经纬人物NO.8 | 宜明昂科创始人田文志：弃医从药，以浪漫情怀探索中国抗体药物的诗和远方

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2020年4月15日，宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司宣布，国内首个靶向人CD47的Fc融合蛋白药物IMM01，在中国医学科学院血液病医院已完成的第二个剂量组受试者临床试验研究，受试者持续获益。

2020年4月16日，宜明昂科IMM0306项目I期临床试验启动会在郑州隆重召开。随着IMM0306项目临床试验研究启动，标志着宜明昂科步入了一个更高的发展台阶，同时进一步提高宜明昂科在原创药物研究和双特异性抗体研究领域的生物制药业界地位。

田文志

宜明昂科生物创始人、董事长兼总经理

科技部火炬中心科技创新创业人才

复旦大学药学院兼职教授

1995年10月至2011年4月先后在瑞典、美国留学及工作，主要从事肿瘤免疫学及抗肿瘤抗体药物开发研究。累计发表学术论文30余篇，克隆新基因7个，参编英文专著一部，申请新药发明专利10项，获得授权6项。2011年4月辞职回国，先后创办了华博生物医药技术（上海）有限公司、宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司及宜明探科生物医药技术（上海）有限公司。回国8年以来，已将4个新药项目开发至临床试验阶段，并均已开展一期临床试验。

生物经纬：从您之前的采访中，看到几个特别的日期，您2011年4月14日从美国公司辞职，4月15日回国，4月16日到达上海，很快就创立了您的第一个企业，华博生物，从中感受到您创业目标清晰、态度坚定，是什么原因促使您这么快决定回国创业呢？

田文志：其实我回国创业的梦想是受到了一位业界前辈的影响，虽然当时我和他并不认识。

这位业界前辈就是药明康德的创始人李革博士，他2000年回国创业，2007年就成功登陆纽交所。

当时在国外看到这个报道以后异常兴奋，感觉国家经过改革开放以后，经济发展及社会环境取得了巨大成就，为我们这些海外游子创造了很好的创业环境。

2009年10月我回杭州参加一年一度的留学生项目交流会，在会上发布了想要回国创业的信息，当时就有几家机构有兴趣与我合作，其中华海药业是唯一一家做药的上市公司。

经过长时间的交流以后，感觉双方的业务领域、发展理念比较接近，所以就选择了与华海药业进行合作，并于2011年3月签署了合作协议，随后我就着手办理辞职手续，并于2011年4月15日回国，2011年4月16日抵达上海。

抵达上海以后立即开始着手注册公司。当时也没有找中介公司，自己跑工商注册，前后花了一个多月的时间，于2011年6月2日正式拿到了公司营业执照。

生物经纬：了解到您曾经历过几个人生中关键的时间节点，出国、回国、创业、离职、再创业，您在做每个人生选择的时候都是如此果断吗？在创业路上做的决定也是如此吗？

田文志：其实每个人的经历都是不可复制的。我的每一次选择可能都是个性使然，现在回想起来，当时并没有完全考虑清楚，也可能正是如此，才选择了，这可能就是所谓的“无知者无畏”吧。

生物经纬：了解到贵司目前布局的管线非常丰富，且具有鲜明的技术特色，当初布局的时候是如何考虑的呢？

田文志：我们公司专注于抗肿瘤产品的开发研究，而肿瘤是一种极其复杂的疾病，不是单一因素形成的，进行产品立项之前一定要对肿瘤生物学、肿瘤免疫学有深入的了解，否则就无法布局具有鲜明技术特色的产品管线。

我们都知道，对于癌症的治疗，经历了手术切除、化疗、放疗、靶向治疗、免疫细胞治疗、免疫检查点抗体治疗等演变过程，到目前为止，还没有哪一个单一治疗手段可以解决问题的。

虽然PD-(L)1抗体已经取得了巨大成功，但还是得与其它治疗手段进行联合应用才能取得较好的治疗效果。即便如此，离治愈癌症还有很长的路要走。

PD-1/PD-L1抗体主要针对T淋巴细胞，而后者是适应性免疫细胞，不能直接被激活，必须事先经过肿瘤抗原的识别并产生了记忆，当第二次再遇到相同肿瘤抗原时才能被激活。

肿瘤细胞为了逃逸免疫监视，可以通过多种办法来达到，比如通过上调PD-L1即可抑制T细胞活性，而PD-1/PD-L1抗体正是通过阻断这一抑制信号而激活T细胞从而发挥抗肿瘤免疫。

而PD-1/PD-L1抗体要想发挥疗效，必须满足两个基本条件：

1）肿瘤组织中有足够数量的T细胞；

2）T细胞是经过肿瘤抗原识别过的。

只有同时满足这两个条件（所谓的“热肿瘤”），才能发挥最佳疗效，否则（比如“冷肿瘤”）则无效。这就是为什么患者对PD-1/PD-L1抗体的反应率普遍较低。

我们选择CD47靶点进行一系列产品开发，就是为了克服PD-1/PD-L1抗体的局限性，通过阻断“别吃我”信号而激活巨噬细胞，后者可直接吞噬CD47阳性的肿瘤细胞，并将肿瘤抗原再递呈给T细胞，从而放大抗肿瘤免疫效应，达到持久疗效。

