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综述 |中国医科大：膜性肾病的新型生物标志物（国人佳作）
编译：微科盟，编辑：微科盟Emma、江舜尧。
微科盟原创微文，欢迎转发转载。
导读膜性肾病(MN)是成人肾病综合征(NS)的主要病因。MN的发病机制复杂，涉及上皮下免疫复合物沉积，大约三分之一的MN患者发展为终末期肾病(ESRD)。及时诊断、合理干预是改善预后的关键。近年来，随着质谱(MS)、微阵列和测序等高通量技术的发展，MN的生物标志物已成为一个重要的研究领域。本文就生物标志物的确定进行综述。磷脂酶A2受体(PLA2R)是MN中最成熟的靶抗原。PLA2R及其自身抗体具有临床意义，对MN具有诊断和治疗价值。此外，各种新的生物标志物，包括蛋白质、代谢物、非编码RNA(ncRNAs)和免疫细胞最近被陆续报道。这些MN相关的生物标志物对MN的诊断、进展、预后和治疗具有重要意义。
论文ID
原名：Novel Biomarkers in Membranous Nephropathy译名：膜性肾病的新型生物标志物期刊：Frontiers in ImmunologyIF：7.561
发表时间：2022.04通讯作者：秦晓松
通讯作者单位：中国医科大学附属盛京医院
主要内容
MN是成人NS的主要病因，也是原发性肾小球肾炎和ESRD的第二大病因。大约80%的MN病例没有明确的继发原因，称为特发性膜性肾病(IMN)或原发性膜性肾病(PMN)，大约20%的MN病例继发于自身免疫性疾病、感染、恶性肿瘤、药物使用和重金属中毒，称为继发膜性肾病(SMN)。IMN的病理特征为光镜下肾小球基底膜(GBM)增厚(图1A)和GBM上皮下抗原-抗体免疫复合物沉积(图1B)。此外，免疫荧光显微镜观察肾小球毛细血管壁IgG沉积呈明亮的颗粒状染色(图1C)，电镜观察可见GBM内电子致密沉积(图1D)。
(A) IMN患者肾小球在光镜下显示增厚的GBM(箭头)，PASM染色(放大400倍)；(B)特异性抗原抗体免疫复合物沉积在上皮侧(箭头)，Masson染色(放大400倍)；(C)IMN免疫荧光显微镜显示IgG(+++)，毛细血管袢呈细颗粒状沉积；(D) IMN电镜显示基底膜不规则增厚，足突融合，上皮下和基底膜可见更多的电子密度沉积(箭头所示)。
MN的发病机制是复杂的，其核心过程是GBM中免疫复合物的形成。目前认为肾小球足细胞上循环自身抗体及其靶抗原的原位免疫复合物沉积在上皮细胞下，导致补体活化，从而破坏足细胞结构，产生蛋白尿。此外，预先形成的循环抗原沉积在上皮下，与相应的抗体结合，形成原位免疫复合物和预先形成的循环免疫复合物，如循环双链DNA (dsDNA) -双链DNA抗体(dsDNAAb)复合物在系统性红斑狼疮患者的上皮下也可能参与MN的发病(图2)。
MN的临床表现以肾病综合征和无症状蛋白尿为主。该疾病的病程以“三分之一定律”为特征，约三分之一的病例不经治疗自行消退，三分之一出现持续性蛋白尿，三分之一在5-10年内发展为ESRD。目前，MN诊断的金标准是肾活检，但由于其侵袭性，其在临床诊断中的反复应用受到限制。MN的监测和疗效的确定仍主要依赖于尿蛋白和肾功能的定量指标，然而，这些指标缺乏特异性。因此，探索敏感性、特异性、无创性的生物标志物对MN的诊断和治疗具有重要的临床意义。近年来，高通量技术的进步为MN诊断、疾病监测、治疗疗效判断、预后评估等方面的生物标志物鉴定奠定了基础。特别地，我们综述了足细胞靶抗原和自身抗体生物标志物、蛋白质、代谢标志物、非编码RNA和免疫细胞标志物，重点关注了检测技术和临床价值。
2. MN相关足细胞靶抗原和自身抗体生物标志物
