近日，北京市科委、中关村管委会政务新媒体平台推出“科创十年·出彩北京”专栏，进行系列主题报道和人物报道，集中展现北京国际科技创新中心牢记嘱托、接续奋斗的生动实践，以及向更高水平迈进，早日建成世界主要科学中心和创新高地的信心和决心。
我们为大家带来第七篇《李文辉：找到病毒性肝炎的克星》。
2024年农历新年刚过，李文辉一如既往的忙碌，尤其是他和团队研发的原创型乙肝、丁肝候选药物HH-003正进入关键的临床试验阶段，有很多事情要处理。这款新药被李文辉寄予厚望。“可能是当前或未来一段时间内相关领域的领先药物，一旦上市，有望造福众多患者。”他说。
作为享誉世界的病毒学家，李文辉现在是北京生命科学研究所（以下简称“北生所”）资深研究员，清华大学生物医学交叉研究院教授。2001年，李文辉在协和医科大学获博士学位，随后赴美国哈佛医学院从事博士后研究，先后从事艾滋病和非典（SARS）病毒研究，并在那里做了讲师。彼时，王晓东院士在国内一手创办的新型科研机构北生所正声名鹊起。自由的研究方向、良好的科研氛围、充裕的资金支持、有卓越远见与号召力的领头人……这些条件吸引了很多在国外任职的科学家回国，到北生所从事科研工作。 这当然也引起了李文辉的兴趣。李文辉希望从事对人类健康有重大影响的肝炎病毒研究，而在中国，仅乙肝病毒感染者就有近亿人。2007年，在王晓东院士的邀请之下，再加上自己的科研兴趣，李文辉回国加入了北生所，从事自己喜爱的肝炎病毒研究。“我这样选择，也是想做重要的、有价值的事情。”李文辉说道。 到北生所后，李文辉带领团队把科研重点放在了寻找乙肝及丁肝病毒的受体上。所谓“受体”，是指宿主细胞表面的某个分子，病毒只有先和其结合，才能进入宿主细胞内。找到乙肝病毒受体，是深入研究病毒感染机制和开发治疗药物的关键一步。在这个领域，自上世纪70年代发现乙肝病毒以来，国际上很多科学家都付出过艰辛的努力，但一直没什么大的突破。李文辉不信这个邪，他就是想要做前辈们做了但没做成的事。他认为，“科学上的重大发现，很多都是经过一代甚至几代科学家探索才完成。如果我们竭尽全力，哪怕不成功，也不会后悔。”
在这样的坚持之下，他和团队成员从最基础的实验材料和方法开始，一步步地摸索前进，在经历了一次次的失败之后，终于在2012年迎来了曙光，他们最终确认发现了乙肝病毒和丁型肝炎病毒进入人体细胞的功能性受体——钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。2012年11月，相关成果在线发表在学术期刊《eLife》上，得到国际同行的高度认可。也是因为这项研究，李文辉获得2021年巴鲁克·布隆伯格奖。
李文辉的科学研究成果在现实中也有巨大的应用前景。对于在乙肝、丁肝病毒方面的研究成果，他有着明确的想法，那就是尽快把它转化为能治疗乙肝、丁肝的药物。他说，“目前用于乙肝治疗的药物均无法根治乙肝，而丁肝更是缺乏好的药物，必须开发新药。”李文辉在找到NTCP受体后，一边带领团队继续深入研究乙肝慢性感染机制，一边与研究抗体药物的妻子隋建华合作，根据已有研究成果开发治疗乙肝、丁肝的创新药物。他们还在北京市科委、中关村管委会的积极支持下，于2015年成立了华辉安健（北京）生物科技有限公司，全力开发治疗乙肝、丁肝等病毒性肝炎的新药。经过数年攻关，他们研发的原创性抗体药物HH-003崭露头角。该药物可以直接阻断病毒与受体的结合，有效打破乙肝病毒在肝脏中持续发生的感染和再感染过程，为功能性治愈乙肝奠定基础。 到目前，这种药物已进入临床实验的关键阶段，各项实验结果都有着良好的表现。同时，他们研发的可以皮下给药的HH-006也已在澳大利亚开展临床试验。“乙肝病毒和丁肝病毒都用NTCP作为受体，HH-003在治疗丁肝病人中也已显示出了突出的疗效和前景。”李文辉说。
作为与病毒打交道多年的科学家，李文辉在多种病毒的研究方面都有耀眼的成果。2003年SARS肆虐时，还在美国做博士后研究的李文辉就与同事们一起，在世界上第一个找到了SARS的受体——血管紧张素转化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受体）。 新冠疫情发生后，李文辉果断放下其他工作，提出要抓紧开发广谱性抗新冠病毒药物。相关课题很快得到国家科技部和北京市科委、中关村管委会的支持，他迅速组织力量，夜以继日进行攻关。针对新冠病毒变异性强的特点，研究团队以其受体ACE2为靶点，设计了精巧的药物分子结构，以“不变应万变”，阻断新冠病毒各种变异株进入人体细胞的通道。研究团队还考虑到老年人、有基础疾病、孕妇和哺乳期女性等人群对药物安全的更高要求，让药物只均匀覆盖在肺和上呼吸道表面……经过努力，他们的研究很快就获得了重要的突破，先是设计出了HH-120分子，之后又开发成了雾化吸入剂和鼻喷雾剂。HH-120代表了全球大分子雾化吸入领域内，在科学以及工艺方面新的标杆。后续的临床研究表明，这种药物具有良好的治疗和预防新冠的效果。在病毒中和实验中，它对不断出现的变异株如XBB，EG.5等一直保持优异的中和能力。“我们花了不少时间在抗新冠病毒药物研发上，也得到了包括药监局等多方面的帮助和支持。”李文辉说，“有价值的事情肯定是难的，但作为一名科研人员，用自己的研究成果去解决实际问题，是责任，也是幸运。”
