经纬关注 | 磷酸氯喹何以成为抗击新冠“新秀”？
2月19日，国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中，此前颇受关注的磷酸氯喹和阿比多尔被正式纳入抗病毒治疗。
临床研究结果显示，磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有一定疗效。药物安全性方面，100余例用药患者中至今没发现与药物相关、明显的严重不良反应。磷酸氯喹是一个有70年历史的抗疟药，如何在新冠的临床治疗上发挥了重要作用？
对此，生物经纬专程梳理了关于抗新冠“新秀”磷酸氯喹的前世今生，供大家参考、交流。
氯喹（chloroquine）、羟氯喹(hydroxychloroquine)与奎宁(quinine)同属喹啉类化合物，是一类抗疟药物。
要追溯氯喹的历史，需要从奎宁说起。
抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮（图1），印第安人把这种树称为“生命之树”。
传闻1630年，秘鲁总督之妻患上一种原因不明的发热性疾病，无药可医之时，印第安人用金鸡纳树皮粉治愈了她。
图1 金鸡纳树
1820年，法国著名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁，使得奎宁成为治疗发热性疾病的首选药物。
但在奎宁治疗过程中，出现了疟原虫逐渐对奎宁产生抗药性的情况。
1934年德国科学家Hans Andersag在德国拜耳公司首次合成了氯喹（图2）。
图2 磷酸氯喹化学结构式
与奎宁相比，氯喹作用快、效力强。
一般服药后24-28小时，发热、寒战等疟疾症状大多消退，在48-72小时内，血中疟原虫消失，因其代谢及排泄慢，故作用持久。
很快氯喹便取代奎宁成为了常规抗疟药。
氯喹治疗疟疾的作用机制是由于氯喹口服后经肠道吸收进入体内，红细胞内的浓度比血浆内浓度高约10-20倍，而被疟原虫侵入的红细胞内的氯喹浓度，又比正常红细胞高出25倍，达到靶向性。
氯喹与红细胞内疟原虫的DNA结合，抑制疟原虫DNA复制，从而干扰疟原虫的繁殖。
氯喹在发挥治疗作用的同时，同时伴随着毒副作用。
1944年药物学家发现了氯喹在体内的代谢产物羟氯喹，羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。
治疗作用与氯喹相近，但毒副作用显著减少。
羟氯喹跟氯喹的区别在于：氯喹侧链末端氮原子上的一个乙基转变为羟乙基。
正是因为这样一个小小的变化，产生了药学性质的显著变化，由此成为药学研究的经典案例之一。
让人想不到的是，科学家观察到患有风湿病的疟疾患者，在使用抗疟药物后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。
这让科学家意识到可以用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病，并开始对这类药物的抗炎和免疫调节功能进行了系统研究，使抗疟药可真正用于治疗风湿性疾病。
这的确是一个神奇的收获！
“道高一尺，魔高一丈”。1961年，人们首次报道了对氯喹耐药的疟原虫株，给恶性疟疾的治疗提出了挑战。
为此，我国科学家屠呦呦教授通过大量难辛的研究，从中药青蒿中发现了全新结构的抗疟新药青蒿素，为人类抗疟研究作出了巨大贡献，荣获2015年诺贝尔化学奖。
2019年12月在我国武汉暴发的新型冠状病毒被命名为2019-nCOV(2019 novel Coronavirus)，也称为SARS-COV-2，其病毒结构示意图如下（图3）。
图3 2019-nCOV 示意图
2019-nCOV是一种RNA病毒，直径约80-120nm，在电子显微镜下可观察到其外膜上有明显的棒状粒子突起，使其形态看上去像中世纪欧洲帝王的皇冠，因此命名为“冠状病毒”。
此病毒基因组RNA全长29844碱基，其5’-端具有甲基化的帽子结构，3’-端具有poly（A）结构，可编码约27种蛋白质。
其中新型冠状病毒表面的刺突蛋白S与人细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，侵入人体细胞，在细胞内蛋白酶水解病毒外壳蛋白，释放出病毒遗传物质RNA。
在宿主细胞复制系统的帮助下，病毒RNA大量复制与繁殖，形成大量的新病毒颗粒，引起宿主细胞坏死，释放的新病毒再感染其他正常细胞，导致器官病变和坏死。
由于人体内肺泡中肺细胞表面高表达ACE2，容易使感染者产生肺炎，严重者会累及多器官病变与衰竭而死亡。
因此，WHO也将由2019-nCOV感染引起的疾病称为冠状病毒病（COVID-19，Coronavirus disease-19）。
COVID-19死亡的主要原因有：过度免疫反应，细胞因子风暴，凝血激活，多器官损伤（如心、肝、肾、肠）和大量使用退烧药和抗生素引起的肝肾损伤等。
目前在研的抗病毒的药物主要有：RNA依赖的RNA聚合酶（RDRP）抑制剂，如瑞德西韦，HIV蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦和利托那韦，抗流感病毒药物利巴韦林，以及干扰素等。
在本次新冠肺炎疫情发生后，通过对现有药物的高通量筛选，药物科学家发现氯喹可能具有抑制新型冠状病毒的作用。
2月4日，中科院武汉病毒所和军事医学科学院科学家在《Cell Research》发表题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”的论文，表明氯喹在体外能有效抑制2019-nCoV感染Vero E6细胞。
研究结果表明：
瑞得西韦（Remdesivir, GS-5734）对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM，选择指数SI大于129；
磷酸氯喹（Chloroquine）的EC50=1.13 uM（或0.58ug/ml），SI大于88。
说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染。
SI是半数毒性浓度（CC50）与半数有效浓度（EC50）的比值，SI越大安全范围越大（图4）。
图4 体外氯喹抗2019-nCOV病毒活性
截止2月15日，全国有十多家医院开展氯喹治疗COVID临床研究，累计入组患者超过100例。
临床结果初步显示，磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的治疗效果。
羟氯喹为氯喹的主要代谢产物，作用机制相近。
不同之处是羟氯喹毒性低于氯喹。
因此，也有多家医院开展了羟氯喹的临床治疗研究。
目前对氯喹治疗COVID的作用机制还不清楚，推测可能通过以下机制发挥作用：
1、氯喹可通过抑制冠状病毒与人体细胞ACE2的结合，抑制病毒的侵入。
2、氯喹是一种碱性化合物，可提高细胞内pH值，干扰pH依赖性病毒的复制。
3、氯喹具有免疫调节作用，可减少免疫病理性损伤。氯喹可抑制TNF-α和IL-6的产生和释放，已用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮的治疗。
在新型冠状病毒感染的中后期，TNF-α和IL-6浓度和疾病的严重性相关，因此氯喹的抗炎作用也可减少免疫病理性损伤。
警惕氯喹不良反应：氯喹的常见不良反应是头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、各种皮疹等。长期服用或大剂量服用，氯喹可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，而且常为不可逆，严重者会引起失明。心脏骤停是氯喹的最严重不良反应。
特别提醒：蚕豆病患者禁用氯喹，否则可引起溶血性贫血。氯喹可损害听力，可引起小儿先天性耳聋、智力迟钝等，孕妇禁用。
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