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AI制药篡位史

药动基团研究院 智药局 2022-05-21


上世纪80年代以前,药学家们对计算机的使用几乎为零,玻璃管、离心机和烧瓶才是他们工作的必需品。

 

但很快,这一切迎来天翻地覆的变化。

 

1981年10月5日,《财富》发表了名为“下一次工业革命:默克公司通过计算机设计药物”的封面文章。

 

这意味着,制药这个传统的行业开始了和新事物计算机的联姻,这也宣告了计算机辅助药物设计——CADD的正式面世。


几经沉浮,第一款基于SBDD(基于受体结构设计)研发的药物碳酸酐酶抑制剂于1996年成功上市,CADD在药物研发中的重要性终于得到验证。

 

接下来的15年时间里,CADD的征途还是星辰大海时,AI却已开始崭露头角。

 

2011年AI机器人沃森出现在一档智力竞猜综艺节目中,并击败该节目历史上最聪明的两位选手。

 

同一时间,这款机器人的开发公司IBM宣布了沃森的商业化蓝图,高调进入医疗保健领域。

 

沃森将重心放在了癌症治疗上,并成立了沃森健康(Waston Health),在IBM的构想下,沃森可以解决80%的癌症难题,此项计划也被称为“登月计划”。

 

为了实现这一目标,沃森开始频繁和癌症研究中心和药企合作,并且花费40亿美金收购多家数据驱动型医疗公司,由此沃森的触角遍及制药、诊断、保健等多个领域。

 

但好景不长,沃森在各领域都没能达到理想的预期,IBM也交了一笔昂贵的学费,沃森健康面临着被出售的危机。

 

沃森健康是AI对医药领域发起的一次广泛冲击,但无奈过于宏大的野心让沃森的构想只是空中楼阁,没有脚踏实地解决问题。

 

经过近10年来一批AI猎药人们的不懈努力,人工智能技术从实际问题解决药物研发的痛点,AIDD逐渐开始取代CADD在药企心中的位置。

 

 


CADD:一场效率革命

 

1971年11月15日,一个划时代的发明全面推动了个人计算机的流行。英特尔公司推出4004处理器及其芯片,并郑重宣布:"集成电子新时代来临"。

 

这个硬币大小的芯片拥有的算力可媲美世界上第一台电子计算机ENIAC。

 

个人计算机时代的开启,让加州大学的Stuart Marson开始坚信计算机辅助分子设计可以实现商业化的成功。

 

他和同事Steve Peacock开始筹划一家前所未有的公司。

 

在计算化学家Todd Wipke的参与下,这家名为MDL的公司(后被Symyx收购)在1978年正式成立,并开创性地研发出了一套化学反应及数据库的检索系统,MDL也成为世界上第一家CADD商业公司。


图:MDL的化学反应系统REACCS


此后,越来越多的独立CADD公司开始涌现,他们以计算化学、计算生物学、物理学为基础,开发各类软件为药企服务。

 

尽管我们现在已经习以为常,但对于当时的科学家而言,这样的升级几乎是革命性的。

 

通过3D建模等手段,药学家们可以在电脑上清晰地看到分子结构和对接方式,甚至可以对复杂的蛋白质结构进行模拟,大大促进他们对药物分子和受体结合的理解。

 

图:科学家正在使用CADD软件辅助制药


整个80年代,药物行业对CADD都处于兴奋阶段,药企在硬件和软件上投资了数百万美元,并雇佣了一批从事这一领域的科学家。


那个时候业内流行着一句话:“我们可以一个原子一个原子地设计药物(we can design drugs atom-by-atom)。”

 

但一个新技术萌芽时总会给人们带来不切实际的幻想,随着研究的进一步加深,人们发现CADD还无法大量取代人的工作,以至于药企很快对这项技术失去兴趣。在1992-1995年间,制药行业雇用CADD科学家的人数几乎为零。


 图:Computer-aided drug design


另外,制药的方法从“一个原子一个原子地搭建药物”转变为一次性合成大量化合物,并利用组合化学和高通量筛选(HTS)从中筛选出几个具有药效的分子,这相当于从沙滩中淘出一粒宝贵的金子。

 

CADD技术也开始转向,用于评估分子多样性、构建化合物库、开展基于分子相似性的筛选,以及将大型化合物库与生物靶标自动对接等一批软件被研发出来,填充进了研发人员的工具包中。

