英矽智能冲刺上市的冷思考
6月27日，港交所官网显示，InSilico Medicine Cayman TopCo（以下简称“英矽智能”）递交上市申请，成为今年以来第六家拟以18A规则登陆主板的生物科技公司，摩根士丹利和中金公司为其联席保荐人。
招股书显示，英矽智能是一家AI生物科技公司，成立于2014年，业务遍及美国、大中华地区、加拿大及中东，使命是利用其专有的Pharma.AI平台，横跨生物、化学及临床开发领域，加速新药的发现与开发过程。
其业务包括管线开发、战略合作、资产对外授权及生成式AI软件对外授权，目前公司拥有针对29个药物靶点的31条管线，其中3条进入临床阶段；英矽智能还与包括赛诺菲在内的全球前20家制药公司中的10家建立合作，2021、2022年相关收入分别为368万美元和2864万美元；此外，依托其AI技术平台，公司还开辟了软件解决方案服务（AI SaaS），报告期内贡献102万美元、150万美元的营收。
公司实行双CEO结构，255名研发人员共分为两个团队，其中AI平台开发团队由Alex Zhavoronkov博士领导，为AI平台提供专业知识并不断优化及改进算法；治疗药物管线开发团队由任峰博士领导，负责精简及指导药物研发过程并管理与CRO的关系。
作为此前大热的AI制药赛道中的知名公司，英矽智能备受各路资本追捧，自2018年以来，公司历经七轮融资，投资者包括淡马锡、红杉中国、华平投资、复星医药、礼来亚洲基金、百度风投、CPE源峰、启明创投、药明康德等一众明星机构，公司估值也一路上涨，从2018年的5440万美元一路飙升至2022年的近9亿美元。
然而，经历了2021年6月的1.87亿美元的募资高峰，此后3轮融资公司估值虽在不断提升，但募资金额成断崖式下降，仅为0.15亿美元、0.6亿美元和0.34亿美元，与公司快速增长的各类成本和费用相比可谓少得可怜，目前账上现金及等价物仅2亿美元，按照当下的资金消耗速度恐怕无法维持未来三年，较大的财务压力也是公司此次寻求上市的重要原因。
然而，经历了2020-2021的热潮后，市场对AI制药的热情逐渐褪去，海外几家AI制药公司的股价均遭遇了巨大回撤，部分公司市值跌去九成.
当资本不再为概念买单，而是将目光放在实实在在的成果之时，行业所要面临的，大概率是痛苦而又漫长的泡沫挤出过程。
目前英矽智能共有三款进入临床阶段的管线，分别为治疗特发性肺纤维化的ISM001-055、具有治疗同源重组缺陷肿瘤的潜力的口服USP1小分子抑制剂ISM3091和用于潜在治疗新冠肺炎的小分子抑制剂ISM3312。
其中ISM001-055为其核心产品，刚刚于近日完成II期临床试验首例患者给药，此前在今年1月，英矽智能宣布该款药物在新西兰临床I期试验中取得积极顶线数据，在安全性、耐受性、药代动力学（PK）方面表现良好。
据公司称，该款药物从疾病假设形成到推进至I期临床试验，耗时约30个月，而制药行业从项目启动到新药临床试验（IND）筹备研究阶段平均需要4.5年，主要得益于公司Pharma.AI平台带来的效率提升。
但亮眼的技术平台表现，并不能掩盖ISM001-055并不乐观的未来。
资料显示，该药物针对的特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性肺部疾病，被称为“不是癌症的癌症”，其特点是肺功能进行性和不可逆的下降，确诊后患者中位生存期为2-3年。
考虑到疗法有限、预后整体不理想等现状，目前IPF仍存在较大的未被满足临床需求，但IPF本身致病机制尚不明确，加之患者招募存在困难，导致相关药物研发面临巨大挑战，此前包括礼来、阿斯利康、GSK、赛诺菲等多家药企巨头均在这一领域折戟。
此外，作为一种罕见病，IPF目前全球患者人数仅为300万例，其中我国约有60万例，较少的患病人群，导致该疾病市场前景相当有限，2021年全球市场约为33亿美元，其中中国市场仅为7千万美元，而到2030年，这一数字也仅为5.4亿美元。
更雪上加霜的是，并不大的赛道中也挤满了有力的竞争对手：除了已上市的吡非尼酮和尼達尼布之外，还有多个临床管线正在推进之中，从目前进展来看，英矽智能并不占据优势。
除了核心产品之外，公司另一条进入临床阶段的管线前景更显黯淡。
其用于治疗新冠的口服药物ISM3312刚刚于今年3月在中国启动I期临床试验，此前，辉瑞的口服新冠药物Paxlovid上市即巅峰，于2022年实现189亿美元的销售收入，但随着全球范围内大流行的逐渐消退，辉瑞预计该药物2023年收入仅为80亿美元，大幅下滑超57%。
具体表现则是，即使辉瑞、默沙东也不得不降低药价以换取市场，而国产新冠药物更是早己进入低价内卷阶段，进入医保后，其价格甚至低过部分普通感冒药。
逐渐消失的市场需求，加上激烈的竞争环境，已劝退了部分国内创新药企，此前开拓药业公开表示暂停公司在新冠口服药市场的布局。
