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不管从技术还是伦理上，异种移植是否真正能应用于人类，前路并不清晰。
文 | 印柏同
编辑｜陈晓美国时间2021年9月25日，61岁的纽约大学格朗尼医学中心移植研究所主管罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）和他的助手们，正在进行一项肾外科手术。从技术角度看，这是一项简单的手术，只需把新的肾脏和人体的股动脉和股静脉连接，再观察是否能正常运转就好。不过，这位全球知名的肾移植外科医生，在操作过程中，比以往多了一份小心和谨慎。
这不是一次普通的肾外科手术。躺在手术台上的是一位戴着面罩呼吸机的脑死亡女性，而要与她身体连接的这颗肾脏，则来自于一只猪。这也不是一只普通的猪，而是通过基因编辑技术改造过的猪。科研人员把猪体内的α-gal基因敲除掉，以消除与人体连接后发生的超急性排斥反应。手术完成得很顺利，猪肾与人体顺利连接。蒙哥马利和团队在观察肾脏运行54小时后，宣告手术结束。消息很快传遍全球，各国媒体纷纷跟进报道，用“人类异种移植历史的里程碑”概括了蒙哥马利的这次手术。在中国，“美国成功完成猪肾脏移植人体手术”的话题甚至登上了热搜，阅读量超过4000万。作为人类首例异种移植手术的操作者，蒙哥马利并不是一名异种移植专家，而是一名同种肾移植专家。为什么会进入这个和他的专业并不非常匹配，但又具有重要意义的手术，要从三年前说起。2018年9月20日，这位给别人换了半辈子肾脏的器官移植专家，接受了心脏移植手术。此前，患病严重的时候，他甚至昏迷了将近一个月。心脏手术后，蒙哥马利对器官移植多了一层作为患者的感同身受。他曾对媒体说，感觉自己手术后的生活，像是从别人那里借来的。而自己之所以还能延续生命，或许是还有事情没有做完。2019年6月，蒙哥马利参加了美国器官移植大会（American Transplantation Congress）。年会上，全球各国器官移植界的专家齐聚波士顿，花了整个下午讨论一个问题——“异种移植，我们准备好了吗？”。所谓异种移植，是指把一个物种的器官或组织移植到另一个物种体内。
与会的专家们意见分成了两派，一派认为我们可以开始做动物和人的异种移植临床试验，因为基因编辑猪与非人类灵长类动物之间的异种移植已相当成熟。国际上近几年操作的多例异种移植试验证实，狒狒、猕猴等非人类灵长类动物在接受基因编辑猪的器官移植后，可以存活数周到数月，已经基本解决了超急性排斥反应问题。这意味着，按照医学惯例，下一步的临床试验就是猪和人体之间的异种移植临床探索。但另一派认为从动物到人的异种移植时机并不成熟。不管从病毒、伦理还是生物适应性方面，都有很多问题尚未解决。
在当天会场上，蒙哥马利站到了反对的一派。他明确表示就目前的情况来说，我们距离临床人体异种移植还有很长的路。然而，他也认为，对异种移植的探索，不应该仅仅停留在猪和非人类灵长类动物这个阶段。对人体试验，总要向前迈一步。于是，蒙哥马利提出了以脑死亡遗体与基因编辑猪肾脏为模型，作为“桥梁”逐步向临床过渡阶段的想法。华中科技大学同济医学院附属同济医院移植研究所教授、《中华器官移植杂志》总编辑陈忠华告诉本刊记者，此次手术确实是异种移植历史上的一次进步，但远非意味着人类很快就可以实施异种移植手术。首先，此次手术并没有完全植入到人体，而是采用医学上常用的“载体灌流技术”（in vivo perfusion），猪的肾脏虽然已和人体股动脉和静脉血管连接，但为了方便观察，外置在受者的右大腿内侧。其次，这不属于临床阶段的手术。因为受体属于是已经脑死亡状态下的遗体。陈教授告诉本刊，“脑死亡等于死亡，受者已经不是活体，而是一具人工维持循环的遗体。