS表明，肾内脂质积累损害肾氧合，促进缺氧，因此，ORG可能是早期肾损害的一个准确指标。
5. ORG的治疗：过去、现在和将来
5.1 体重丢失因为ORG是由于体内多余的脂肪，减肥是一个合乎逻辑的治疗选择。在这方面，观察性研究和小型前瞻性随机试验表明，体重减轻与蛋白尿显著减少和eGFR降低有关。然而，迄今为止进行的大多数研究都是在DKD和肥胖患者中进行的非对照和非随机研究。从接受减肥手术的病态肥胖患者的演变中，出现了重要的证据。观察性研究和随机对照试验表明，无论是否存在CKD，减肥手术(以及随后的体重减轻)都与蛋白尿的显著减少和肾功能稳定/改善有关。此外，减肥手术后肾小球超滤改善，提示在无明显肾脏疾病的个体中，肾小球功能障碍可以逆转与改变生活方式相比，减肥手术后的这些结果更明显，可能是因为减肥手术的效果更明显，并能长期维持减肥效果。事实上，BS后的体重减轻会导致与肾损伤相关的脂肪因子、促炎因子和促纤维化因子的减少。因此，通过减肥手术大幅减重可以被认为是极端肥胖和CKD患者的一种极好的多靶点治疗。
5.2 阻断RAAS系统鉴于RAAS在ORG的病理生理学中起着核心作用，在这些患者中，另一种有效的治疗方法是用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素II型受体阻滞剂(ARBs)阻断RAAS。通过减少超滤和蛋白尿，这种药物阻断提供肾脏保护作用，并延缓ESRD的进展。值得注意的是，虽然专门针对肥胖而非糖尿病患者进行的临床试验是有限的，但一些研究表明，在这一人群中，RAAS阻断的抗蛋白尿和肾保护作用可能更大。因此，在一项雷米普利肾病疗效(REIN)试验的分析中，雷米普利在肥胖受试者中的疗效高于非肥胖受试者，注意到其最大的抗蛋白尿作用，并显著降低了肥胖患者ESRD的风险，这种效应也在小型临床试验和观察性研究中得到了证明。另一方面，尽管ACEI和ARB联合使用的双重阻断疗法由于其更有害的安全性目前不被鼓励， Morales等人已经表明，添加盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯可能会对肥胖患者和接受ACEI或ARB治疗的蛋白尿患者带来额外的肾脏益处。选择性的MRA螺内酯最近也被证明可以预防T2DM和CKD患者的CKD进展并减少心血管事件。然而，需要进一步的研究来阐明这种药物对无糖尿病的CKD患者的影响。最后，RAAS阻断对肥胖但无蛋白尿且有较高CKD发病风险的患者的临床益处尚不清楚，尽管最近开展的PRIORITY试验在次要终点显示，螺内酯不能阻止CKD273分类的高危患者进展为蛋白尿。
5.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)SGLT2i是一种新的抗糖尿病药物，与减少T2DM和肥胖患者的肾脏事件(肾脏疾病进展、蛋白尿和肾脏原因死亡)有关，在一项针对晚期DKD患者的随机对照临床试验中，卡格列净显著降低了超过30%的不良肾脏结局(血清肌酐明显增加、终末期肾脏疾病和肾脏或心血管原因导致的死亡)。最近，包括4000多名CKD患者和无糖尿病患者的DAPA-CKD大规模长期结局试验显示，达格列净降低肾衰竭的风险，无论是否有糖尿病(主要复合终点：大于50% eGFR持续下降或达到ESRD或心血管死亡或肾死亡)。正在进行的包括肥胖和非糖尿病患者的大规模长期结局试验EMPA-KIDNEY将提供更多的证据(NCT03594110)。表3总结了评价SGLT2i在肥胖和非糖尿病患者中的治疗效果的研究。表3.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在包括肥胖和非糖尿病参与者的临床试验中的肾脏结局SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；eGFR：估计肾小球滤过率；ACR：白蛋白/肌酐比值；ESRD：终末期肾病；CV：心血管疾病；BMI：身体质量指数；T2DM：2型糖尿病。
强调肥胖诱导的肾脏损害和糖尿病诱导的肾脏损害的发病机制的相似性是很重要的。糖尿病患者伴随高血糖，其根本的发病机制是肾小球滤过具体而言，ORG患者亨利袢的肾小管钠离子重吸收增加，致密斑接受的钠减少，导致传入小动脉血管扩张和小脑内压升高。因此，由于SGLT2i降低了钠和葡萄糖的再吸收，增加了钠向致密斑的输送(诱导传入小动脉血管收缩和对抗肾小球超滤)，这些药物可能对非糖尿病肾病有潜在的好处，特别是在ORG，减少蛋白尿和减缓eGFR的下降。此外，与它们的血流动力学效应平行的是，SGLT2i的减肥特性也可能有助于减轻肾损伤，甚至可能在其他器官的异位肾脂肪减少中发挥作用。此外，SGLT2i的降压作用可以降低损害肾小球滤过屏障的肾小球内压。最后，SGLT2i的另一个潜在作用是通过减少促炎细胞因子和氧化应激的释放来改善肾小球改变和肾损伤图3显示了可能有助于解释除降糖特性外，ORG中SGLT2i对肾保护作用的潜在机制。图3.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)改善肥胖相关性肾小球病(ORG)进展的潜在机制eGFR：估算的肾小球滤过率
5.4 其他靶标替代类的抗糖尿病药物可能是有效的ORG几个临床前研究已经证明。因此，在动物模型中已经报道了二甲双胍除降糖作用外的多种作用，揭示了在DKD和不同类型肾脏疾病的情况下，二甲双胍对肾脏的积极作用。二甲双胍作为AMPK的激活剂，恢复足萼蛋白的正常表达并限制其尿排泄，调节足细胞凋亡，减少促炎细胞因子的释放和纤维化，并减少脂质沉积。另一方面，一项对15项随机对照试验的荟萃分析发现，噻唑烷二酮治疗糖尿病和正常白蛋白尿/微白蛋白尿患者与尿白蛋白排泄减少有关，也与蛋白尿患者的尿蛋白排泄减少有关。噻唑烷二酮直接作用于PPARγ受体和其他替代途径，可促进胰岛素敏感性，触发抗炎和抗增殖机制，拮抗RAAS，防止脂质积累，改善内皮功能。以肠促胰岛素为基础的治疗，二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)，可以增加胰腺的胰岛素释放，提高胰岛素敏感性。DPP4i可阻止多种有益处肽的切割，导致RAAS和交感神经活性降低、炎症和纤维化。GLP-1 RAs通过抑制近端管状Na/H交换器3促进利钠，降低RAAS的活化，对肾脏具有直接的抗炎和抗纤维化作用。无论是T2DM患者还是非T2DM患者，GLP-1 RAs也与相关和持续的体重减轻相关，因此，使得这些药物对ORG的治疗非常有吸引力。然而，虽然心血管试验中的次要终点和事后分析显示了有希望的结果，但评估原发性肾脏预后的GLP-1 RAs试验尚未发表。在这方面，正在进行的FLOW临床试验正在评估索马鲁肽对肾脏预后的影响。该试验计划纳入3000多名中度至重度DKD患者，他们将被随机分配接受西莫卢肽或安慰剂治疗，时间长达5年。主要转归是eGFR持续下降大于等于50%、ESRD发生率、肾脏疾病死亡或心血管疾病死亡的综合结果(NCT03819153)。最后，其他在减轻体重方面显示出巨大潜力的tirzepatide (一种双葡萄糖依赖胰岛素性多肽和GLP-1 RA)或卡格列肽(一种长效淀粉样多肽的类似物)。因此，这两种药物都可能成为ORG患者的潜在治疗选择，但还需要专门的临床试验。

