刨根｜天价“抗癌针”一针“清零”癌细胞？是真是假？今天一文读懂！

作者：李雷 中科院生物学博士

审核：刘耀 重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心 血液肿瘤 主任医师

流言

近些年，市面上突然流行起了一种“抗癌针”。有的人认为这个“抗癌针”能够治疗所有的癌症，有的人则曲解了抗癌针的“抗”字，以为打了这个针可以像打了疫苗一样不得癌症。而与之同时，“抗癌针”高昂的费用也衍生出了各种骗局。

那么，抗癌针到底是什么？抗癌针真的可以治疗所有癌症吗？

分析

可以说，以上说法都是由对“抗癌针”的误读误解所导致的。抗癌针的真身是一种名叫CAR-T疗法的新型医疗手段。CAR-T疗法在原理上是通过改造我们自己的T细胞来帮助我们杀灭癌细胞。虽然CAR-T疗法对部分血液肿瘤患者的效果较好，但其还有着较大的局限性和成长空间，目前还不是能根治癌症的“神药”。

图示即为“抗癌针”CAR-T的流程机理。图源wiki

“抗癌针”的真身是CAR-T疗法

被广泛宣传的“抗癌针”，其实本名叫做CAR-T。CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy的首字母缩写，翻译成中文就叫做嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

这个名字看起来就有一种让人摸不着头脑的高大上的感觉，不过别急，我们来一一解读。这种疗法可以分为三部分，分别是Chimeric Antigen Receptor（嵌合抗原受体）、T-Cell（T细胞）和Immunotherapy（免疫疗法）。

我们从后往前来逐步看一下。

我们首先能看到这是一种免疫疗法（Immunotherapy）。对于癌症，传统的治疗策略包括放疗、化疗、手术等。不过估计你也会想，我们人体不是有免疫吗？平时许多疾病都是靠免疫来应对，既然肿瘤是一种疾病，那么就不能有针对肿瘤的免疫吗？免疫疗法就是利用这个基本的机制来进行的。不过人体的免疫非常复杂，既有非特异性免疫，也有特异性免疫，后者更是分为体液免疫和细胞免疫。那么，在肿瘤应对中，哪种免疫更值得关注呢？

于是，第二个关键词就出现了——T细胞（T-Cell）。T细胞是人体免疫细胞的一种，来源于骨髓但是在胸腺（thymus）中分化发育成熟（T细胞的名字就来源于胸腺（thymus）的首字母）。T细胞可以通过淋巴和血液循环在全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。

在肿瘤发生中，T细胞发挥着关键的作用，它能够特异性地识别肿瘤表达的抗原并对其做出应对，从而实现对肿瘤的清除。比如CD8+T细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，而CD4+T细胞分泌的干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤抗原特异性球蛋白（IgG）也能清除肿瘤。

T细胞和肿瘤，图源文献[1]

既然如此，那为什么还会得癌症呢？这就不得不提肿瘤的一个特殊能力：它们经过长期的适应进化伪装自己，可以让免疫钝化甚至逃过免疫。结果就是，机体无视肿瘤的存在，而癌症就因此发展起来。

多重因素影响肿瘤和免疫的关系，图源wiki

怎么办？能不能对T细胞进行改造，从而让它重新发挥作用呢？

这就是第三个关键词——嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），也就是缩写CAR的来源，这是一种修饰策略。通过基因修饰策略，CAR可以将特异性抗原识别结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号激活区等遗传物质和T细胞进行融合，也就是嵌合。

CAR-T的结构，图源文献[2]

这样改造后的T细胞就是CAR-T了，这种新的T细胞不会再被肿瘤迷惑，可以直接去靶向的杀伤肿瘤细胞，于是，免疫疗法就可以实现了。

从这里我们可以看到，T细胞是应对肿瘤的主力军，但是肿瘤会伪装、钝化逃避免疫，让T细胞失效，于是我们通过一系列操作来改造T细胞，让T细胞重新发挥作用，从而杀灭肿瘤，这就是CAR-T疗法。

CAR-T可不是简单地打一针，

而是非常复杂的操作

事实上，CAR-T的操作是非常复杂的，至少包括以下步骤：

1

治疗靶点检测

CAR-T首先要进行对患者进行筛选，并不是所有肿瘤都适合CAR-T，目前我国批准的CAR-T主要针对大B细胞淋巴瘤，其他肿瘤目前在我国是不能进行CAR-T治疗的。不同的肿瘤也会表达不同的抗原，因此需要进行肿瘤组织检测、基因检测从而来确定治疗靶点。

2

T细胞采集

尽管目前也有采用通用T细胞的做法，但是一般还是选择患者自身的T细胞。

这一步要采集患者血液，然后用专门的仪器设备对血液中的细胞进行分离，首先把免疫细胞从血液中分离出来，接下来再从免疫细胞中分离T细胞。

3

CAR-T细胞制备

T细胞被送往相应的实验室进行专门的改造，也就是把CAR加到T细胞上。这一步要求非常高，需要在GMP实验室进行操作，采用病毒载体如慢病毒和逆转录病毒载体把CAR分子整合到T细胞的基因组上实现稳定表达，这个过程还需要对CAR-T进行质量控制，比如基因随机插入问题、CAR-T能否有效体外扩增等。