可想而知，就算一切顺利，该款药物于2-3年后成功进入市场，也难以给公司带来多大的商业价值。
除管线开发之外，公司另外两大业务分别为对外合作和AI SaaS服务，过去两年为公司带来3485万美元的收入。
具体来看，与复星、赛诺菲的合作为公司贡献了目前为止的绝大部分收入：
2021年11月，英矽智能与复星订立药物发现及开发合作协议，从中获得共计1630万美元的收入。
2022年10月，英矽智能与赛诺菲签订合作及许可协议，目前英矽智能已收到预付款项及里程碑付款总计为1250万美元。
来自大客户的订单一定程度上加剧了公司畸形的客户结构：于2021年及2022年，英矽智能来自五大客户的总收入分别为250万美元及2730万美元，分别占公司当期总收入的53.2%及90.6%，其中2022年第一大客户收入占比更是达到了56.6%。
过高的客户集中度，一方面为公司未来收入的可持续性带来较大不确定性；另一方面也从侧面说明了公司大部分研发合作有多么“便宜”。
此外，英矽智能引以为傲的技术平台并没有为公司带来可观的软件服务收入，于2021年和2022年分别仅带来102万美元和150万美元的收入，极低的基数使得该项业务虽然在去年保持了较高增速，但难以对公司整体价值造成什么实质上的提升。
值得注意的是，上述两项业务的成本极少，2021年录得成本为零，2022年，药物研发服务的成本也仅仅1103万美元。
对此，公司的解释是因为其软件研发专家将大部分时间用于内部研发活动，从而软件解决方案服务成本计入研发开支，同时因2021年药物发现服务相关的成本较少，故计为零。
但即便如此，英矽智能过去两年亏损分别为1.3亿美元和2.2亿美元，除去公允价值变动亏损外，主要由研发开支大幅增加所致，公司研发开支从2021年的3848万美元上涨到2022年的7817万美元，其中与第三方（CRO及CDMO）订约成本占据大头。
而公司能承受住两年上亿美元的亏损，则要“归功于”一级市场的慷慨。
招股书显示，公司自2018年以来经历7轮融资，募集资金总额超过4亿美元，一众明星机构为其站台，尤其是2021年6月完成的C1轮、C2轮融资，为公司募资超2亿美元。
让我们把时间拨回2021年年中，那时的英矽智能仅仅提名了一款AI设计的临床前候选药物，也没有复星、赛诺菲的大合作，何以价值5.7亿美元？
而要搞清这一点，就不能不提到那段时期海内外对于AI制药的高涨情绪。
由于疫情冲击引发市场对于医药行业空前的关注，尤其是AI在发现新冠疗法上的贡献（如BenevolentAI发现巴瑞替尼可用于治疗新冠），人们看到了AI与生物技术结合的巨大潜力，AI制药概念受到资本的狂热追捧，一时间风头无两。
根据不完全统计，2020-2021年共有12家AI制药公司成功上市，包括Schrodinger、Relay、Recursion在内的多家AI制药明星公司上市首日股价均创下超过60%的涨幅，尽管尚无任何上市药物，但上述三家公司均创下80亿美元左右的市值；因与礼来合作开发的新冠药物Bebtelovimab而自带光环的AbCellera最高市值更是突破200亿美元。
二级市场的热潮，自然影响到了一级市场。
仅2021年一年，全球AI制药领域披露了超60起投融资事件，累计融资超40亿美元，在当年全球生物制药领域前十大融资榜单中，AI制药公司就占据四席。
其中仅中国就完成了34起融资交易，涉及金额达83亿元，平均单笔融资金额超2.45亿元。
疯涨的二级市场叠加狂热的技术崇拜，共同形成估值的上升螺旋，当创投机构争相送钱，公司估值自然水涨船高。
甚至部分TMT风投也纷纷入局：懂不懂药无所谓，很多人相信AI可以一力降十会，一键生成药物的梦想似乎马上就要成真。
直到残酷的现实接踵而至。
首先是股价泡沫的破裂，自2021年下半年以来，一众AI制药知名公司市值呈自由落体之势，截至6月28日，最新市值较最高点平均跌幅达到78.4%。
二级市场的寒气自然吹到了一级，自2022年以来，全球AI制药融资金额逐季度下降。
如果说投资的骤减存在美联储加息带来的流动性紧缩影响，那么临床进展接连传来坏消息则动摇了人们对于技术的信心。
此前，由Exscientia开发的全球首个由AI设计进入临床的药物DSP-1181停止开发，原因是临床I期的研究并未达到预期标准；之后，BenevolentAI又宣布其用于治疗特应性皮炎的局部泛 Trk抑制剂BEN-2293的IIa期临床试验，没有达到次要疗效终点。
再之后，与其他药企同行们一样，当外部融资停止，而自身的造血能力又不足，现金流濒临枯竭的AI制药公司只好开始裁员砍管线以度过冬天：就在上个月，BenevolentAI宣布裁员180人，比例接近50%。
当市场进入冷静期，一些来自制药一线人员的思考得以被听见：
1. AI在整个制药流程中的发挥空间还很有限