总结

可以预见，随着全球肥胖症的日益流行，ORG的患病率也会并行增加。因此，鉴于ORG与慢性肾病、终身性肾病和死亡率增加之间的关联，可能会产生重要的健康后果。ORG发展的潜在机制是复杂的，尚不完全清楚，尽管越来越多的证据证实，无论肥胖患者是否存在传统的肾侵害者，如高血压和T2DM, ORG都可以诱导肾损害。该领域的未来前景包括通过定义特定的尿肽模式来进行疾病的蛋白质组学表征。此外，在早期诊断肾损伤的新的生物标志物可能对ORG的评估有用，但是在这些实验模型被纳入临床实践之前需要进一步的研究。同样，肾显像有助于高危患者的识别和随访;然而，这必须在纵向研究中得到证实。减少蛋白尿的治疗措施，如体重减轻和RAAS阻断，可以延缓ESRD的进展，是目前ORG的治疗方法。此外，某些降糖药物，如SGLT2i和GLP-1 RAs，可能成为治疗这种疾病的潜在策略。在患有和不患有T2DM的受试者中进行的大规模试验表明，SGLT2i可以降低肾脏事件的风险。此外，GLP-1 RAs发挥显著的减肥作用，因此可能对ORG有关键影响。然而，只有即将到来的专门临床试验才能证明所有这些药物对ORG患者是否有效。

