文章导读 | 首发精神病患者大脑皮层厚度变化：荟萃分析结合独立样本验证
本文亮点
1. 采用荟萃分析的方法整合了既往研究首发精神病患者与健康对照全脑皮层厚度差异的文章结果，找到首发精神病患者显著的皮层厚度异常模式，并探究这种模式在理解首发精神病病理机制中的重要作用；
2. 本研究结果发现首发精神病患者异常皮层厚度脑区主要集中在默认网络及突显网络，参与听觉、认知及情绪处理；
3. 通过荟萃分析发现的具有显著结果的脑区可被独立样本验证。
引言
首发精神病（first episode psychosis, FEP）是指几种首次出现以精神病症状为特征的精神疾病，包括精神分裂症谱系精神病（精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症样障碍）和情感性精神病（双相精神病和精神病性抑郁症）。这类疾病通常以认知、行为和身体功能的异常为特征，可能包括看到、听到和相信不真实的东西，或者有奇怪的持续的想法、行为和情绪（图1）。FEP 的病人难以意识到什么是真实的，什么是虚假的。FEP 通常发生于 15-30 岁，常伴随着患者生活质量低下、医疗保健费用增加和主要由自杀、事故等引起的较高死亡率。但目前 FEP 的生物学基础尚未明确。
图1 精神病症状（图片来自网络）
以往的研究多在慢性精神障碍患者中进行，而我们选择关注疾病早期阶段的个体。在这个阶段，病程和抗精神病药物的影响较小，有助于更好的理解疾病发生的脑机制。
随着精神影像学的发展，大量的结构性磁共振成像研究为 FEP 的神经结构变化提供了关键信息。应用基于表面的形态测量方法可以量化皮层厚度。皮层厚度是测量大脑结构变化的常用指标，即皮层表面和白质之间的距离，它反映的是皮层灰质的厚度。日益增多的精神影像研究已报道了多种精神疾病群体中皮层厚度与健康人群存在差异，而其中潜在的神经生物学过程仍不清晰。
既往关于 FEP 的研究报道了涉及默认网络和突显网络的相关脑区的皮层厚度变化，例如额叶、颞叶、岛叶及枕叶等。但这些报道的结果存在不一致性（FEP 患者相比健康人皮层厚度变薄、增厚、或组间无显著差异均有报道）。导致报道结论不一致的原因多种多样，可能包括样本特征（如患者人口统计学、症状严重程度、病程、用药状态和样本量等）、MRI 数据采集方法和处理方案的差异。而荟萃分析可以用来解决这些矛盾，综合不同研究的结果，找到FEP 患者较为一致的皮质厚度改变模式。
方法
荟萃分析
我们使用一种综合性的策略对文献进行筛选（图2），并对纳入的文献采用 Newcastle-Ottawa Scale 量表进行质量评估（图3）。脑影像荟萃分析使用 SDM 软件进行，包括敏感性、异质性分析，回归分析和发表偏倚等。
图2 文献筛选流程图
图3 荟萃分析纳入文献质量评估
独立样本检验
此外，我们还对本实验室采集的独立样本进行了相同的组间比较，以此验证荟萃分析结果的可靠性。纳入被试包括 142 名首发精神病及 142 名正常成年受试者，分析了他们的 T1 加权结构相数据及心理行为数据（阳性和阴性症状量表和功能大体评定量表）（图4）。应用 Freesurfer 软件对影像数据进行预处理及全脑皮层厚度的组间差异比较（集群水平 P < 0.05，蒙特卡罗校正）。同时，将荟萃分析中具有显著组间差异的脑区作为感兴趣区，计算独立样本中这些脑区的皮层厚度，并进行组间比较（P < 0.05，FDR 校正）。最后，基于 FEP 组的全脑体素水平及每个感兴趣区，对皮层厚度与年龄、临床严重程度评分之间进行了相关性分析（P < 0.05，FDR 校正）。
图4 独立样本临床资料
结果
荟萃分析发现，首发精神病患者的右侧颞中及颞上回、岛叶及前扣带回的皮层厚度显著低于健康对照（图5）。在独立样本全脑分析中，首发精神病患者双侧颞上回（延伸到颞中回、颞极、岛叶和梭状回）和额上回（延伸到前扣带）的皮层厚度显著低于健康对照（图6）；在基于感兴趣分析中，我们发现首发精神病患者的所有感兴趣的皮层厚度均显著低于健康对照（图7）。荟萃回归分析及独立样本相关性分析均未发现皮层厚度与临床指标的显著相关性。
图5 荟萃分析结果
图6 独立样本全脑分析结果
图7 独立样本感兴趣区分析结果
讨论
颞叶、岛叶及前扣带回是默认模式网络及突显网络的成分脑区，他们在听觉、认知及情绪处理中至关重要。既往研究也发现 FEP 病人中以上脑区存在灰质体积及功能异常。利用独立样本进行结果可靠性验证是本研究的一个特别优势。与荟萃分析结果一致，全脑分析显示位于颞上回、颞中回、脑岛和前扣带的皮层厚度显示相似的异常情况。感兴趣区分析也支持这些结果。
FEP 中最显著的皮质厚度减少是在颞叶，特别是颞上回及颞中回。该区域位于颞叶皮层的外侧部分。该脑区在思维过程、自传性记忆和构思他人的观点方面至关重要，其功能障碍与精神病的核心症状有关。