巨噬细胞被激活以后可以释放大量的细胞因子（包括趋化因子），可以吸引T细胞进入到肿瘤组织，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而增加了PD-1/PD-L1抗体的应答率。

生物经纬：我们看到贵司大部分的抗体药物研发，都是基于一个技术平台，这和抗体药物的特性有关系吗？还是公司有意打造成为一个平台性的企业？

田文志：其实技术平台只是研发药物的一个技术手段，针对某一个或两个特定靶点而言，需要根据靶点的生物学特性来选择不同的分子结构组成。

换句话讲，我们目前的技术平台（mAb-Trap）只是针对以CD47靶点为基础的双靶点抗体类药物开发来设计的，并不能适用于所有抗体类药物。

药物研发公司是通过瞄准未满足的临床需求来开发药物的，所以需要根据对应的适应症、靶点、及CMC的可及性来选择技术平台的。

所以我个人一直把药物开发的核心称作“DbD”，即“Drug by Design”。

生物经纬：CD47一直被业内喻为是继PD-1/PD-L1后另有一个明星靶点，但此靶点成药性具有一定的挑战，您当初为什么选择这个靶点？

田文志：首先，任何药物靶点，在一开始都不是一帆风顺的，尤其是免疫相关的靶点更是如此。

比如CTLA-4，当初针对该靶点的药物开发并不顺利，也面临着较大的安全性问题，经历过一系列曲折复杂的研究才于2011年把Ipilimumab推向市场。

CD47是我回国创业之前就开始关注的药物靶点。

2009年下半年，我还在美国一家抗体药物公司（ImClone Systems）工作，看到了一篇CD47与癌症预后相关性的文章，所以很快就起草了针对CD47靶点开发抗体药的Proposal，公司也批准了这个Proposal，所以我们就启动了抗体药物研发，并首先利用B6H12（抗人CD47单克隆抗体）抗体做了一系列体内外研究。

其中在SEM-K2移植瘤模型上，证实了给荷瘤小鼠使用CD47抗体（B6H12），可以完全清除已经建立的肿瘤。

但是很遗憾，公司被礼来并购以后，该项目就被砍掉了，以至于现在这么多年过去了，礼来也没有启动针对该靶点的抗体药物研发。

我始终认为，先天免疫细胞（包括巨噬细胞(Mf)和自然杀伤细胞(NK)）在抗肿瘤免疫过程中同样发挥着重要作用，并且与适应性免疫细胞具有相辅相成的作用。

选择CD47作为靶点开发药物，从免疫学角度来讲，应该具有极大优势，因为其对应的免疫细胞是巨噬细胞，而后者又是一种职业的抗原递呈细胞，一旦被激活，就成为了免疫放大器，放大抗肿瘤免疫效应。

如果开发的药物能最大限度地避开靶点相关的毒性问题，就应该可以开发成功。

生物经纬：宜明昂科IMM01是非常有望成为BEST-IN-CLASS的一款药物，这款药物和其他公司CD47靶点的药物相比有哪些技术优势？

田文志：我曾多次强调，针对CD47靶点开发抗体类药物需要关注三个痛点：

1）红细胞毒性；

2）T淋巴细胞毒性；

3）IgG亚类选择。

由于正常细胞（包括红细胞、T淋巴细胞等）也表达CD47，所以需要特别注意所开发的抗体是否对正常细胞带来不利影响。

如果与红细胞结合，则可以通过两种途径引起红细胞破坏，一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解。二是通过Fc介导的效应功能（ADCC/ADCP）引起NK/Mf细胞对红细胞攻击。所以如何避免与红细胞结合就成了抗体药物开发的第一个痛点。

对于T淋巴细胞，如果CD47抗体与T淋巴细胞CD47的某个表位结合，就有可能引起T细胞凋亡，如果开发的抗体药碰巧引起了T淋巴细胞凋亡，那么临床开发就不可能成功，这是第二个痛点。

第三个痛点是IgG亚类的选择。由于CD47这个免疫检查点对应的免疫细胞是巨噬细胞，而激活该细胞有赖于Fc-FcgR相互作用，仅仅阻断CD47-SIRPa相互作用是不足以激活巨噬细胞的，所以CD47抗体应该选择IgG1才可以激活巨噬细胞。

然而由于CD47抗体多半与红细胞结合（即使经过大量筛选，也很难排除与红细胞的结合，只能筛选相对结合较弱的抗体），为了避免红细胞毒性，只能选择IgG4，这样一来，抗肿瘤活性就大打折扣，必须与其它具有ADCC/ADCP活性的抗体药联用才能达到预期效果。