小编有话说

肾小球是研究肾脏病发病机制的重要研究样本之一。肾小球病变类型和病变的严重程度可以直接影响肾小球的蛋白质成分的变化。蛋白质组学是以细胞内所有蛋白质为研究目标的学科。在完成了人类基因组计划之后蛋白质组学已经成为了生命科学研究的热点。随着科学技术的不断发展，蛋白质组学研究范围逐渐在细化和扩大。在肾脏疾病研究领域中，蛋白质组学在不同肾脏疾病的发病机制以及疾病的生物标志物研究中都发挥了重要作用。国内外的众多研究人员利用蛋白质组学方法以血液、尿液以及肾组织作为研究对象，分析了不同肾小球疾病的蛋白质的变化，找到了一些潜在的肾脏病的生物标志物，并探讨了肾脏疾病的发病机制。研究肾小球蛋白质组学有助于阐明肾小球疾病的发病机制，促进肾脏病的治疗，为肾小球疾病的治疗和预后提供了新的思路和策略。本文以多种技术为基础总结了不同技术在肾小球疾病的应用现状。多种蛋白质组学技术已经应用于肾小球疾病尿液蛋白的研究，例如二维电泳-质谱(2DE-MS)，表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDITOF-MS)，和毛细管电泳-质谱(CE-MS)。同位素相对标记与绝对定量技术(iTRAQ)标记的液质联用的蛋白质组学研究方法是一种新的定量蛋白质组学研究策略，它具有定量较准确，全面分析中低丰度蛋白等优点。目前已广泛应用于血液、组织、正常尿蛋白质组学，但还未应用于肾小球疾病患者尿液。然而，有研究表明，大量蛋白尿蛋白质组有着接近于血浆蛋白质组的高丰度抑制。怎样减少蛋白质组研究中的高丰度抑制效应，使蛋白质组中、低丰度蛋白成分的检测不至于因此而受到干扰是目前蛋白质组学研究中一个极具挑战的问题。尽管采用蛋白质分离联合或不联合高丰度蛋白清除技术已广泛用于蛋白质组学的研究，但是将其用于肾脏病患者尿液蛋白质组学的研究还很少。研究中获得的尿液蛋白质组学图谱为开展伴大量蛋白尿肾脏病患者尿液蛋白质组学研究提供了基础，从膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化的患者尿液中获得的差异蛋白有待进一步验证其与疾病诊断、治疗及预后的关系，蛋白质组学的发展促进了肾脏病研究的进展，但是由于蛋白质组学的成本较高，还不能作为普通的实验手段而被广泛应用。肾小球疾病类型多样，而目前的蛋白质组学研究只能局限在一些常见的疾病，而对于一些少见的疾病研究较少。此外，虽然目前可以对微量组织如肾小球标本进行研究，但是仍存在一些技术的局限性，大面积的推广有一定的困难和挑战。国内外利用蛋白质组学找到的一些疾病的标志物，还只停留在研究阶段，距离临床的实际应用还有较大距离。尿液是肾脏病中重要的研究对象，可以直接反映肾小球的病变类型和病变程度。研究尿液中蛋白质成分和多肽成分可以发现疾病相关的标志物，有助于无创性诊断方法的建立。国内外学者利用不同的蛋白质学研究技术分析了正常人尿液的蛋白质组成分。早在上个世纪，国外学者利用双向电泳技术和高效液相技术分析了正常人的尿液组成。尿液的分离和纯化还存在诸多问题，双向电泳对于偏碱、偏酸以及低丰度蛋白、高疏水性蛋白的分析有一定局限性。可见利用蛋白质学研究肾小球疾病、探讨疾病的发病机制、寻找可能的疾病标志物，还需要更长的路要走。不过，蛋白质组学技术日益更新和发展也会促进肾脏病的研究，如一些新的方法同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)技术和稳定同位素标记氨基酸细胞培养(SILAC)技术，这些技术具有高通量、高精确度的优点，利用这些方法将会促进了肾脏病的研究。随着蛋白质组技术应用的不断广泛将会有越来越多的科研人员利用这些技术进行研究肾脏疾病，肾脏病的诊断和治疗水平将会不断的发展和提高。尿蛋白质组学在肾小球疾病生物标志物的寻找中充分体现了它的优越性，为疾病早期诊断、鉴别诊断及监测治疗反应提供了更敏感的手段，同时，它可以辅助肾活检病理诊断，减少重复肾活检的次数。但是尿蛋白质组学的研究仍存在许多问题：(1)样品准备：尿液相对细胞和组织有其特殊性，它含盐量高、蛋白量低、不同蛋白浓度跨度大、尿液准备工作要求很高，这些问题都将直接影响最终实验结果。目前除盐、除高丰度蛋白及浓缩蛋白的方法很多，但是如何选择样品处理方法以及如何保存尿液，是否需要加用蛋白酶抑制剂等问题还缺乏统一的标准。尿液准备步骤中不可避免的存在非特异性蛋白的丢失，且目前没有一种分离技术能分离所有的蛋白或肽，所以要建立真正意义上的人类尿液所有蛋白质表达谱还需要在样品准备和蛋白质分离方面有所突破；(2)重复性和敏感性：不同实验室标准化技术的缺乏和生物信息学工具的缺陷，使得不同实验室之间获得的结果重复性很差，很少有重复性较高的结果，缺乏可比性，尿液中低丰度和小分子量蛋白常常被漏检，蛋白质图谱分析的敏感性也有待进一步提高。(3)特异性：尿蛋白质组学研究往往只能局限在少数种类的肾小球疾病中，所获得的尿液生物标志物的特异性需要在其他不同类型的肾脏疾病中进行大规模的验证。总之，在未来，多组学的技术尤其是蛋白质组学，在不同肾小球疾病中的研究将会越来越多，其将为不同肾小球疾病的及早发现、诊断、治疗和预后带来非常有前景的机遇，对推动肾脏疾病的防治具有重要意义。原文链接：  

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