 

90年代后期,CADD开始取得了实质性的进展。第一款基于受体结构设计的药物(SBDD)碳酸酐酶抑制剂成功上市,这是一款治疗青光眼的药物;以及在HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦,纤维蛋白原拮抗剂、氟诺沙星、奥斯那韦等药品中,CADD均发挥了重要作用。

 

经过半个世纪的发展,各种CADD方法和软件已经成为药企必不可少的工具,如果没有计算机的参与,人类几乎不可能完成“大海捞针”般的药物筛选流程。

 

乐观者可能会认为,在CADD的帮助下,新药研发会有如神助,然而事实并不是如此。

 


生死赌局,CADD救不了制药业

 

每到年终,制药业都会盘点当年的十大新药研发失败案例。

 

2014年最惨痛的失败案例莫过于葛兰素史克(GSK)的两个治疗冠心病的药物Benlysta和darapladib。这两个药物是葛兰素史克花费30亿美元收购人类基因组科学公司的重要原因。

 

葛兰史素克对这两个药物给予厚望,2个大型III期研究涉及3万患者,时长2年多,耗费的财力物力不计其数,临床III期离上市仅为一步之遥,接连的失败对葛兰素史克而言是一个重要打击。

 

像这样的惨痛案例在制药业已不计其数。经过两百多年的发展,人们确立了一套合理的现代制药流程:涉及靶标、苗头化合物、先导化合物、临床前、临床试验等多个环节,总体大概需要8~13年的时间。据统计,一款新药的研发投入高达26亿美元。

 

图:新药研发流程


人类无法像上世纪前半叶那样,频繁享受新药带来的喜悦,如同青霉素一样“伟大”的药物变得越来越少,低垂的果子被摘完之后,新药创新性不足,研发成本正呈指数型增长。

 

数据显示,2003年的研发费用比1998年高出约25%,行业研发总支出约为500亿美元,营销和管理费用也在同步增加。


然而,研发支出的增加并没有转化为批准药物数量的增加,自1950年以来,每年FDA批准的药物数量保持不变,数目维持在20个左右。


 图:Computer-aided drug design


甚至在1980年后,CADD技术手段和生物药出现,在一段峰值过后,新药上市数量也回到以往水平。尽管CADD在现代药物研发中发挥了重要作用,但它依旧没能降低新药研发难度。

 

 图:Computer-aided drug design


更令人担忧的是药物研发的成功率。调研显示,2011年—2020年,从临床1期到最后上市的成功率为为7.9%,而2006年—2015年这一数据为9.6%。

 

“一步走错,满盘皆输”用来形容制药行业最合适不过,它昭示着制药行业一种残酷的角逐。

 

曾经的明星创业公司Catabasis Pharma,其被列为2010 Fierce 15名单时仅成立两年,当时它的第一款药物edasalonexent(CAT-1004)刚刚进入临床阶段。2010年—2020年,公司的主要项目几乎没有变化,这也代表一个新药在临床研究阶段所花费的时间。

 

2020年,公司倾全力押注的edasalonexen宣布III期临床试验失败,随后Catabasis的股价暴跌近60%,十多年的心血一夕破碎,公司几度面临裁员,岌岌可危

 

如今新药研发更趋向于一场漫长的豪赌,研发成功药企便在未来20年拥有一台稳定的印钞机,如果失败,大公司还能依靠自身造血能力勉强存活,小型制药企业可能面临灭顶之灾。

 

在摘得圣杯的路上,药企溃败、裁员、破产、倒闭、官司缠身屡见不鲜,但仍然不乏有挑战者。而哪怕提升1%的研究效率,对于药企而言都是一笔巨大的经济利益。

 



弯道超车,AI开始制药

 

2012年,在辉瑞和大学里共工作了14年的霍普金斯,决定下海创业。过去他一直从事计算机化学和人工智能在药物研发的研究,是这个领域的资深专家。

 

这位行业大牛创立的AI药物研发公司Exscientia,是最早一批AI制药公司之一。


 图:霍普金斯


而他对于AI制药的笃定,要从他的个人简历说起。

 

