「AI+合成生物学」三巨头，摸索出了哪些商业模式？
对于乐观主义者来说，合成生物学的能力似乎只受到想象力限制。
中国科学院赵国屏院士曾表示，合成生物学下一个阶段的目标是“在对生命过程的‘真理解’基础上建立模型、设计合成，提高实现预期目标的效率”。
乍看起来，合成生物学所面临的主要问题与生物制药并无二致，赵院士所提到的“建立模型”也很难不让人联想到AI技术。那么在制药领域大显身手的AI，能否应用于合成生物领域？
答案是肯定的，一些知名的合成生物学公司正在以不同方式利用AI加速自身发展。
谈及合成生物学公司，Amyris是绕不开的话题。
2003年，由合成生物学领域先驱Jay D. Keasling教授创立的公司堪称开山鼻祖。因其在短时间内规模化生产青蒿素所取得的成功，Amyris获得了资本市场肯定，一跃成为这一领域的首家上市公司。
图：Amyris 的 C 端产品
其搭建的自动化菌株改造平台µPharmTM，可用于萜类化合物及其结构衍生物的生产、筛选及活性测试，具备DNA设计和组装、菌株转化与挑选、表型测试、高通量筛选、放大实验等功能，是业界目前最大型的工程化平台之一。
整个研发过程如下图：
首先，在确定目标分子、代谢路径这一环节，Amyris在过去10年积累了大量的代谢通路数据，并形成了一个数据库，用于寻找分子的可能代谢通路。这一自动化生化路径设计系统为其早期通路的发现带来了极大方便。
其次，载体和菌株筛选。Amyris有830万个菌株积累，每年可构建52万个新菌株。同时，公司设计了一种类似编程语言的GSL语言，可以更加高效地编辑载体。这个过程中，也建立了自动化工作模组、高通量筛选和快速测试。
第三步， HTS筛选+机器学习模拟产量。正如前面介绍，其每月可以筛选60万个菌株，获得包括代谢、遗传和表型等诸多菌种信息，最终通过AI来学习和预测未来那些有可能量产分子的菌株。
最后，一旦酵母菌株的先导化合物确定，就可以将利用合成生物学技术规模化生产，并交由企业完成商业化运作。
在整个环节中，公司积累的数据都被用于AI分析，以便未来设计更好的菌株进行生产。在自动化平台的帮助下，Amyris可以实现了平均每周筛选350个菌株，极大提高了效率和准确度。
十年来，Amyris使用该平台平均降低了90%的产品开发成本、缩短了80%的产品上市时间，提升了5倍的研发生产力。
目前新产品上市时间已从最初的七年缩短至不到一年。所得到的产物可以广泛应用于燃料、润滑油、橡胶、塑料添加剂、化妆品、芳香剂和医药等多个领域。
Ginkgo Bioworks：收购+自研两手抓
Ginkgo Bioworks是合成生物学领域另一家炙手可热的明星公司。
图：联合创始人依次为Shetty、Canton、Kelly、Che 和 Knight
尽管成立五年都无人问津，自2014年起，Ginkgo就在短短6年获得近 8 亿美元融资，投资者中不乏比尔盖茨基金会、ARK、Illumina、Baillie Gifford、Y Combinator这样的知名机构。
不差钱的Ginkgo，选择用“买买买”的方式来获得AI技术加持。
2022年10月，Ginkgo Bioworks 宣布收购老对手Zymergen ，就此敲定了合成生物学领域迄今为止最重磅的一笔收购交易。
图：Ginkgo Bioworks 细胞编程平台
Zymergen，曾号称打造合成生物学的“谷歌搜索”平台，也是一众投资者追捧的香饽饽。
其开发了集产品设计、微生物制造、量产于一体的AI自动化生物制造平台，核心流程是：
1)根据客户需求，在生物分子数据库（超过75000个分子）中寻找最适合的分子
2)设计可以产生该分子的微生物。基于庞大的基因组数据库，公司可以快速生成数千个可能产生该分子的潜在微生物；
3)根据机器学习算法及自动化技术对基因进行性能评估及微调，快速将目标产品由小规模转为量产。
4)生产方面，Zymergen声称搭建了北美最大实验室规模的生物反应器，AI及自动化技术保障了下游产品制造能力。
图：Zymergen平台功能示意
2021年，Zymergen在纳斯达克上市，其市值最高曾接近50亿美元。
但好景不长，受核心产品受挫、创始人辞职等影响，最终被Ginkgo以3亿美元的价格收入囊中。
2022年6月，Ginkgo Bioworks又收购了Bitome，以进一步加强其细胞工程平台。