MN的发病机制包括靶向足细胞抗原的抗体引起补体介导的足细胞损伤。因此，MN相关足细胞靶抗原及其自身抗体可为诊断和监测提供可靠的标志物。目前已发现多种足细胞靶抗原及其自身抗体。2002年，Debiec等人发现导致新生儿MN的自身抗原是足细胞中的中性内肽酶(NEP)，其自身抗体是由母亲遗传NEP缺陷引起的母体同种异体抗体，而不是由儿童产生的抗体。直到2009年，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)在70%的IMN血清和组织中检测到第一个成人MN足细胞靶抗原M型磷脂酶A2受体(PLA2R)。自PLA2R发现以来，通过高通量MS发现了多种MN足细胞靶抗原。2014年，托马斯等人确定另一个IMN足突细胞靶抗原，1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)。2019年，Sethi等通过激光显微解剖和MS(LMD-MS)技术在PLA2R阴性的MN中鉴定出EXT1/EXT2作为MN的靶抗原。2020年，Sethi等人利用LMD-MS确定了神经表皮生长因子1(NELL-1)作为PLA2R和THSD7A双阴性患者的另一个靶抗原。同年，在PLA2R、THSD7A、EXT1/EXT2和NELL-1均为阴性的患者中，采用LMD-MS鉴定了另一个靶抗原信号素3b(Sema-3B)。2021年，Caza等人通过LMD-MS鉴定出神经细胞粘附分子1(NCAM-1)作为膜性狼疮肾炎的一种新的自身抗原。同年，高温重组蛋白A1 (HTRA1)和原钙黏蛋白7(PCDH7)也被鉴定为靶抗原。虽然PCDH7的临床特征尚不清楚，但推测其为IMN靶抗原。80%的病例能检测到IMN相关靶抗原，其中约70%-80%的IMN病例PLA2R阳性，约1%的病例PLA2R和THSD7A双阳性，20%-30%的病例PLA2R阴性，包括THSD7A、NELL-1、Sema3B和THRA相关的IMN(约13%)，然而，仍有10%-20%的IMN相关靶抗原有待继续探索(图3)。
在不同的足细胞靶抗原相关MN中存在不同的IgG亚型(表1)。在最早发现的自身抗原PLA2R-和THSD7A相关的IMN中，大多数IgG亚型是IgG4，而EXT1/EXT2相关的SMN是IgG1。因此，在大多数MN病例中，IMN和SMN的主要IgG亚型分别为IgG4和IgG1。然而，它不能准确地区分IMN和SMN，特别是近年来发现的新抗原。例如，在NELL-1和Sema3B相关的IMN患者中，主要的自身抗体亚型是IgG1，而NEP、NCAM-1和PCDH7没有单一的多数亚型IgG。此外，不同足细胞靶抗原相关MN的主要患者群体也不同。MN患者以成人居多，NEP相关MN患者以新生儿为主，Sema3B相关MN患者以儿童为主(表1)。表1.MN相关人足细胞靶抗原的研究进展概况
2.1 PLA2R在目前发现的MN足细胞靶向抗原和自身抗体生物标志物中，PLA2R和抗PLA2R抗体对IMN的临床诊断价值优于其他生物标志物。一项基于10项涉及1550名参与者的研究数据的Meta分析显示，在活动期，血清PLA2R抗体水平诊断IMN的敏感性和特异性分别约为74.0%和95.0%。许多研究也显示抗PLA2R抗体诊断IMN的敏感性为>70%，特异性接近100%。尽管血清抗PLA2R抗体水平对诊断IMN具有较高的敏感性和特异性，但该方法是否可以替代肾活检尚不清楚。有学者认为肾脏病理比血清抗体能提供更多的信息。2021年，KDIGO指南指出肾病综合征(NS)和抗PLA2R抗体阳性的患者可能不需要肾活检来诊断MN。对于PLA2R抗体阳性的患者，如果肾小球滤过率(eGFR)出现原因不明的下降或对免疫抑制治疗无反应，则建议肾活检。