因此，这是相当接近临床，但不等于临床移植的手术”。因此，对蒙哥马利团队手术更准确的理解是——他们为动物过渡到人体间的异种移植临床试验，搭建了一架桥梁。在器官移植历史上，异种移植出现得比同种移植更早。在欧美，早期因为宗教、文化等原因，医生不被允许解剖人体，更别提在人体间移植器官，因此医生们尝试用动物的器官来解决。人类最早有记载的异种移植案例，可追溯到17世纪。1667年，两位法国医生给一名15岁的男孩输入了约300毫升羊血，最终以小男孩去世告终。而后几百年里，不乏医生曾尝试用羊、兔子的肾脏解决患者的尿毒症等器官衰竭问题，但这些尝试都没有成功。
20世纪中叶，阿拉伯裔英籍科学家皮特·梅达瓦揭示了器官移植排斥的免疫学性质，为最终解决移植排斥奠定了技术基础。从那时起，整个现代移植学暂时把异种移植搁置在一边，把核心问题放在如何抑制同种移植的排斥反应。20世纪是现代移植学发展突飞猛进的世纪，新的免疫制剂研发成功并应用于临床，基本解决了医学上同种排斥的问题。到20世纪90年代，全球接受肾移植手术的患者已超过16万人次。然而，在人类依靠器官自救的技术逐渐成熟后，一个新的问题出现了——器官短缺。人类自身捐献的器官量，远不能满足患者所需。美国是世界上器官移植数量最多的国家。根据美国国家肾脏基金会数据，全美目前急需器官移植的病人有12万例，其中有10万例是急需肾脏移植。平均每天有13位患者，因为不能及时接受肾脏移植手术而离世。与此同时，大约50万患有肾衰竭的美国人，只能依靠艰苦的透析治疗来生存。由于人体器官的稀缺性，绝大多数透析患者不具备移植的资格，那些最有可能在手术后茁壮成长的人才可能获得移植机会。我国的社会器官捐献体系起步较晚，2010年才开始推行试点，2013年起在全国推开。自2015年1月1日起，公民自愿捐献的器官才成为我国器官移植供体来源的唯一合法途径。这些年，我国的器官移植捐献量一直保持快速增长。中国人体器官捐献与移植委员会主任委员、中央保健委员会原副主任黄洁夫告诉本刊记者：“2010年，我国公民身后志愿捐献器官人数只有34人，2018年则达到6000人以上。最近几年，我国捐献人数增长都保持在20%以上。”持续增长的器官捐献量，也让我国成为仅次于美国的世界第二大器官捐献量国家。最新数据显示，我国每年捐献的各类器官数量为2.1万，美国则为3.8万。但从人口密度这个角度看，我国则远远落后于大多数欧美国家。我国每百万人口的器官捐献率为4.16，仅为发达国家的十分之一左右。黄洁夫部长告诉本刊记者，从医学理论上来说，我国每年需要器官移植的患者有30万，但每年实际接受器官移植的患者只有2万多例。这个缺口相当于每年15个人当中只有一个可以接受器官移植手术。
所以，蒙哥马利主导的这场手术在全球领域被给予极高的关注度，因为一直以来，医学界对通过异种移植解决器官短缺困境寄予希望，但在过去的两个世纪里没有任何成功案例。导致异种移植失败的最关键问题就是超急性排斥反应。这是一种以分钟为时间单位出现的排斥反应，发病急且症状严重，各种抗免疫排斥反应的药物均无明显效果。陈忠华告诉本刊记者：“从20世纪90年代到现在，攻克异种移植的超急性排斥反应是我们的主要目标。”21世纪初，随着基因编辑技术的成熟，科学家们发现了引发猪与人体发生超急性排斥反应的基因片段，此基因表达后产生的一种糖原会引起人体免疫系统的攻击。2002年，美国首次利用基因敲除技术，敲除了猪体内的α-gal基因，创造出了理论上适用于人体移植的基因编辑猪。经过近20年的发展，我国的基因编辑猪和异种移植试验水平，已处国际前列。2020年6月，国内首个医用小型猪产学研繁育基地在四川内江国家农业科技园内落户。该基地的牵头单位是四川中科奥格生物科技有限公司，公司创始人潘登科是中国农业科学院北京畜牧兽医研究所的副研究员，曾于2005年8月完成了国内首例体细胞克隆猪。