早年,辉瑞研发了一款治疗心血管疾病的药物西地那非,在临床试验中没有达到预期的目的。


但研究人员却意外地发现,西地那非可以改善治疗者的性生活,从此辉瑞转变了研究方向。1998年著名的伟哥上市,辉瑞顿时名声大噪。


受到西地那非的启发,2000年霍普金斯受命成立了一个CADD小组,他和他的团队主要任务是通过数据挖掘的形式,为药物寻找新的适应症,在这期间他开始尝试用机器学习的方式分析药物靶标的活性数据,新技术的应用让他逐渐痴迷。

 

为了能更深刻地研究AI在药物研发中的应用,2007年霍普金斯离开了辉瑞,走入了邓迪大学,在那里他被任命为SULSA(苏格兰大学生命科学联盟)转化生物学教授和医学信息学主席。

 

在邓迪大学期间,霍普金斯一直致力于推动化学信息的发展,他不断说服惠康信托基金会投资成立一个药物化学的开放数据库,这就是后来大名鼎鼎的ChEMBL数据库。

 

ChEMBL是一个包含了大量临床实验药物和批准药物的治疗靶标和适应症的平台,此后更是成为AI制药公司们训练并生成药物分子最重要的数据源之一

 

随后,霍普金斯意识到,在学校的研究仅仅处于早期阶段,如果要推动AI技术在制药的落地,成立公司几乎是最好的选择

 

于是在2012年,霍普金斯从邓迪大学孵化出了Exscientia,这是最早将AI用于药物研发的商业公司之一,由此霍普金斯也完成了从产业—学术—回归产业的转化。

 

霍普金斯只是AIDD公司创始人中的典型例子,这些早期AI药物研发公司的创始人们大多来自学界或产业界,拥有良好的教育背景,学术成就斐然,或者在大型制药公司有多年药物研发经验。

 

例如成立于2013年的Recursion Phrama,就是美国犹他大学教授Dean Y. Li带着他的两个博士生从大学的研究院里孵化而出。

 

Healx的两位联合创始人Tim Guilliams与David Brown,前者是剑桥罕见病网络的创始人,后者曾是罗氏全球药物研发总管,伟哥的联合研发人之一。

 

霍普金斯创立Exscientia两年后,中国的AI制药企业也开始展露头角。

 

2014年,在麻省理工一间狭小封闭的办公室里,四位中国高材生正在讨论未来的创业方向。

 

这四个人分别是温书豪、赖力鹏、马建和任捷,他们都是麻省理工的博士后,集中在物理、化学、数学等基础学科,该不该创业?该往哪个方向创业?让他们犯了难。

 

麻省理工位于大波士顿地区,波士顿除了几大高校外,医药产业也闻名全球,多家大型制药公司在这里设立研发中心。于是温书豪、赖力鹏、马建等人自然地将目光投向了医药赛道。

 

经过一年的筹备,晶泰科技于2015年正式成立,他们寄希望用量子计算和AI的手段,从解决药物晶型预测的问题入手,缩短药物研发时间。


 图:晶泰科技的创始人团队正在工作


小分子药物的晶型研究贯穿于整个药物研发阶段,同一个药物分子的不同晶型,对于药物研发和药效有着巨大影响,优秀晶型能够发挥出药物的最好效用;对于仿制药企,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,就能绕开原研药厂的专利屏障,经济利益巨大。

 

作为国内早期创业的AI制药企业,晶泰科技的创立遇上了良好的时机。2015年由政府主导的供给侧改革,极大地释放了本土的创新药潜力,由此派生出对创新药及配套产业的需求。从那以后,中国正在成为AI制药的重要一极。

 

在创新环境的引导下,中国走出了一批本土AI制药新贵,晶泰科技、望石智慧、燧坤智能、英飞智药等。由于没有过往的包袱,中国企业或许能够比西方企业更快地利用人工智能。

 

没有一条路是坎坷的,对于AI制药公司也一样。

 

 


资本涌入,被审视的AI制药

 

最初的一批AI猎药人们几乎凭借着一番孤勇闯荡市场。

 

他们抬头仰望技术的星空,但脚底下却如同在万米的高空中走钢丝,维持平衡杠杆的两头,一头是风投机构,一头则是药企。

 