许多研究表明，PLA2R在IMN中比在SMN中更常见，提示PLA2R在区分两种类型方面具有一定的临床价值。然而，在SMN中也发现了它，特别是在肝炎、结节病和肿瘤相关的SMN中。Larsen等人在80例SMN肾组织中采用间接免疫荧光法检测PLA2R1。PLA2R1在64%的丙型肝炎患者(7/11)、75%的结节病患者(3/4)、25%的肿瘤患者(3/12)和2%的自身免疫性疾病患者(1/46)相关SMN患者中呈阳性。因此，虽然PLA2R在IMN中更为常见，但它不能可靠地区分IMN和SMN。多项研究表明，PLA2R及其自身抗体与MN的严重程度、治疗疗效和预后密切相关。血清抗PLA2R抗体水平与血清白蛋白、血清肌酐、表皮生长因子受体和蛋白尿有关。与肾小球PLA2R沉积相比，血清抗PLA2R抗体水平与疾病活动度和肾功能的相关性更密切。血清抗PLA2R抗体水平可在蛋白尿产生前几个月到几年间检测到，并在免疫沉积开始消退之前下降或消失。此外，抗PLA2R抗体阳性的IMN患者的蛋白尿水平高于抗PLA2R抗体阴性的IMN患者，免疫抑制治疗针对PLA2R抗体阴性的IMN比针对PLA2R抗体阳性的IMN更有效。当抗PLA2R水平<40IU/ml时，患者有望从保守治疗中获益，避免免疫抑制剂的副作用。Dong等人发现血清抗PLA2R抗体阳性组的缓解率低于PLA2R阴性组，肾组织中PLA2R阳性组与PLA2R阴性组无显著差异，提示与PLA2R组织相比，血清抗PLA2R抗体与IMN的进展和治疗反应有更好的相关性。此外，低抗PLA2R滴度的MN患者的自发缓解率高于高抗PLA2R滴度的患者。此外，大约三分之一的ESRD患者接受肾移植，其中30%-50%的患者有复发性肾内膜炎。肾移植前MN患者抗PLA2R抗体水平升高提示肾移植后复发的风险。因此，为了评估治疗效果并调整治疗策略，KDIGO 2021年肾小球疾病管理指南建议在治疗开始后3或6个月进行评估，并对抗PLA2R抗体水平进行监测。
2.2 THSD7A目前，还没有足够的数据支持将抗THSD7A抗体作为MN的诊断生物标志物而不是活检。虽然THSD7A对IMN的诊断具有良好的特异性，但敏感性较低。最近一项对10项涉及4545例患者的Meta分析显示，抗THSD7A抗体诊断IMN的总敏感性为4%，特异性为99%，PLA2R阴性IMN的总敏感性为8%，特异性为100%。提示抗THSD7A抗体对PLA2R阴性IMN具有较高的诊断价值，可作为一种辅助诊断方法。与抗PLA2R抗体相似，抗THSD7A抗体主要在IMN中检测到，但是，它不能完全区分IMN和SMN。Maifata等人检测了4例IMN患者和2例SMN患者的血清抗THSD7A抗体。此外，研究表明抗THSD7A抗体水平与治疗反应和疾病活动性相关。因此，监测自身抗体滴度有助于THSD7A相关MN的疾病监测和疗效预测。
2.3 EXT1/EXT2和NCAM-1SMN的病因主要是自身免疫性疾病，LN是自身免疫性疾病引起SMN的主要原因。大约30%-40%的SMN是EXT1/EXT2相关的MN，近35%的EXT1/EXT2相关的SMN是膜性LN。因此，EXT1/EXT2被认为是SMN的主要亚型，可以作为SMN和LN潜在的生物标志物。此外，一项回顾性研究表明，与阴性患者相比，EXT1/EXT2阳性的LN患者有更少的慢性肾脏改变和更低的ESRD进展率，因此，EXT1/EXT2可能对LN的预后有预测价值。然而，到目前为止，抗EXT1/EXT2抗体只在肾组织中发现，这表明它们可能不能成为MN诊断的无创性生物标志物。NCAM-1是LN中另一个足细胞靶抗原。在膜性LN患者的组织中可见，在正常肾组织中未见阳性。研究表明，大约6.6%的NCAM-1相关肾病是膜性LN,2.0%是PMN。循环抗NCAM-1抗体已被证实存在于一些狼疮患者中。NCAM-1和EXT1/EXT2都被认为是第一代膜性LN的生物标志物。