岛叶及前扣带回是构成突显网络的重要脑区，它们在检测和整合情绪和感觉刺激方面至关重要。脑岛功能障碍可能导致与情绪评价和社会认知有关的过程异常，这些过程是精神病的特征。前扣带回在情感、执行和认知功能方面至关重要。一项尸检研究的荟萃分析显示，精神病患者的前扣带神经元密度较低，这可能构成了皮质变薄的细胞学基础。
研究结果未发现临床指标和皮层厚度之间的显著关联，我们推测这可能表明皮质变薄是首发精神病易感性的性状标志，而不是疾病的表现。同样的，在精神病患者及其健康一级亲属中都发现了颞叶、扣带回和岛叶的皮质变薄这一证据支持了我们的推测。
我们利用荟萃分析发现 FEP 病人中涉及默认模式网络和突显网络的皮层相对正常对照较薄，且结果在独立样本中得到了验证。我们认为，这些特征可能反映了 FEP 患者认知和情感整合缺陷的神经病理学基础。未来希望有纵向研究能为了解皮层厚度特征在预测精神病发生和疾病进展的作用提供关键信息。
本文的第一作者文可人，四川大学华西医院华西磁共振研究中心的硕士研究生；本文通讯作者龚启勇，四川大学华西医院教授、博导、华西磁共振研究中心主任，国家自然科学基金委“医学影像”创新群体负责人、国际医学磁共振学会精神磁共振组主席。长期从事放射影像研究，对神经精神疾病磁共振研究做了系统的创新工作。
本文共同作者Bharat Biswal教授是新泽西理工学院生物医学工程系教授，中国电子科技大学的首席研究员，FCON_1000（最大的功能核磁共振开源数据集）的共同创始人，还是世界人脑连接组项目的主要领导人员之一。至今，他已在 PNAS、Neuroimage等国际知名期刊发表相关论文近200篇，H指数69次。Biswal教授是静息态脑功能磁共振成像研究的开创者，目前已被广泛应用于多种脑疾病神经影像研究。
本文共同作者Graham J. Kemp教授曾在谢菲尔德大学、牛津大学和利物浦大学担任学术职务。Kemp教授主要研究专长是通过非侵入性手段，特别是磁共振方法对人类生理学和生物化学进行研究。Kemp教授已在American Journal of Psychiatry等国际期刊发表了论文约400篇，H指数72次。
本文共同作者Poornima Kumar是哈佛医学院精神病学助理教授和麦克莱恩医院的助理神经科学家。在Neuropsychopharmacology、Bipolar disorders等国际期刊发表SCI论文20余篇，H指数20。Kumar教授的研究专长是人类学习和处理（包括奖励和惩罚）的机制，以及这些过程与精神疾病，尤其是抑郁症的关系。Kumar教授利用计算模型和多模态成像技术，包括功能磁共振成像、脑电图和磁共振波谱来更好地了解强化学习的临床和神经生物学相关因素。
• 引用本文
Keren Wen, Youjin Zhao, Qiyong Gong, Cortical thickness abnormalities in patients with first episode psychosis: a meta-analysis of psychoradiologic studies and replication in an independent sample, Psychoradiology, Volume 1, Issue 4, December 2021, Pages 185-198, https://doi.org/10.1093/psyrad/kkab015
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小贴士
办刊宗旨：
1. 出版国际精神影像学领域最新重要研究成果和进展；
2. 为精神疾病的诊断、治疗和预防提供新的理论基础、方法及经验分享；
3. 为国内外临床医生、研究人员等提供学术交流平台，服务医学事业发展；
4. 填补学科领域期刊空白，保持我国在该领域的引领地位。
目前我们已经组建了国际化的编委团队，聘任国内外知名专家共 41 名。主编为四川大学华西医院龚启勇教授，电子科技大学 Keith Maurice Kendrick 教授，中国科学院院士、北京大学陆林教授。编委成员具有多学科背景，其中包括中国科学院陈霖院士、苏国辉院士，英国皇家学会会士、英国医学科学院院士、中国工程院外籍院士 Sir Colin Blakemore 教授，英国医学科学院院士 Trevor Robbins 教授，以及美国医学与生物工程院会士 Bharat Biswal、 Gary Glover 教授等知名学者。
psyrad@psychoradiology.org
投稿链接
https://mc.manuscriptcentral.com/psyrad
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