经典回顾 | rs-fMRI 在精神疾病中的应用
文章要点
1. 介绍了静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的几种常用分析方法，包括低频波动幅度、分数低频波动幅度和局部一致性、基于种子点的功能连接分析、独立成分分析和图论等；
2. 概述了rs-fMRI 在几种常见精神疾病中的应用，包括注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、精神分裂症和重性抑郁障碍等。
关键词：功能性磁共振成像；静息态；功能连接；精神疾病
引用本文：
Edgar Canario, Donna Chen, Bharat Biswal. A review of resting-state fMRI and its use to examine psychiatric disorders. Psychoradiology, Volume 1, Issue 1, March 2021, Pages 42-53, https://doi.org/10.1093/psyrad/kkab003
2021年5月，美国新泽西理工学院 Bharat Biswal 教授团队在 Psychoradiology 期刊上发表了“A review of resting state fMRI and its use to examine psychiatric disorders”的研究综述，系统介绍了静息态功能磁共振成像的常见方法及其在几种常见精神疾病中的应用。
#1
rs-fMRI的背景
功能磁共振成像（fMRI）具有非侵入性和高时空分辨率的优点，已成为人类和动物模型中进行神经科学研究的首选方法。大多数 fMRI 基于血氧水平依赖效应（BOLD）来成像。
早期科研界认为，大脑只有在完成任务时才存在有意义的神经元信号，而静息状态下观察到的电磁波都是无意义的噪音。因此，早期的功能磁共振影像集中于研究参与者在完成任务时大脑活动的变化。基于任务的 fMRI（任务态 fMRI）也被广泛用于识别与特定任务相对应的大脑区域。
然而，Bharat Biswal 等人研究发现被试左右两侧感觉运动皮层在静息状态下的 BOLD 信号具有很高的相关性，与任务状态下的大脑激活具有相似的特征（图1）。这一颠覆性的研究结果经过一个漫长而艰辛的过程终于发表在1995年的 Magnetic Resonance in Medicine 杂志上（背后的故事详见 Biswal 2012年综述）。自此，静息态 fMRI（rs-fMRI）在科研中逐渐得到关注和应用，并在疾病人群的研究中得到迅速发展。rs-fMRI 通过观察静息状态的大脑信号来描绘大脑功能，测量了静息状态下大脑自发活动的 BOLD 信号，这些信号主要在非常低的振幅波动（0.01-0.1Hz）范围内。
图1. Bharat Biswal 教授1995年在 Magnetic Resonance in Medicine 发表的首篇关于rs-fMRI的文章
与任务态 fMRI 相比，rs-fMRI 具有若干优点：
1）rs-fMRI 无需被试执行特定的任务，研究中更易操作，更适用于特殊人群的研究，如婴儿、老年人、精神疾病患者、阿尔兹海默病患者等；
2）有研究发现相对任务态 fMRI，rs-fMRI 可以更灵敏地捕捉到大脑不同脑网络之间的功能连接；
3）任务态 fMRI 更关注特定任务引起的相关脑区及其功能连接的改变，而 rs-fMRI 可以得到整个大脑的活动信息，因此，对了解大脑的全局信息更有利；
4）任务态 fMRI 假设大脑活动与认知任务间存在线性相关，而大脑活动和认知任务间的关系交错复杂，可能往往是非线性的。而 rs-fMRI 方法由于不涉及任务，对大脑活动和任务表现之间的交互作用不做任何假设，有可能会更好地反应大脑对应于认知任务的真实情况。
基于以上优点，rs-fMRI 已成为神经精神影像的重要工具，对 rs-fMRI 的了解可以极大地帮助我们理解人类大脑。本文简要介绍了几种常见的局部 FC 指标及其在几种精神疾病中的应用。
#2
rs-fMRI分析方法
fMRI 常用的分析方法是功能连接（FC）。FC 通过测量脑区之间神经元活动时间序列的相关性来确定脑区之间是否存在时间相关性。通过这种方法，可以根据特定的功能建立不同的网络，如默认网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）、执行控制网络（ECN）、凸显网络（SN）、听觉网络、视觉网络、额顶网络（FPN）和小脑网络（CN）等（图2）【注】。
图2. 脑功能网络模型
图片来源：Castellanos & Proal, 2012