他告诉本刊记者，在完成首例体细胞克隆猪后，他就意识到，做克隆猪最大的意义就是异种器官移植。2013年，潘登科与西京医院合作，完成了国内首例猪猴肝脏异种移植，受体猴存活了14天，为当时国际最长存活时间。2018年，他成立中科奥格生物科技有限公司，希望致力于推动我国异种器官移植的临床转化。他的愿景是打造未来的器官工厂，以解决当今的器官移植短缺难题。在潘登科看来，基因编辑猪提供的器官解决供体器官短缺，有两个方面的技术优势。第一，在现阶段，社会上捐献的器官大部分来自死亡的病人，他们的器官质量总体并不高。其次，捐献库如果没有大小尺寸匹配患者的器官，也没有办法及时实施移植手术。基因猪的器官在质量、匹配度选择和供给及时性上都更有优势。第二，基因编辑猪是现有通过科学技术手段，解决器官短缺问题领域里，最可能快速应用于临床的技术方法。相比于3D打印器官技术和干细胞体外培养器官，它的技术壁垒相对简单。但不管从技术还是伦理上，异种移植是否真正能应用于人类，前路并不清晰。
此次蒙哥马利团队的试验观察只维持了54个小时。目前，试验有哪些确实的突破，还没有经同行评议的科学报告出来。此次试验能否为真正开始临床人体移植作铺垫，也还很难说。陈忠华告诉本刊记者，仅从公开报道的信息看，我们可以了解两点：第一，猪的肾脏和人体连接后，会产生尿液和降低肌酐。医学上，肌酐是检测肾脏能否正常排毒的一个重要指标。目前在这两个基本功能上，猪的肾脏是可以运转的。第二，敲除α-gal基因的猪肾和人体连接后，没有发生超急性排斥反应。不过，陈忠华补充道：“由于脑死亡患者，受体的中枢神经系统是停止运转的。而中枢神经又控制人体的内分泌和免疫系统，所以这并不意味着，猪的肾脏移植到正常人体后就一定不会发生超急性排斥反应。”
而且，对异种移植是否是未来发展方向，也还有不同的看法。作为国内资深的肝胆外科专家，黄洁夫在上世纪90年代国内第二次肝脏移植高潮中被公认为推动者和学科带头人。他以自己的专业经验和审慎告诉本刊记者，我们与实现异种移植的距离，就像人类移民到火星上一样遥远。“其实我们对人体自身的了解还非常有限，猪与人类在基因组上有很大差别，异种移植后对人体有何影响还不清楚。例如，猪体内有哪些病毒与病原体、所谓的‘无菌猪’是否可靠、对人体会造成什么影响，目前还没有百分之百被了解。如果这类问题没有处理好就做异种临床移植，会造成波及人类的病毒与病原微生物跨物种系传播的灾难性后果。”黄洁夫对本刊记者说。但更年轻的一代探索“新世界”的热情并没有因此减弱。针对全球医学界关注的“猪体器官移植给人体后，是否会传播病毒的问题”，潘登科告诉本刊记者：“奥格生物将筹建‘超级洁净级设施’。这个设施在美国已经有了，我们也即将在2021年底开始建设。超洁净环境，将保证猪从剖腹产到长成的全过程中无病原生物污染。每一个环节都是无菌的，猪的饲料和饮水全部通过灭菌消毒，并有配套手段监测。”黄洁夫的另一个担心是伦理上的。人类的每一个细胞都包含着自己的基因。临床同种移植实践已证明，供体器官会对受体性格等方面产生诸多影响，把动物的器官移植到人体，会严重影响人类尊严和人格意义上的同一性。因此，黄洁夫对本刊记者强调，解决器官短缺问题，还需依靠教育与法治，推进公民身后器官捐献是移植事业改革的唯一正确途径。但潘登科表现出了更大的乐观。他告诉本刊记者，异种移植能否往前走依赖多种技术进步的结果。除了净化猪病毒保证生物安全，国际上针对异种移植的免疫制剂也有了新的进展。这些都在客观上一点点推动着异种移植的发展。蒙哥马利的此次试验，是吹响了人体异种移植领域的一声号角。就像人类不可能一下子登到火星上去，但作为一个梦想，总有人会不断尝试。排版：然宁/审核：同同
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