当前，AI技术对于药物研发的提升主要在临床前，即分子设计及优化、化合物筛选等环节，其在临床阶段的作用非常有限，仅是提供一些加快患者招募等辅助服务。
但对于药物开发而言，相较于临床前阶段，临床试验才是重中之重，其失败风险更高（如下图所示），耗费成本也更大（统计显示，临床实验环节在整个药物研发周期中费用占比约80%）。
2. AI节省的相关成本并非行业核心需求
研究发现，提升候选药物的质量有着更深远的影响，其重要性远远超过提高速度和降低成本。
图：假设速度、成本和成功率各自提高20%，衡量其对一款药物推向市场所需资本成本的影响
然而目前AI更多聚焦速度和成本，而非质量。而AI药物接连的失利向外界证明了药物研发远远不仅是停留在显示器前靶点和分子配对的游戏，要解决过程中的关键痛点，AI还有很长一段路要走。
虽然Biotech的估值是个玄学，其中主观性因素很多，而如何衡量AI技术平台的价值也是一个大难题，但依然可以通过横向比较海外公司来大致了解英矽智能未来可能的市值表现。
由于港股目前仍由外资定价主导，故选取在纳斯达克上市的两家AI制药公司Recursion和Exscientia进行分析。
Recursion最新市值14.5亿美元，公司2022年总收入为3984万美元，同比增长292%，这一增长主要是由于公司与罗氏及旗下Genentech在2021年12月签署的合作协议，根据协议，Recursion将协助罗氏对胃肠道癌症和神经科学的关键领域开发小分子疗法。
而在管线方面，公司目前拥有3条临床Ⅱ期管线、两条临床1期管线。
过去一年，Recursion先后启动了REC-2282（用于治疗2型神经纤维瘤病）、REC-994（脑海绵体畸形）、REC-4881（家族性腺瘤性息肉病）的2期研究和REC-4881 （AXIN1或APC突变型癌症）、REC-3964（艰难梭状芽胞杆菌结肠炎）的1期研究。
其研发费用较前一年有所增加，从2021年的1.35亿美元增长到2022年的1.56亿美元，涨幅为15.6%。
相较于Recursion，英矽智能在营收和管线开发方面均存在较大差距。
Exscientia最新市值7.37亿美元，公司2022年总收入为3290万美元，主要来自公司与赛诺菲、百时美施贵宝（BMS）、拜耳的合作，较去年基本持平。
管线方面，公司正在开发的管线中，有3条处于临床阶段。
其中EXS-21546是一种A2a受体拮抗剂，用于治疗用药后复发/难治的肾细胞癌和非小细胞癌，Exscientia拥有其大部分权益；公司与GT Apeiron合作开发的GTAEXS617则是一款CDK7抑制剂，用于治疗卵巢癌在内的多种实体瘤适应症；此外，Exscientia与BMS合作的PKC-theta抑制剂ESX4318也已经进入I期临床试验，Exscientia将有资格获得里程碑付款以及药物上市后的销售分成。
2022年，公司研发费用为1.556亿美元，较上年大幅增长192%。
无论是从营收还是管线情况来看，英矽智能与Exscientia的相似性更高。
另外，香港市场的整体情况也需要纳入考量范围：截至2022年年底，港股18A企业中，市值突破10亿美元的不过13家，占比仅为26%，其中小分子药企的市值更是普遍低于50亿港币（约6.3亿美元）。
综合以上信息，再考虑到今年以来港股生物科技的持续下探，预计英矽智能上市后的市值表现不容乐观，以近9亿美元估值注资的D轮投资者可能面临亏损。
回顾了整个行业近年来过山车式的变迁之后，不得不再次提起周期的话题。
作为新技术层出不穷而又市场广阔的行业，一直以来，医药行业的发展离不开金融资本和技术革命的双重影响，两者共同催生周期的兴衰起落。
而早在AI制药火爆之前，相同的剧本也曾在CADD（计算机辅助药物研发）领域上演。
CADD诞生于上世纪70年代末，《财富》杂志曾在1981年公开宣称其是“下一次工业革命”，吸引投资机构与药企斥巨资押注，但随着技术幻想被戳破，到了1992-1995年，制药行业雇用CADD科学家的人数几乎为零。
一直到了90年代后期，CADD才真正取得了实质性的进展：第一款基于受体结构设计的药物碳酸酐酶抑制剂成功上市，用于治疗青光眼。
长期来看，AI制药的前景广阔，将成为药物研发过程中必不可少的辅助技术，但立足当下，这个行业还将继续探底，对于国内80多家AI制药企业来说，真正温暖的春天还远远地没有到来。
不难预料的是，今后一段时间，将进入中国AI制药的逐步出清阶段，其中自然免不了一番艰难困苦。
大浪淘沙，方见真金。
但可以肯定的是，与CADD相比，AI制药的周期将加速演变。而作为国内这一领域的龙头，英矽智能能否上市、上市之后的表现如何，将成为我们观察这个行业的绝佳样本。
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