晶泰科技在筹备期时,温书豪他们开始找种子轮的融资,但是见了无数的投资人之后却没有一家敢投。


那时国外的AI制药公司才刚起步不久,国内也几乎都是一片空白,医药和AI过于深奥的理念让投资人摸不着头脑,他们也无法判断技术能否实现和普及,只好摇摇头送客。

 

接连的闭门羹让四个人有些心灰意冷,他们想着,如果再融不到钱,那就只有回高校慢慢孵化。

 

好在懂技术的互联网公司能看懂这一套打法,对AI在制药上的落地持有乐观态度,2015年底,晶泰科技获得腾讯2400万元的A轮融资。


融到了钱,四人长长地舒了一口气,开始马不停蹄地组建团队,公司终于顺利建成了。

 

融资成功之后,AI制药公司还面临着一个难题:如何说服药企与它们合作。

 

在大洋彼岸,拿到首轮融资后的Alex Zhavoronkov博士,于2014年在美国创立了一家AI制药公司——英矽智能。


他艰辛地四处会见药企方面的人员,但只有少数企业有合作意向,这让他大受挫折。


图:Alex Zhavoronkov博士

 

即使有企业愿意为英矽智能的AI平台买单,但也只是让他们安装上软件就走人,不愿意向英矽智能提供数据。

 

AI制药企业与CADD有着明显不同,它们不仅售卖自己的工具,为了输出模型的更加准确,除了公用数据库外,他们还需要更高质量的数据来训练AI。

 

大型药企有着多年的研发经验,内部累积了大量数据,AI公司期望能与他们合作,这对于两方都是一次双赢,但不少药企仍以CADD软件销售的眼光看待他们,认为这只是一笔一锤子买卖,不愿意开放宝贵的数据。

 

在研发进程中,部分企业没有达到市场预期,也招徕了一些的批评声音。

 

Atlas Venture是一家专注于生物技术的风投公司,其合伙人Bruce Booth在其专栏中尖锐地写道:“在过去几年中,CADD(AIDD)夸大其词的药物解决方案已经损害了他们的可信度,但实际的交付能力明显不足,研发生产力在很大程度上下降了,而不是上升了。”

 

2016年,晶泰科技迎来了公司发展的第一个贵人。在严苛的调研审核后,晶泰科技有幸获得了辉瑞晶型预测的盲测机会,与全世界多家机构和技术公司同台竞技。

 

当结果反馈到辉瑞总部时,负责人们都受到了震撼,晶泰科技的技术平台不仅能准确预测晶体结构,并大幅缩短时间,同时还可以帮助优化分子结构。

 

随后晶泰科技正式成为辉瑞药物晶型预测等服务的供应商,并不断扩展了两家公司之间的合作,包括基于晶泰科技的AI技术,为辉瑞定制化开发人工智能药物模拟平台,用于新药发现。


这是中国第一家AI制药企业和全球大型药企合作,后来晶泰科技的融资和客户拓展也愈发顺利。

 

2017年5月,赛诺菲宣布将出资2.5亿欧元与Exscientia合作开放双特异性小分子糖尿病药物,这在当时是药企与AI制药公司的一笔巨额合作,这意味着药企承认并看中AI制药公司在药物发现中的价值。


图:赛诺菲公司

 

得到药企的承认后,风投机构的投资意向也纷至沓来。两个月后,Exscientia引入了第一笔1500万美元的A轮融资,距离其成立过了5年。

 

大型药企也越来越乐意和AI公司合作制药,AI制药公司不仅能顺利输出技术,如果成功合成药物并采用,能够获得高额里程碑付款。



今年赛诺菲更是宣布和Exscientia扩大合作,共同开发15个肿瘤和免疫领域新型小分子创新药物,总额约为52亿美元!如果合作产品成功商业化,Exscientia还可获得21%的销售分成。

 

AI制药终于开始起飞,成为资本的宠儿。

 

 


新兴蓝海 百家争鸣

 

从2018年起,我国每年都会举办一次世界人工智能大会,这场由国家发改委联合多部门牵头的高峰会议,邀请全世界顶级人工智能学术大牛和公司参加,代表着我国人工智能论坛的最高水平。

 

2020年7月的会议中,腾讯COO任宇昕在开幕式宣布了一个重要消息,腾讯正式推出首个AI驱动的药物研发平台“云深智药”,并称已和多家药企达成合作,目前有十余个项目在推进中。


