自 2014 年起，AI制药就开始经历从冷眼旁观到炙手可热的变化，2021 年热度达到顶峰，备受追捧。一边是以“AI+医药”复合型为代表的人才下海创业；一边是MNC药企巨头纷纷重金押注，借机转型。但直到去年，砍管线、裁员、退出合作等事件频频爆出，Exscientia 设计的全球首个AI药物分子也宣告临床失败，给该领域所有人泼下一盆冷水。AI用于制药是真命题还是伪命题，是昙花一现还是万古长青，已经进入价值冷静期和验证期。只是验证还未取得答案，在ChatGPT特别是GPT4的浪潮下，人工智能所有领域再一次被推上舞台中央，生命科学界也不来例外。今天，让我们站在巨人的肩膀上观察，MNC还在关注AI制药哪些领域？与以往相比又有哪些变化？以下是2023年以来，MNC药企在AI领域的合作交易事件（不完全统计）：
要说将人工智能技术用于制药，布局最领先、最前沿的选手，“宇宙第一大药厂”辉瑞，必定是个绕不开的话题。早在 2016 年，辉瑞就与全球人工智能一流公司 IBM 达成合作，使用 Wastson 平台分析大量的异构数据，以此加速免疫肿瘤学领域的药物发现。今年依旧延续以往的作风，以合作方式为主，对象广泛，涵盖了互联网、高校和AI药企等多个领域。1 月，辉瑞与以色列理工学院签署了一项框架协议，双方将在人工智能和药物研发方面共同探寻科学突破，这是辉瑞为数不多的与高校就AI助力新药研发的合作。
图：参与签约的人员合照
但此次“牵手”并不意外，以色列理工学院是人工智能领域的领先学术机构，在CS(计算机科学)排名中为欧洲第一。其最近推出的人工智能中心 Tech.AI，能够为辉瑞提供接触前沿AI研究的最佳途径。次月末，辉瑞又与人工智能（AI）和精准医疗公司 Tempus 宣布开展为期多年的战略合作，双方将共同推进AI和机器学习驱动的治疗开发工作，为肿瘤学的新药发现和开发提供更精确的信息。4 月，辉瑞与张江孵化器孵化企业智化科技宣布达成合作，将后者的 ChemAIRS—人工智能辅助合成路线设计系统，应用于辉瑞的新药研发之中。而智化科技之所以能够被辉瑞看重，也恰是因为其 ChemAIRS 系统设计的路线能够与拥有 10 年合成经验的化学家设计的路线水平相当甚至较之更好；其 ELN 反应检索成功率可达到 99%。辉瑞，这家老牌的“宇宙级”制药企业，在AI拥抱生命科学界的浪潮下，他必定是先行者之一。但也不难看出，在布局AI上，辉瑞更依赖外部创新，这也是他一贯走的路线。2023 年开年，默克就先下手为强，接连官宣两项AI合作。去年年初，默克也与 celerisTx、Quris、Unlearn 三家AI制药初创牵手成功。1 月，默克宣布，人工智能驱动精准医疗公司 Perceiv AI 被选为首届默克数字科学工作室（MDSS）队列，旨在推动用于药物发现和开发的创新数字技术。MDSS 是默克与新泽西创新研究所的合作项目，该项目间接为默克提供了人才战略储备，为双方未来合作奠定基础。同月，默克与韩国创新药企 JW Pharmaceutical 达成协议，默克将向 JW Pharmaceutical 提供其人工智能软件 SYNTHIA，并通过其定制合成实验室（CS Lab）提供新材料合成专业知识的咨询。SYNTHIA 逆合成软件是北美、欧洲、日本大型药企于 2019 年推出的一项先进技术，能够在新药研发的早期阶段快速、准确地分析和呈现化学合成方法。对应地，JW Pharmaceutical 的原材料研究中心将积极利用 SYNTHIA 来缩短新药开发早期阶段所需小分子的合成时间。特别的是，这次除了合作外，默克旗下风险投资机构 M Ventures，还领投了法国AI药物发现初创公司 Iktos 的1550万欧元A轮融资（约等于1.18亿元人民币）。融资所得将推动 Iktos 人工智能（AI）和药物发现能力，并扩展现有的SaaS软件产品，此外公司还推出了 Iktos Robotics——一个端到端药物发现平台，此平台结合了AI和化学合成自动化，可显著加快药物发现时间。要说近几年最热衷和AI拥抱的药企，赛诺菲敢说第二，还真没有人敢说第一。2021-2022 两年时间，赛诺菲深度绑定了 9 家专长不一的AI药企，且出手阔绰、首付款金额高，总潜在价值累计超 100 亿美元。其中，最为人称道的是与 Exscientia 的合作，创下了AI制药领域去年潜在总金额最大的一笔巨头交易，可见对AI的重视程度。只是到了 2023 年，赛诺菲一改往日“勤奋”形象，步子明显小了。今年截至目前，公开渠道仅 1 起赛诺菲布局AI的事件，那就是 1 月与老朋友 CytoReason 再次合作。