本节简要介绍了几种常见的局部 rs-fMRI 指标，如低频幅度（ALFF）、低频幅度分数（fALFF）和局部一致性（ReHo），和几种功能连接（FC）指标如基于种子点的 FC（Seed-based FC）、独立成分分析（ICA）。局部指标着眼于特定脑区功能活动，而整合性 FC 指标着眼于整个大脑，检测不同脑区或脑网络间的 FC 及其相互作用。
指标概要如表1所示，具体介绍见下文。
表1. 静息态 fMRI FC 方法概述
图3. Soares et al., 2016
1. ALFF 和 fALFF
静息态信号波动具有显著时间相关性的特性主要表现在低频范围内（< 0.1 Hz）。ALFF 测量了低频范围内（0.01-0.1Hz）的总信号功率，可以用来刻画大脑逐体素或特定感兴趣区自发活动的强弱。ALFF 被证明在不同脑区及不同临床人群中存在不同。该指标的缺点之一是较易受生理噪声的影响。
而 fALFF 通过测量特定频率范围内低频波动（0.01-0.08 Hz）对整个可检测频率范围的相对贡献，一定程度上抑制了脑池和脑室区域的生理噪声的干扰。
2. ReHo
ReHo 通过计算体素与其邻近体素的肯德尔和谐系数来研究空间上毗邻脑区的体素信号的时间一致性，表征特定区域的局部 FC。ReHo 还可用于根据相关性对大脑区域进行功能分类，对某些整合性 FC 方法，如基于种子点或感兴趣区的 FC 方法非常重要。
3. Seed-based FC
Seed-based FC 通过计算种子点区域与全脑其他体素时间序列之间的相关性，以检测种子点的 FC 模式。Seed-based FC 分析为假设驱动方法，需提前定义种子点的位置，而种子点的选取通常借鉴于已有的文献报道或局部 FC 方法得到的脑区。此方法简单易行且相对快速，但由于该方法需事先选择种子点区域，容易出现选择偏好，且不适用于探索性分析。
4. ICA
ICA 是一种数据驱动的多元统计方法，它根据信号的独立性和相关性将大脑神经信号分类成独立的网络。分类到同一网络的体素信号具有较强的时间相关性，不同的网络信号之间相互独立，而不属于任何网络的体素被视为噪声。
ICA 不依赖于先验经验，与 seed-based FC 相比，具有弱假设的优势。然而，仍需人为定义各独立成分属于的网络。总而言之，ICA 和 seed-based FC 关键差异在于是否存在先验假设，在选择分析方法之前须重点考虑此差异。
5. 图论（Graph Theory）
图论是最近比较流行的分析方法，它是一种通过观察体素之间的整体关系（同时考虑整个大脑，不局限于某一脑区）来理解 FC 的方法。
图4：Soares et al., 2016
#3
rs-fMRI在精神疾病中的应用
本节简要概述了几种常见的精神疾病并重点介绍了 rs-fMRI 在每种疾病中的应用。
1. 注意力缺陷多动障碍（ADHD）
ADHD 表现为行为抑制缺陷、注意力持续不集中、冲动和多动。由于患有 ADHD 的个体过度活跃，可能难以配合完成任务态 fMRI 的扫描，而静息态fMRI无需执行任务，这对于 ADHD 患者来说更易配合，同时也会降低出现较大头动伪影的可能性。
研究发现，青少年 ADHD 相比于正常青少年表现出前扣带回 ALFF 指标异常及背侧前扣带回 FC 增加（图5）。由于前扣带回皮质高度参与自主神经控制功能，例如交感神经调节等，因此青少年 ADHD 前扣带回异常表明 ADHD 的自主神经控制存在异常。此外，应用 ALFF 和 ReHo 的研究还发现感觉运动皮层、脑干等在 ADHD 患儿中存在局部 FC异常，ADHD 男孩的枕叶也存在异常。Tian等人用静息态活动指数（RSAI，结合了ReHo和低频波动的标准方差表征大脑体素的空间和时间特征）发现 ADHD 患者的感觉与感觉相关皮层表现出更高的 RSAI。
图5. ADHD 患者与正常对照之间背侧前扣带回静息态FC模式的差异
图片来源：Tian et al., 2006
rs-fMRI 数据也可用于对 ADHD 患者进行亚型分析和鉴别诊断。2012年，Fair 及其同事采用基于支持向量机（SVM）的多元模式分析（MVPA）方法将 ADHD 分为了不同的亚型。2020年，Zhang等人使用卷积神经网络（CNN）方法对多中心大样本的 ADHD 患者数据与正常对照进行分类，5个中心的平均分类准确率达到68.6%。
2. 自闭症谱系障碍（ASD）
图6. Autism Spectrum Disorder（ASD）| Speech Therapy Centres of Canada
ASD 包含几种不同的类型（如原型自闭症、阿斯伯格综合征和待分类的广泛性发育障碍[PDD-NOS]），其共同的特征为表达困难及社交互动障碍。