图:腾讯COO任宇昕


同样在这场大会上,华为云EIHealth的首席科学家乔楠博士也介绍了华为云EIHealth平台,称其覆盖基因组、临床研究和药物研发三个方向。

 

两个多月后,李彦宏更是亲自挂帅,牵头成立了AI生命健康平台“百图生科”,将加速深度学习算法在新药研发和精准诊疗方面的应用。阿里巴巴,字节跳动也在AI制药领域动作频频。

 

至此,这群AI创业者们迎来了一批虎视眈眈的对手——互联网巨头,他们几乎囊括了中国最顶尖的一批AI技术人才。

 

起先,这些互联网巨头们或是出于对技术的兴趣,或是和自身医疗业务的协同,只是参与对AI药物研发企业的投资,例如腾讯投资晶泰科技,百度投资英矽智能。

 

但就从2020年开始,巨头们不再“冷眼旁观”,而是亲自下场制药,发布时间如此相近,不得不令人深思。

 

引发互联网公司强势跨界入局的,或许是源于较早一批成立的AI制药公司交出的一份亮眼的成绩单:

 

2020年1月30日,Exscientia宣布公司利用AI发现的化合物“DSP-1181”进入临床第一阶段,这是首款由AI设计并推向临床的药物

 

2020年2月,BenevolentAI基于知识图谱发现巴瑞替尼或可用于治疗新冠病毒,并在2021年7月通过FDA紧急审批;

 

2021年2月,英矽智能宣布其仅用18个月就发现了一个泛纤维化靶点,以及一款全新的临床前化合物,全程仅耗费260万美元

 

AlphaFold2的诞生更是为生物界投下一颗重磅炸弹:它通过AI解决了50年来生物学的巨大挑战——蛋白质结构预测。通过AI的蛋白质结构预测,几乎能够达到实验室的准度,对生物和药物研发都有巨大的推动作用。


 图:AlphaFold2


AI对制药的贡献已经毋庸置疑,点燃了资本的热情。2020年9月晶泰科技完成高达3.2亿美元C轮融资,创下当时全球AI药物研发领域融资额的最高纪录,投资方包括软银、红杉资本、腾讯、招银国际、Mirae Asset、中证投资等一众顶级投资机构。

 

市场上涌现了许多新玩家,与早期创始人不相同的是,这些新公司的创始人大多从技术出身,没有药企工作背景,他们选择从各个环节来协助药企完成AI制药。

 

在二级市场上,纳斯达克的AI制药板块也多点开花,相继迎来Schrodiger、Relay、Recursion、AbCelera、Exscientia的公司上市。

 

如今,AI制药公司逐渐形成了三大派系:即传统药企派、AI制药新势力,以及互联网巨头。

 

但三者并不完全是竞争关系,而是你中有我,我中有你,合作共赢。


 


未来:AI如何颠覆制药规则?

 

据市场研究公司Bekryl称,到2028年人工智能有可能为药物发现过程节省超过700亿美元。

 

近两年来AI制药获得了巨大的关注度,但CADD也并未完全被取代,许多AI制药工具仍然遵循CADD的底层逻辑,在此次基础之上前进一步。

 

有行业观察家将AI制药分为三个阶段,(1)加速或者改进药物分子设计进程;(2)产生新靶点和药物;(3)正确定位患者群体,以及承担更多工作,如临床研究等。

 

走过10年产业化之路,AI制药行业已经完成从0到1的搭建,走到了第二阶段,人工智能可以自主发现靶点以及合成药物分子,在临床和真实世界的研究上也有较好的应用。

 

未来人工智能最大的机遇是突破传统药物研发的瓶颈,加速药物发现和降低损耗率,让新药更快地送到患者手中。

 

就让我们期待越来越多AI研发的药物治愈患者的那一天。


参考资料

1、Van Drie, J.H. Computer-aided drug design: the next 20 years. J Comput Aided Mol Des 21, 

2、FORTUE,The next imdustrial revolution:Designing drugs by computer at Merck.

3、Chen WL. Chemoinformatics: past, present, and future. J Chem Inf Model. 

4、https://en.everybodywiki.com/Andrew_Lee_Hopkins

5、这个项目95%的投资人看不懂,腾讯却投了2400万,还被全球top3药企一眼相中 ,小饭桌


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