4

CAR-T细胞回输

到了这一步就是回输CAR-T了，不过这一步依然没那么容易。

首先要对患者进行一定的治疗，比如“清淋”化疗，主要是清除其他淋巴细胞，消除免疫抑制因素，为CAR-T细胞发挥作用提供条件。

接下来就是回输CAR-T了，通过输血器或者输液器的方式进行静脉滴注回输。

CAR-T操作步骤，图源NIH

从这里我们可以看到，CAR-T的操作是非常复杂的，需要专业的设备和专门的医护人员以及科研人员一起配合才能进行，而且整个过程还需要进行CAR-T细胞制备和培养，周期也不短。

那么，CAR-T是否有效？

目前来看，CAR-T在应对血液系统恶性肿瘤领域具有显著的效果。研究显示，B细胞急性淋巴母细胞白血病（B‐ALL）患者在使用CAR-T后，完全缓解率达到了60%，总缓解率达到了80%，而且，6个月无复发生存率为80%。CAR-T可以长期在体内存在，研究显示，CAR-T在外周血样本中的细胞检测时间中位数可以长达168天。

这些数据都显示出CAR-T的优秀治疗效果，也让免疫疗法成为了应对肿瘤的切实可行的策略。目前，多个国家都已经批准了CAR-T疗法，我国也已经批准了三款CAR-T疗法，2款针对大B细胞淋巴瘤，1款针对多发性骨髓瘤。

不过，CAR-T真的可以包治癌症吗？

CAR-T真的是万能吗？

答案是否定的。

CAR-T还有很多改进的地方

首先，和大多数医疗手段一样，CAR-T是有副作用的。

CAR-T有明显的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector associated neu-rotoxicity syndrome，ICANS）。这些往往和免疫有关，比如CRS和多种细胞因子如IL-6、IL-1等有关，这些因子如果不合理地升高，会进一步引发细胞因子风暴而给患者带来严重的影响。

因此在CAR-T回输后，需要对患者进行观察，及时治疗不良反应。

事实上CAR-T治疗过程中的毒性反应是非常常见的，多项研究指出，CAR-T治疗中，出现CRS和神经毒性（NT）的比例都不低。

图源文献[3]

其次，CAR-T是有一定的适应范围的。

前文我们在介绍CAR-T的原理时候指出CAR-T是用的T细胞来进行免疫，而T细胞往往是通过细胞表面的受体来识别肿瘤来进行清除的，因此适合CAR-T治疗的肿瘤范围就一定程度上受到了限制，目前批准的CAR-T适用范围包括急性B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤，这些肿瘤都属于血液肿瘤。

而我们常见的癌症如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等等一般叫做实体瘤，这些肿瘤由于很少表达一种肿瘤特异性抗原，会导致靶向肿瘤治疗的额外毒性增加。再加上实体瘤组织会形成许多屏障，阻挡CAR-T细胞接近肿瘤。此外，实体瘤的微环境也会影响CAR-T，这些因素都限制了CAR-T在实体瘤中的应用。

此外，CAR-T也并不总是能够百分之百治愈癌症，实际上，肿瘤复发同样也是CAR-T治疗面临的挑战，根据统计，在患者接受CAR-T治疗一年后的复发概率高达30%-50%，这可能和患者体内的CAR-T细胞耗竭有关。

不过，对于CAR-T的改进一直在进行中。

▶ 一方面，CAR-T疗法的适用范围近些年来在扩大。

传统的CAR-T主要适用于血液淋巴系统肿瘤，对于实体瘤尚未获得临床批准。此外，相对于。但是近些年来已经开展了在实体瘤治疗的相关研究，目前也显示出较大的治疗潜力。

而CAR-T的应用潜力远不止如此，基于其免疫的特性，CAR-T不仅仅可以适用于肿瘤，甚至其他疾病也可以是CAR-T的治疗对象，比如目前针对系统性红斑狼疮的CAR-T已经获得了临床试验默示许可

▶ 另一方面，CAR-T疗效的加强也在进行。

为了让CAR-T细胞扩增能力和持久性增强并延缓t细胞的耗竭，研究人员一直在对car分子进行改造，增强其胞内信号刺激域，第一代的car分子有CD3ζ结构，是T细胞激活的第一信号，但是体内效果不佳。于是第二代的car在CD3ζ基础上增加了CD28、ICOS等共刺激分子。而第三代的car则进一步包含了两个共刺激域，可以从T细胞代谢、表型到下游信号转导多个方面发挥作用。如今car已经发展到了第四代，有更强的抗肿瘤免疫能力。

四代CAR-T发展史，图源文献[4]

结论

我们可以看出，“抗癌针”CAR-T并不是万能的，而是有一定的适用范围，尽管在血液淋巴系统肿瘤中显示出了较好的临床效果，但依然不是百分之百有效，因此对于癌症来说，化疗、手术、放疗等手段依然是主流策略。

文献：

[1]Waldman, Alex D., JillM. Fritz, and Michael J. Lenardo. "A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice." Nature Reviews Immunology 20, no. 11 (2020): 651-668.

[2]Hughes-Parry, Hannah E., Ryan S. Cross, and Misty R. Jenkins. "The evolving protein engineering in the design of chimeric antigen receptor T cells." International Journal of Molecular Sciences 21, no. 1 (2019): 204.

[3]Sermer, David, and Renier Brentjens. "CAR T‐cell therapy: Full speed ahead." Hematological oncology 37 (2019): 95-100.

[4]cartZhang, Cheng, Jun Liu, Jiang F. Zhong, and Xi Zhang. "Engineering car-t cells." Biomarker research 5, no. 1 (2017): 1-6.

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