2.4 NELL-1、Sema-3B、PCDH7和HTRA1在与NELL-1、Sema-3B、PCDH7和HTRA1相关的MN中，可以找到它们各自的自身抗原和循环自身抗体，可以作为MN诊断的潜在生物标志物。此外，NELL-1、Sema-3B、PCDH7和HTRA1相关的MN也有各自的临床特点，有助于临床准确诊断和治疗。NELL-1相关MN的一个特点是可能存在恶性肿瘤。NELL-1相关MN恶性肿瘤的发生率为11.7%~ 33%，MN也可能发生在发现恶性肿瘤之前。因此，NELL-1血清抗体阳性的MN患者可能需要考虑定期体检，排除恶性肿瘤的存在。Sema-3B相关MN发生在儿童和年轻人中。Sethi等人的研究显示在11例Sema-3B相关的MN中，8例是儿科病例，5例开始于2岁或以下。在儿科患者中，如果不进行肾活检，可能会误诊。因此，如果在NS患儿中检测到Sema-3B抗体，应考虑MN。HTRA1和PCDH7是基于MS新发现的MN足细胞靶抗原。据报道，IMN中约1%-2%的靶抗原为HTRA1，PLA2R-MN中5%-6%的靶抗原为PCDH7。目前尚不清楚PCDH7相关MN是否属于IMN。PCDH7相关MN的特点已被发现是补体活化很少被激活或未被激活，部分患者不经免疫抑制治疗可自行缓解，然而，PCDH7是否可以作为MN自发缓解的生物标志物，还需要进一步的临床研究来确定。
3. MN相关的非足细胞自身抗原、自身抗体生物标志物和代谢生物标志物
探索MN患者和健康个体之间的差异表达蛋白和代谢物是一个重要的研究目标，可以提供可能的生物标志物，并提高我们对潜在分子机制的理解。最近，基于MS技术的蛋白质组和代谢组分析检测了各种蛋白质和代谢生物标志物(表2)。表2.MN相关非足细胞靶抗原蛋白及代谢生物标志物研究进展概况
Tie等人使用了一种新开发的毛细管等电聚焦质谱(CIEF-MS)方法来比较IMN和SMN患者的尿白蛋白类型。IMN和SMN的尿样中阳离子白蛋白和酸性白蛋白不同，提示尿白蛋白模式的检测可用于区分IMN和SMN。此外，Yu等人使用纳米高效液相色谱(HPLC)-MS筛选钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)治疗后IMN缓解组和非缓解组之间的差异蛋白。缓解组血清淀粉样A1蛋白(SAA1)水平明显高于非缓解组，提示SAA1是预测钙调神经磷酸酶抑制剂治疗IMN疗效的生物标志物。对免疫抑制治疗反应不同的两组患者进行了肾脏活检，并进行了MALDI-MSI，结果显示，m/z1303处的信号显示出最大的波峰。相应的胰蛋白酶肽被鉴定为巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)。这些结果提示MIF可能是MN对免疫抑制治疗反应的预测因子。虽然这些非足细胞靶抗原和自身抗体生物标志物尚未得到广泛验证，且与临床表现和病理特征的相关性尚不清楚，但这些生物标志物的发现为诊断、鉴别诊断、监测、MN的处理提供了新的方向。
4. MN相关的ncRNAs
非编码RNA是一类不编码蛋白质，但在RNA水平上具有生物学功能的RNA，包括核糖体RNA、转运RNA、小核仁RNA、小核仁RNA、长链非编码RNA(lncRNAs)、环状RNA (circRNAs)、小RNA(microRNAs, miRNAs)和小干扰RNA。随着基因测序技术和生物信息学方法的发展，ncRNA的生物学功能成为近年来研究的热点。许多研究表明，ncRNA表达失衡与许多疾病的发生发展有关。由于ncRNA稳定存在于体液中，且可以无创检测，因此它们是一种有希望用于疾病预测的新型生物标志物。最近的研究表明，MN患者的尿液、血液和肾脏中ncRNA的表达水平与健康个体不同(表3)。关于MN相关ncRNA的研究大多集中在miRNA，其次是circRNA和lncRNA。这些MN相关ncRNA标志物的发现不仅对MN的临床诊断和治疗具有重要意义，而且有助于进一步揭示MN发生发展中足细胞损伤的机制。表3.MN相关ncRNA生物标志物研究进展概况