自回国以来，李文辉的科研可谓硕果累累，尤其是在乙肝、丁肝病毒的研究方面，更是取得了一系列的重要突破。2022年，李文辉因发现了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受体为钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），有助于开发更有效的治疗乙型和丁型肝炎的药物的成就而获得了号称“中国诺贝尔奖”的未来科学大奖（生命科学奖）。他表示，我们突破了一个点，很高兴由此带动的相关研究现在已形成了一个面，大家一块在推动这个领域的进展。他认为，基础研究最重要的是提出问题和找出解决问题的途径。科学研究既有探索性，也有目的性。一些科学发现，表面看起来是偶然的，但实际上前期可能已有大量的失败经历，把错误的都排除了，成功就是必然的了，二者并不矛盾。 对于正在进行中的乙肝等病毒研究，李文辉表示，治愈乙肝是个复杂和艰巨的挑战，但相关研究还是在一步步推进，曙光在前，希望未来能解决，或者说至少解决一部分人的乙肝及相关问题，这个是全球的同行，也包括我们自己在积极努力的方向。
数十年的科研生涯，也让李文辉对于科技创新有了自己的一些感悟。“我们的研究希望尽可能地贴近于科学的本质，追求解答真正的科学问题”他说，“科研是社会资源在支持，科学工作者要能够给社会有意义的产出，而不是提出一些不是问题的问题，或者解决一些‘假’问题，在肤浅的事情上打转。”当然，科技创新也离不开良好的大环境。与过去很长一段时间相比，北京市的科技创新生态已发生了翻天覆地的变化。以李文辉所在北生所为例，该所采用了与国际接轨的管理和运行机制，诞生了一大批具有世界影响力的科研成果。截至2022年12月底，北生所以通讯作者单位共发表SCI论文644篇（SCI是国际范围内最权威、学术价值最大的学术检索系统，可被SCI检索的期刊，均为各领域核心期刊）；在《自然》、《科学》、《细胞》三大国际顶尖科学刊物上共发表论文51篇，在国内外相同领域研究机构处于领先地位。这其中，就包含有多项世界级原创突破，除了李文辉团队在全球首次发现乙肝病毒入侵肝细胞的受体，给治愈乙肝带来希望之外，还有邵峰团队对细胞焦亡的研究，开启了炎症和肿瘤研究领域新方向；王晓东实验室通过对细胞程序性死亡的研究，解释了雄性生殖系统衰老的机制；汤楠团队在国际上首次建立了原发性肺纤维化发病的全新机制，是肺纤维化这一不治之症研究的重要突破；陈婷团队揭示皮肤成纤维细胞在白癜风疾病中的重要作用，打开深入研究白癜风发病机制和治疗手段的大门……
在诞生一大批原始创新硕果的同时，北生所进一步推动成果转化，捕获原始创新的社会价值。截至目前，基于所内创新成果孵化而出的创新生物医药企业已有6家。其中李文辉团队根据成果转化需要成立了华辉安健公司，研发的用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的中和抗体HH-003注射液已获中国国家药监局药品审评中心突破性治疗品种认定。另外，北生所科研副所长邵峰基于天然免疫和细胞焦亡通路的研究，成立了炎明生物公司，专注于开发治疗炎症和肿瘤的革命性创新药物，目前通过成果转化，已开展9个全新作用机制（FIC）的项目。其中天然免疫小分子激活剂的肿瘤免疫治疗新药项目已经进入临床前研究阶段，该项目是全球范围内第一个利用全新天然免疫激活机制来开展肿瘤免疫治疗的小分子新药。还有普沐生物公司源自北生所汤楠博士团队在肺再生和肺疾病领域的突破性科学发现，阻断肺纤维化发展和延长肺纤维化寿命的相关抗体药物，目前已完成各项临床前研究。去年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予在研新药PMG1015孤儿药资格认定。对于北生所以及北京市科技创新展现出来新面貌，李文辉表示，北京是创新的高地，有得天独厚的优势和传统，也有自己的责任定位。“在未来，我们的科学研究仍然是要瞄准世界最高水平，不仅要从点突破到线，还要再发展到面，并推动这个更高水平的‘立体面’向前行进。”
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