CytoReason 是一家开发计算疾病模型的领先技术公司。迄今为止，世界十大制药公司中有五家使用了 CytoReason 的技术。赛诺菲将使用 CytoReason的 AI 平台，帮助其在炎症性肠病 (IBD) 领域寻找新靶点。根据扩大后的协议条款，赛诺菲将向这家以色列公司支付数百万美元，用于使用该平台支持计算机临床试验。武田制药和 BMS，在AI领域上，兴趣不算浓厚，但胜在出手精准。例如，武田制药在今年 2 月斥资 40 亿美元，从一家波士顿创业公司手里买下的银屑病药物，背后的化合物配方正是该公司花费 6 个月时间利用AI选择出来的。今年年内，这款药物也将进入最终的Ⅲ期临床试验，有望成为AI发现药物的最新范例。有人曾预期，这款药物如果成功获批上市，将给武田带来 37 亿美元的年收入。3月，武田制药与蛋白质设计初创公司 Arzeda 宣布合作，旨在部署基于人工智能的蛋白质设计，以优化蛋白质生物制剂的特性。此次合作将使武田能够利用 Arzeda 的“Intelligent Protein Design Technology”技术，该技术有可能加速优化可纳入治疗产品的蛋白质。应用数字生物学的最新进展，使用计算设计和机器学习算法，该合作旨在帮助改进武田研究管道中的治疗性蛋白质。而BMS以往的合作对象，更是AI界的大亨，有英国老牌AI制药公司 Exscientia，也有罗氏旗下的 PathAI 。今年 3 月，BMS 与德国药物发现公司 Evotec 就“AI+分子胶研发”达成合作，基于项目达成情况，Evotec 将收到 BMS 总计 7500 万美元（约6亿元人民币）的里程碑付款。Evotec 来头也不小，目前已拥有超 500 家合作伙伴，包括诺和诺德、百时美施贵宝、拜耳、默沙东、勃林格殷格翰、武田、赛诺菲等巨头。
在AI布局上，如果说辉瑞和默克是激进派，那么以诺和诺德、拜尔、艾伯维为代表的就是保守派，近几年布局都不算多。今年 3 月，诺和诺德与英矽智能达成协议，将在英矽智能自研人工智能靶点发现引擎 PandaOmics 的帮助下，结合其自身药物发现和研究的专长，针对肝纤维化识别潜在的新颖靶点，并对其展开验证。1月，拜耳和谷歌云宣布了一项推动早期药物发现的合作，合作将应用谷歌云的张量处理单元（TPU），这是定制开发的加速器，旨在运行尖端的机器学习模型和计算密集型工作负载，以帮助加速和扩大拜耳的量子化学计算。同月，艾伯维和 Anima 达成发现和开发小分子 mRNA 调节剂的合作，合作金额高达 5.82 亿美元，将专注于三个肿瘤学和免疫学靶点。根据协议，艾伯维将支付 4200 万美元的预付款，获得 Anima 的 mRNA Lightning 技术以及许可和进一步开发任何由此产生的项目的专有权。艾伯维还有在相同条款下再增加三个靶点的选择权。而 Anima 将有资格获得高达 5.4 亿美元的期权费和三个靶点的研发里程碑。Anima 的 mRNA Lightning 平台使用自动化的大规模表型筛选结合人工智能来识别小分子 mRNA 药物并阐明它们的作用机制，构成了本次合作的基础。过去两年，礼来与Schrödinger（薛定谔）、Verge、Nimbus 、Genesis Therapeutics 等多家AI药企达成合作，特别是在小分子领域。阿斯利康也与BenevolentAI、Scorpion Therapeutics、Illumina、Tempus 等缘分颇深。而默沙东，在上世纪80年代，就开始运用CADD进行药物发现，开创了计算化学在药物研发领域的应用，即早期的AI制药。强生也有 tempus、SRI International、Aqemia、VantAI、晶泰科技等多个AI制药合作伙伴，同样专注于小分子药物。但今年，这四位MNC药企，在该领域目前都还未传出合作交易的声音。值得一提的是，阿斯利康和默沙东最近在ADC领域动作频繁。例如，2 月，阿斯利康与康诺亚/乐普生物就 CMG901( I 期临床)管线达成合作；5 月，和礼新医药就 LM-305 管线达成合作。人工智能技术的喷涌，冲破了新药研发“高投入、高风险、长周期”的束缚，给医药行业发展带来了无穷的想象空间。不过，这样繁荣的场景，在高歌猛进了近10年后，也逐渐冷静。
一方面受宏观经济下冷空气过境的影响，一方面是AI用于制药取得成果还为零，更多的是抱有“试水”心理。与往年相比，整体上，目前MNC们在AI布局上更加谨慎。药物研发本就是九死一生，人工智能用于制药也是未知数，更是难上加难。在利空的情形下，我们应该多给AI一点时间，历史证明，做时间朋友的人，才是最后拿刀分刮蛋糕的主宰者。—The End—
推荐阅读