Bitome 开发了GeniiTAS 代谢组学监测平台的 AI 引擎，能够对细胞培养基持续监测，实时阐明细胞代谢状态。这有助于科学家更好地对细胞系和工艺条件进行预测及选择。
图：Bitome 的细胞监测平台
联合创始人Barry Canton说，“在过去几年评估了Bitome的技术后，我们相信这将加速一系列客户和行业的菌株设计和优化。”
除了大举收购，Ginkgo也在自建相关AI算法和模型。
2022 年12月，公司宣布推出酶相关服务“Ginkgo Enzyme Services”。以超高通量筛选、机器学习指导的蛋白质设计以及专有的菌株优化技术作为支撑，Ginkgo能提供从新酶发现、活性功能优化到规模生产各环节的解决方案。
据了解，利用其在DNA合成和高通量筛选方面的能力，Ginkgo合成了1.09 亿个DNA碱基对，筛选属于12个酶类的7117种酶，并评估了2719条通路，总共进行菌株测试30445种。
近年来，包括Cradle、Biomatter Designs、Cambrium、Arzeda和Basecamp Research在内，都在利用机器学习和人工智能的力量来设计新型酶或改进现有酶。
不过，凭借其所拥有的行业资源（自有自动化生物铸造厂、实验原始数据和公开数据形成的代码库），Ginkgo的相关算法模型仍具有巨大优势。
“我们像工厂一样运行实验室， ”创始人Jason Kelly说，“我们正以他人无法比拟的速度生成系统化数据，这就是模型如此出色的原因。”
Twist Bioscience：与AI公司合作共赢
作为一家合成生物学上游（工具层）公司，Twist Bioscience的核心技术为基于硅平台的合成DNA制造工艺，公司利用该技术生产各种基于DNA的合成产品。
2013年成立的Twist Bioscience，5年后便在纳斯达克上市。
其DNA合成平台将传统的化学DNA合成反应高度微型化，反应体积减少了1000倍（从50μL降低到50nL），同时将吞吐量提高1000倍，从而能够在单个硅芯片上完整合成9600个基因。
而在相同的物理空间中，传统的合成方法只能在96孔板上合成1个基因。
同时，该高通量DNA合成技术平台极大节省了试剂的使用。与传统的寡核苷酸合成相比，可将试剂消耗减少99.8%，且合成产物在后续的组装过程中几乎实现零浪费。
作为一家专攻底层技术的公司，Twist正在利用AI技术拓展下游应用，尤其是生物制药领域的应用。
2021年7月，Twist 与老朋友MOLCURE利用深度学习平台，联合发现了一个针对肿瘤创新靶点的有效结合抗体；同年9月，又与AI+抗体发现公司deepCDR达成合作。
此外，甲骨文公司的AI团队也向Twist 投来合作橄榄枝，帮助公司快速部署、优化和扩展 AlphaFold2、ParaFold 和 ESMFold等蛋白质结构预测模型。
图：Twist2022年度利润表
Twist联合创始人Emily Leproust表示，公司将于2023年晚些时候发布产品“快速基因（fast genes）”，其周转时间比现有产品更快，有望打开一个14亿美元的市场空间。
不可否认的是，当前还有很多生物学因素考验着合成生物学的进一步工程化，但以上公司已经开始布局，也有越来越多的合成生物学初创借力AI。
随着人工智能技术及优质的数据不断突破迭代，AI将成为助推合成生物学发展的一大利器。
相关链接：
https://amyris.com/
www.ginkgobioworks.com
https://www.twistbioscience.com/
https://www.fiercebiotech.com/medtech/ginkgo-bioworks-picks-bitomes-ai-add-continuous-metabolite-monitoring-cell-engineering
https://www.oracle.com/customers/twist-bioscience/
https://mp.weixin.qq.com/s/4-52ftJ5EjNino0414g1MA
https://www.fool.com/investing/2022/05/12/biotech-ceo-synthetic-biology-will-revolutionize-b/
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