这也是到目前为止，所有开发CD47抗体的公司，都选择了IgG4。

基于上述痛点，我们开发IMM01时就特别小心，并经过前期一系列基因工程改造，开发出了IMM01这个项目。

该项目的最大特点是：

1）完全不与红细胞结合；

2）对T淋巴细胞没有影响；

3）选用了IgG1-Fc，可以做到单药有效，并拓展了联合用药的范围，完全不受其它靶向药物IgG亚类的限制。

比如，CD47抗体（IgG4）只能与其它IgG1抗体联用才具有预期效果，如果与其它IgG4抗体联用（比如PD-1抗体），是很难具有协同效应的。我们开发的IMM01目前已率先在中国和日本获批发明专利。

生物经纬：是否可以跟我们透露一下IMM01目前的临床进展？

田文志：IMM01正在中国医学科学院天津血液病医院开展针对淋巴瘤的I期临床试验，属于剂量爬坡试验，主要考察药物的安全性，顺带考察疗效。

目前临床试验进展非常顺利，从去年9月启动第一个剂量组患者入组开始，至今已爬到了第三个剂量组（一共五个剂量组），如果患者入组顺利，预计今年年底可完成I期临床试验。

需要特别提出的是，IMM01竟然在第二个剂量组就出现了PR的疗效表现，这是完全出乎意料的事情。

这可能与我们分子本身的设计密切相关，因为IMM01完全不与红细胞结合，避免了由此而带来的“Antigenic sink”，同时由于去除了糖基化，改善了药物的PK，使得药物的生物利用度较高。

生物经纬：目前针对肿瘤联合用药的临床试验越来越多，您认为针对CD47靶点的抗体药物和哪类药物联合使用临床效果会比较好？

田文志：关于联合用药，我认为需要充分了解两个药物的药学原理以及是否具有可能的协同效应，只要能具有协同效应且安全可控，都可以开展联合应用。

针对CD47靶向药物而言，选择T细胞相关的靶向药物、络氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物等开展联合应用，应该比较有效。

生物经纬：IMM0306是全球第一个靶向CD47和CD20的大分子药物，为什么选择这两个靶点呢？

田文志：选择这两个靶点开发IMM0306项目，是基于对美罗华药效机理的了解以及前期的动物体内药效研究。

研究表明，当我们的CD47靶向药物（IMM01）与美罗华联用时，具有极大的协同效应，同等剂量下，联用的疗效显著优于任意一个单药的效果，所以就很容易想到了双靶点分子的设计。

我们知道，美罗华主要靠ADCC和CDC发挥药效的，而ADCP的作用较弱，这是因为有CD47-SIRPa通路的存在。

如果阻断了CD47-SIRPa信号通路，那么美罗华即同时可激活ADCC及ADCP，这就是CD47抗体与美罗华联用的科学基础。

生物经纬：您曾说自己的内心一直有一个“文艺梦”，可以聊一下这个梦是什么吗？是不是现在我们经常提到的“诗和远方”？这个梦曾如何激励过您的创业之路呢？

田文志：坦率讲我是一个多重性格的人，也是一个“粗中有细”的人。上大学时喜欢国画，曾经参加过校园绘画比赛并获得过二等奖。

田文志博士留学时期国画作品

偶尔也突发诗意，写一些供自己欣赏的诗，抒发一下自己的情感。我认为这些“爱好”对我创业还是很有帮助的。

比如遇到困难时，会以诗减压，给自己鼓励、打气。我2013年12月23日曾写过一首短诗：

生命的意义

每天的奔波

好像在试图证明什么

也好像在浑浑噩噩

生命的意义就是如此

就像是草丛中的蒲公英

我行我素、毅然故我

任凭风吹雨打

不要理会

不要难过

该孤独时孤独

该洒脱时洒脱

因为周围的花草

不会因你而改变

更不会因你而凋落

—田文志—

宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司于2015年6月注册成立，位于上海市张江高科技园区。

一家专注于肿瘤免疫治疗产品开发的生物新药研发公司，主要包括双特异性抗体、新型重组蛋白药物、TANK™细胞治疗等。

宜明昂科公司致力于打造两大技术平台：新型免疫调节靶点药物开发技术平台（mAb-Trap）及TANK（Target-Activated NK）™细胞治疗技术平台。所研发的产品均具有自主知识产权，研发团队由资深海归组成。

宜明昂科目前产品储备管线有7个，其中4个已获得国际国内专利，国内首个靶向CD47融合蛋白药物IMM01已分别获得中国及日本发明专利授权，目前正在进行I期临床试验。

全球首个同时靶向CD47和CD20双抗药物IMM0306也已获得NMPA临床实验许可，并于近期启动了I期临床试验。

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往期回顾

新闻采编：李浩、彭庶文

特别鸣谢：宜明昂科生物

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