4.1 MN相关的miRNAsmiRNA是一种小的非编码RNA，包含大约22个核苷酸，参与转录后基因沉默。近年来，一些研究表明，异常miRNAs在许多肾脏疾病的发病机制中发挥着重要作用。然而，目前对MN中miRNAs的研究还很有限。2014年，首次报道了MN患者外周血淋巴细胞中差异表达miRNA的研究，采用高通量测序技术分析了MN患者和健康对照者外周血淋巴细胞中miRNA的表达谱。从那时起，许多研究使用高通量技术检测MN患者和健康对照组之间的差异表达的miRNA。虽然这些差异表达的miRNA可能在MN的发病机制中发挥重要作用，有望成为潜在的生物标志物，但需要进一步的临床研究来证实它们在MN中的临床价值。目前，只有少数miRNAs被鉴定为MN中诊断或足细胞凋亡的潜在生物标志物，下文将对此进行进一步综述。4.1.1 miR-217Li等人发现与健康对照组相比，miR-217在MN中的表达水平显著下调，体外上调miR-217的表达可抑制靶基因TNFSF11的表达，对足细胞起到保护作用。miR-217表达下调可导致靶基因TNFSF11水平升高和足细胞凋亡，提示miR-217通过负调控靶基因TNFSF11的表达参与足细胞凋亡。此外，miR-217诊断MN的曲线下面积(AUC)为0.941(95% CI, 0.904-0.979)，敏感性和特异性分别为88.9%和75.9%。这些结果表明miR-217参与足细胞凋亡，对MN具有潜在的诊断价值。4.1.2 miR-130a-5pmiR-130a-5p在MN患者肾活检标本中表达显著降低，过表达miR-130a-5p可显著减轻MN小鼠的肾损伤。此外，在AngII刺激的足细胞损伤模型中，miR-130a-5p下调并进一步上调靶基因PLA2R的表达。这些结果表明，miR-130a-5p在MN患者中的表达降低可能通过上调PLA2R的表达来加速足细胞凋亡，从而促进IMN的发展。4.1.3 miR-193Zhang等人在IMN患者中miR-193a表达上调，WT1/PODXL表达下调。此外，高miR-193a表达、低WT1/PODXL表达、高蛋白尿(每24h大于3.79g)/血清肌酐(大于174.63μmol/L)、低GFR(小于等于68.13ml/min/1.73m2)是IMN患者肾脏生存不良的重要生物标志物。miR-193a与PODXL和WT1联合检测可作为诊断IMN(AUC = 0.994)和预测肾脏生存状态(AUC = 0.824)的策略。虽然该研究未能找出mir-193 a/WT1/PODXL轴在IMN中如何发挥作用，另一项研究建立了阳离子牛血清白蛋白(cBSA)大鼠MN模型，发现抑制mir-193a可以抑制大鼠肾损伤，足细胞损伤会导致组织细胞凋亡。此外，WT1是miR-193a的靶基因，抑制miR-193a后，WT1的表达增加。因此，膜肾病可能通过抑制miR-193a得到改善。4.1.4 miR-195-5P、miR-192-3P和miR-328-5pZhou等人分析了mRNA数据库GSE73953和miRNA数据库GSE64306数据集，发现miRNA-195-5p、miRNA-192- 3p和miR-328-5p及其对应的靶基因PPM1A、RAB1A、外周血和尿中的BRSK1可能参与了MN的发育和足细胞凋亡。