rs-fMRI 研究已发现阿斯伯格综合症患者的静息态网络在大脑前后脑区的 FC 中表现出“低功能连接”。2013年，Starck 等人利用 ICA 方法发现，ASD 青少年相比正常青少年前后 DMN 子网络间的 FC 强度较低（图7），此结果支持 ASD “低功能连接”模型。除了 FC 降低外，ASD 患者不同脑区的 ReHo 也相对较低，特别是在右颞上沟区，右额下回和额中回，双侧小脑脚，右岛叶和右中央后回区域。ReHo 异常主要发生在右侧脑半球，可能与自闭症左右半球去分化和非典型功能偏侧化有关。
图7. ASD 相比正常发育个体 DMN 前后子网络 FC 降低
图片来源：Starck et al., 2013
由于自闭症具有较大的性别差异（男女患病比例约为4：1），rs-fMRI 也被用于研究不同性别 ASD 患者的大脑差异。研究发现与正常发育的男、女性相比，男性 ASD 患者表现为低 FC，而女性 ASD 患者表现为高 FC。不同性别 ASD 患者静息态 FC 性别差异背后的神经生物学机制仍不清楚，而由于患病人群性别比例失衡，很多研究只纳入了男性患者，使得研究不同性别 ASD 患者大脑差异这一问题尤为困难。
对 ASD 研究的最新方向是基于 rs-fMRI 数据结合机器学习和深度学习方法对 ASD 和正常对照进行分类。由于 ASD 患者具有较大的异质性，Reiter 等人（2020）将 ASD 患者根据性别和严重程度首先分为更同质的亚组，然后利用机器学习方法进行分类，得到更加准确的分类结果。而 Guo 等人（2020）提取了大脑动态网络的属性作为特征输入分类器分类得到了高达88.8％的分类准确率。
此外，rs-fMRI 由于扫描范式简单，使得整合多影像中心的数据，获取大样本量变得容易实现，也为人们更好的理解 ASD 提供帮助，例如（Autism Brain Imaging Data Exchange [ABIDE]；http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）, 该项目收集并公开了539名自闭症患者和573名正常对照的1112个 rs-fMRI 数据。图8展示了 ABIDE 项目的样本特征。
图8. Autism Brain Imaging Data Exchange项目样本特征
图片来源：Di Martino et al., 2014
3. 双相情感障碍（BD）
图9. 图片来源：Wikipedia
BD 是一种躁狂和抑郁交替发作的精神疾病，可分为双相情感障碍I型（BD-I）和双相情感障碍II型（BD-II）。这两种类型诊断上的差异主要来自于躁狂发作的时间长短。
当 BD 患者处于抑郁期时，患者的临床表现与重性抑郁障碍（MDD）相似，因此这可能导致错误的诊断和治疗。2017年，Li 等人试图通过 rs-fMRI 方法检测不同脑区的静息态 FC 来定量区分这两种情况。结果表明相较于 MDD，BD 患者显示出左侧岛叶节点中心度降低，双侧楔前叶节点中心度增加，并且以节点中心度为特征值对两种疾病进行区分，分类准确性达86%（图10）。
图10. 基于节点中心度脑图区分单、双相抑郁症的ROC曲线
图片来源：Li et al., 2017
研究发现躁狂期和抑郁期 BD 患者均表现为情绪调节、控制相关脑区的活动异常, 但异常的脑区有所不同。如处于躁狂期的 BD 患者表现为岛叶的 ReHo 降低，而处于抑郁期的 BD 患者表现为左侧眶额叶的 ReHo 显著降低。
在抑郁期和躁狂期之间存在一种缓解状态，处于缓解状态的病人虽为未发病状态，但大脑活动仍然异常，如右侧颞上回 ReHo 降低，及前扣带皮层和杏仁核之间的 FC 降低等。
4. 精神分裂症（SCZ）
图11. 图片来源：Wikipedia
精神分裂症是一种以幻觉、情感丧失和妄想等为特征的精神疾病。研究发现精神分裂症可能由不同脑区间 FC 障碍所致，但研究结果存在异质性，所以精神分裂症的具体诱发机制尚不清楚。
大多数精神分裂症的 rs-fMRI 研究集中在试图寻找与该疾病某些临床症状（如阳性和阴性症状）相对应的大脑区域的功能定位。一项研究发现阴性和阳性症状的严重程度分别对应于 DMN 网络内不同脑区间的 FC 异常。同一脑网络不同脑区间 FC 异质性的发现也体现了此类疾病的病因复杂、诊治困难的特性。
另一利用 rs-fMRI 进行的有趣应用是评估精神分裂症患者的治疗反应。2019年，Chan 等人系统性地综述了此类研究，并发现纹状体与前额叶皮层间的 FC 可作为区分治疗疗效的潜在生物标志物。
越来越多的研究发现精神分裂症和 BD 之间存在许多相似之处，提出了两种疾病的连续性理论，用于检验此理论的 rs-fMRI 研究得到了一些有趣的结果。如一项对全脑 FC 的研究发现，对照组、BD 患者、精神分裂症患者的全脑 FC 依次降低（图12）。这一发现支持了连续性理论，即与健康对照相比，精神分裂症位于谱系的末端，BD 位于中间。然而，脑区局部 FC 的结果没有观察到类似全脑 FC 的结果。