另外，PPM1A和BRSK1可能通过MAPK相关信号通路参与MN，而RAB1A可能通过p53信号通路参与MN。然而，这些miRNAs与其靶基因之间的关系需要在体外或体内实验中进一步验证。4.1.5 miR-107、miR-423-5p和Let-7a-5p最近的一项研究通过qRT-PCR证实MN患者和对照组之间肾组织中有10个miRNAs是差异表达的miRNA。根据GO分析，这10个miRNAs可能调控表皮生长因子受体(EGFR)、血小板活化、转化生长因子受体(TGFBR)、有丝分裂G2/M转化、叉形头转录因子的O亚型(FoxO)、细胞外基质(ECM)和SMAD结合等通路，这些通路与MN发病有关。此外，在A498细胞中沉默miRNAs(let-7a-5p, let-7c-5p)显著上调IL-6和MYC，这与临床参数如蛋白尿和总胆固醇有很强的负相关性。这些数据表明，这10个miRNAs及其下游网络可能被认为是MN的潜在诊断生物标志物，并可能参与MN的发病机制。4.1.6 miR-30和miR-186Sha等人发现miR-186在MN中显著下调，其表达受TLR4调控，miR-186模拟物处理逆转了血管紧张素II诱导足细胞凋亡的作用。最近，另一项研究基于生物信息学分析和文献综述预测miR-30家族可能通过靶向TGF-β、Notch1和p53信号通路中不同基因参与MN的发病。此外，与对照组相比，MN患者PBMC和血浆中miR-30c和miR-186水平显著升高。此外，血浆和PBMC miR-30水平结合miR-186检测可作为NS诊断的潜在生物标志物(AUC≥0.72)。4.1.7 miR-106a, miR-19b, and miR-17Wu等人的研究表明，与对照组相比，IMN组中miR-106a、miR-19b和miR-17的表达水平显著降低，而在IMN组中，磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)浓度显著升高，并与miR-106a和miR-19b的表达呈负相关，这表明miR-106a、miR-19b、miR-17和PTEN参与了IMN的发病机制，但它们在IMN发病机制中的作用尚不清楚，需要进一步探索。此外，miR-106a、miR-19b和miR-17是诊断IMN的潜在生物标志物，血清miR-106a、miR-19b和miR-17的AUC值分别为0.66(95% CI, 0.56-0.76)、0.81 (95% CI, 0.73-0.89)和0.69(95% CI, 0.59-0.79)。
4.2 MN相关的circRNAs先前的研究表明在IMN患者和健康对照者之间，circRNAs在血清和尿液外泌体、外周血和肾组织中的表达水平有所不同。Jin等人使用circRNA芯片技术，在IMN患者和健康个体的外周血中检测了955个差异表达的circRNA(645个上调，310个下调)。其中circ_101319表达显著上调，可以用于预测IMN (AUC=0.89)。此外，一项共表达网络分析显示，circ_101319可能与多种miRNAs介导的IMN相关通路相关，为靶向基因治疗提供了新的见解。对来自IMN患者和健康对照的血清和尿液外泌体的circRNA测序分析显示，血清外泌体中有89种显著差异表达的circRNA，其中49种在IMN中上调，40种下调。尿外泌体中有60种显著差异表达的circRNA，其中54种在IMN中上调，6种在IMN中下调。这些差异表达的circRNA可能参与了MN的发病机制。最近，Sun等人发现circ_0000524在MN的肾组织中显著上调。circ_0000524通过与miR-500a-5p作用调控CXCL16的表达。下调circ_0000524可通过circ_0000524/miR-500a-5p/CXCL16通路抑制血管紧张素II诱导的足细胞凋亡，其可能在MN足细胞损伤中发挥重要作用。
4.3 MN相关的lncRNAsHuang等人发现lncRNAXIST在MN小鼠肾小管上皮细胞和肾小球细胞中上调，其表达与MN的严重程度呈正相关。此外，在MN小鼠模型和肾小球肾炎(包括MN)患者的尿液中，XIST水平显著升高，尿液中XIST浓度与MN的严重程度呈正相关。因此，尿液XIST可能是MN的一种潜在的无创生物标志物。此外，最近的另一项研究表明，下调XIST可通过miRNA-217/TLR4通路减少足细胞凋亡。
5. MN相关免疫细胞生物标志物
MN是一种自身免疫性疾病，免疫细胞参与了MN的发生和发展。研究表明，IMN患者外周血中CD4+/CD8+T细胞比例和Th2/Th1细胞比例增加。Th2细胞作为CD4+T细胞的主要群体，通过分泌细胞因子IL-4和IL-10刺激B细胞产生IgG4。此外，抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)在临床治疗MN中取得了良好的效果。这些结果表明IMN可能以体液免疫为主。然而，外周血B细胞作为体液免疫的主要淋巴细胞，并不是疾病活动性和治疗结果的可靠生物标志物。本研究测定了66例临床诊断为IMN的患者和40例健康对照者的淋巴细胞亚群。与健康人比较，外周血B淋巴细胞数量与肾功能指标无相关性。另外，虽然IMN患者B淋巴细胞浸润量较高，但与外周血B淋巴细胞浸润量无关。
5.1 调节性T细胞Treg细胞是具有抑制活性的TCRαβ+Foxp3+CD4+T细胞，其主要作用是控制对自身抗原的炎症和免疫反应，从而预防自身免疫性疾病，因此，Treg细胞的缺乏可能发生在许多自身免疫性疾病中。Motavalli等人发现IMN中外周血Treg细胞比例和Foxp3表达降低。然而，Treg细胞在利妥昔单抗作用下显著增加。临床对利妥昔单抗有反应的患者中Treg的百分比在基础状态时较低，在利妥昔单抗治疗第8天显著增加，但在无反应和仅接受支持性治疗的患者中Treg的百分比保持不变。因此，评估Treg可能有助于预测利妥昔单抗的早期反应。
5.2 ICOS+滤泡辅助T细胞和PD-1+Tfh细胞Tfh细胞是位于淋巴滤泡中的独立的CD4+细胞亚群，在记忆性B细胞和浆细胞中产生。ICOS和PD-1是Tfh细胞表达的两个主要细胞外标志物。IL-21作为活化的Tfh细胞的关键效应因子，可诱导B细胞增殖，介导活化的B细胞向浆细胞分化，促进IgM、IgG、IgA的产生。Shi等人发现IMN患者外周血细胞中ICOS+/PD-1+Tfh细胞和IL-21+Tfh细胞的比例与24小时尿蛋白水平呈正相关。这些结果表明ICOS+Tfh细胞和PD-1+Tfh细胞是评估IMN的潜在生物标志物。
5.3 CD14+CD163+CD206+M2样单核细胞单核细胞作为组织中树突状细胞或巨噬细胞的祖细胞，是免疫反应的重要调节因子。人PBMCs可分化为以CD14+CD163+为特征的M2单核细胞。激活后，CD206和CD115的表达水平升高，分泌抗炎介质，如白细胞介素IL-10。Hou等人发现早期IMN患者血清IL-10水平明显高于健康对照组。此外，早期IMN患者CD14+CD163+CD206+M2样细胞数量与24h尿白蛋白水平和血清PLA2R呈正相关。因此，CD14+CD163+CD206+M2样单核细胞是IMN严重程度的潜在标记物。
总结与展望
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.845767/full
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