图12. 全脑266个感兴趣区之间的FC强度差异。
健康对照（HC），双相情感障碍（BD），精神分裂症患者（SCZ）的全脑FC强度依次降低
图片来源: Argyelan et al., 2014
5. 重性抑郁障碍（MDD）
图13. 图片来源：Wikipedia
MDD 是一种以高水平的负面情绪和较低水平的正面情绪为特征的疾病。据 WHO 2017年报告显示，全球约有3.2亿人罹患此疾病，约占全球人口的4%，而中国也有超过5400万患者。因此，它也备受脑影像领域的关注。大量 rs-fMRI 的研究发现 MDD 存在大范围脑网络的异常，主要发生在与情绪调节有关的网络和区域，如默认网络，凸显网络，情感网络和前额叶皮质等（图14）。
图14. MDD的神经认知网络模型
黑色箭头：FC减弱；白色箭头：FC增强；
灰色箭头：FC异常，即FC增强和减弱均有发现。
AN：情感网络，DAN：背侧注意网络，DN：默认网络，FN：额顶叶网络；VAN：腹侧注意网络。
图片来源：Kaiser et al., 2015
其他研究工作的重点是试图将大脑 FC 改变与 MDD 某些临床症状联系起来。一项研究报道称 MDD 患者更严重的负性情绪可能与大脑某些脑区如右后侧海马、左背外侧/内侧前额叶皮层的 FC 异常有关。此外，很多研究在试图探索大脑中能够预测 MDD 易感性的生物标志物。如一些研究发现左侧额中回、右侧岛叶和左侧小脑 fALFF 和 ReHo 指标可能是潜在的生物标记物。目前也有研究试图根据大脑的FC模式来区分 MDD 和健康对照组。一个常用的方法是 MVPA，用此方法对全脑或小脑 FC 进行分类均得到86%以上的准确率。
rs-fMRI 也被用于预测 MDD 的治疗反应。研究发现额叶、边缘脑区以及视觉识别相关脑区的 FC 强度有助于区分患者是否属于难治性抑郁症。此外，膝下扣带回 FC 强度也与患者是否对经颅磁刺激（TMS）或抗抑郁药物治疗敏感有关，提示膝下扣带回的 FC 是治疗反应的有效预测因子。
#4
局限性及挑战
尽管目前 rs-fMRI 研究领域得到长足的发展，但也存在很多局限性。例如，由于被试各种生理、心理变化可能导致研究结果可靠性较低，因此目前仍很难将 rs-fMRI 应用于临床检查中。其次，FC 方法注重脑区活动之间的相关关系而非因果关系，也缺乏大脑活动方向性的信息。而在 rs-fMRI 数据分析方面，不同研究采用不同的预处理流程也可能会导致相似的研究发现不同的结果以及研究结果可重复性较差的问题。在应用 rs-fMRI 进行精神疾病研究方面，主要面临的挑战是精神疾病常伴有并发症，这给利用 rs-fMRI 识别不同疾病的生物标记物带来了困难。
虽然 rs-fMRI 存在上述挑战，但我们相信随着科学界对此领域的逐渐重视，以及技术的进步，人类会在不久的将来发现可靠的精神疾病脑影像生物标志物，为精神疾病的诊治提供帮助。
参考文献（上下滑动）
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封面图：Björn Öberg
本文第一作者Edgar Canario教授是美国新泽西理工学院生物医学工程系教授。通讯作者Bharat Biswal教授也是美国新泽西理工学院生物医学工程系的教授，美国医学与生物工程院会士，国际顶级脑成像专家。同时，Biswal教授还是静息态脑功能磁共振成像领域的开创者，率先提出了静息态脑功能活动概念，所开创的静息态脑成像研究方法现已在脑功能和脑疾病研究中得到广泛应用。
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Psychoradiology（《精神影像学》期刊）由牛津大学出版社出版，是国际上第一本专注于精神影像学的英文学术期刊。目前我们已经组建了国际化的编委团队，聘任国内外知名专家共 41 名。主编为四川大学华西医院龚启勇教授，电子科技大学Keith Maurice Kendrick教授，中国科学院院士、北京大学第六医院院长、山东第一医科大学校长陆林教授。编委成员具有多学科背景，其中包括中国科学院陈霖院士、苏国辉院士，英国皇家学会会士、英国医学科学院院士、中国工程院外籍院士 Sir Colin Blakemore 教授，英国医学科学院院士 Trevor Robbins 教授，英国社会科学学院院士 Tatia M C Lee 教授，以及美国医学与生物工程院会士 Bharat Biswal、 Gary Glover 教授等知名学者。
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