50% vs 89%，两款新冠口服药公布数据，卷起来了？
2021 年 11 月 5 日，辉瑞披露了新冠口服抗病毒药物 PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir) 的 II/III 期临床试验中期数据，结果显示，患者的住院或死亡风险降低了 89%。
图源：辉瑞官网
戏剧性的是，就在一天之前，全球首个获批上市的新冠口服抗病毒药刚刚出炉——默沙东与 Ridgeback Biotherapeutics 联合开发的抗新冠病毒药物 Molnupiravir 在英国获批上市。（点击链接查看往期文章《全球首个新冠口服药上市！死亡风险降低 50%，能终结疫情吗？》）
据 Molnupiravir 的 III 期临床中期数据，该药可令新冠患者住院或死亡风险显著降低约 50%。
前一天是全球首款，后一天有效率高达 89%，新冠口服药也开始卷起来了？
跨越 17 年的研究
讨论「卷不卷」之前，先来聊聊辉瑞这款新冠口服药 PAXLOVID 到底是怎么回事。
新冠病毒是蛋白质包裹的单链 RNA 病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，它的复制必须在宿主细胞中完成。
想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA 先会编码出 2 个大的多聚前体蛋白和 4 个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。
在水解过程中，起到关键作用一种酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。
辉瑞研发的 PAXLOVID 实际上是一款复方抗病毒药物，包括 PF-07321332 和利托那韦（Ritonavir）两个部分。其中，PF-07321332 正是一种新冠病毒的 3CL 蛋白酶抑制剂。
PF-07321332 分子结构
图源：参考资料 1
PF-07321332 的研发也并非一日之功。
17 年之前，在 SARS-CoV 流行时期，辉瑞的研发团队曾试图以 Rupintrivir（人鼻病毒 3C 蛋白酶的不可逆抑制剂）为起点，设计 SARS-CoV 的 3CL 蛋白酶抑制剂。在经过了一系列优化后，得到了 PF-00835231。
然而，随着 SARS-CoV 流行的结束，进一步的研究也被搁置。直到 2020 年新冠疫情爆发，研究发现，新冠病毒和 SARS-CoV 复制所需的 3CL 蛋白酶的序列在蛋白质切割的催化位点 100% 相同，辉瑞这才把差点被埋没了的 PF-00835231 翻出来继续开发。
研究前试验表明，PF-00835231 的活性好且代谢稳定，但渗透性和口服吸收利用度却很低。因此，辉瑞研究团队在前一化合物的基础上经过进一步优化，得到了 PF-07321332。
PF-07321332 对病毒的抑制活性非常强，在表达 ACE2 蛋白的人气道上皮细胞、HeLa 细胞和 A549 细胞中，PF-07321332 的半抑制浓度 IC50 分别为 62、99 和 56 nM（IC50 越低，活性越强。对比来看默沙东 Molnupiravir 的 IC50 为 220 nM，吉利德 Remdesivir 则是 651 nM。）
在进一步探索中，研究人员发现，CYP3A4（细胞色素 P450 3A4 酶）在 PF-07321332 的药物代谢中起到重要作用，加入强 CYP3A4 抑制剂如利托那韦后，可以有效提高 PF-07321332 的治疗浓度。
至此，PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir) 正式诞生。
PF-07321332（黑）与 PF-07321332+利托那韦（红）（图源：参考资料 1）
住院或死亡风险降低 89%
那么，PAXLOVID 的效果究竟如何？让我们回到辉瑞的 II/III 期临床试验。
该临床试验今年 7 月开始入组，中期数据来自 9 月 29 日前的 1219 名患者分析。这些患者来自北美、南美、非洲、亚洲、欧洲等多个国家的临床试验点，其中 45% 的患者来自美国。
这些入组的患者是在 5 天内被实验室确诊为新冠病毒感染，轻度至中度症状，并且至少有一种可能发展为重症的基础疾病风险，他们被随机分到药物组（PAXLOVID）或安慰剂组，每 12 小时口服一次药物/安慰剂，持续 5 天。
在不良反应方面，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为 19% 和 21%，大多数不良反应是轻微的。相比于安慰剂组，药物组的严重不良反应率（1.7% vs. 6.6%）和由于不良反应而终止临床试验的发生率（2.1% vs. 4.1%）都更低一些。
而在最重要的有效性方面，在症状出现后 3 天内开始治疗的患者中，由于新冠导致住院和死亡风险降低了 89%。
在 PAXLOVID 药物组，只有 0.8%（3/389）的患者在分组后 28 天内需要入院，无死亡事件发生；而安慰剂组的这个比例是 7%（27/385），差异显著（p<0.0001），并且有 7 例随后死亡（7/385）。
而在症状出现后 5 天内开始治疗的患者中，药物组和安慰剂组的 28 天内入院比例分别是 1.0%（6/607）和 6.7%（41/612）。同时，安慰剂组有 1.6% 死亡（10 例），而药物组无人死亡。
不过，目前暂时没有完整试验数据的论文发表，辉瑞表示也将向 FDA 申请紧急使用授权 (EUA)。
除此之外，辉瑞还有两项关于 PAXLOVID 的临床试验正在进行中，分别针对具有标准风险的感染人群和已接触病毒人群的暴露后预防。
89% VS 50%：新冠口服药卷起来了？
两款新冠抗病毒口服药的好消息接连传来，难免要被人比上一比。
先看有效性。
根据公布数据，全球首个的默沙东 Molnupiravir 可令新冠患者住院或死亡风险降低约 50%，而后来居上的辉瑞 PAXLOVID 则可降低 89%。
50% V.S. 89%，是不是说明 Molnupiravir 被 PAXLOVID 碾压了？
从纸面数据上来说，PAXLOVID 的表现显然更好，但实际上，Molnupiravir 的试验里，安慰剂组重症死亡比例达到了 14%，PAXLOVID 则是 7% 左右，这可能意味着两款药物的入组人员情况差异很大，很难直接通过数据结果对比药物效果。
另一个重点则是安全性。
两款药物的 III 期临床中期分析结果均显示了良好的安全性。PAXLOVID 中的 PF-07321332 是一种 3CL 蛋白酶抑制剂，由于人体细胞中并没有 3CL 蛋白酶，从原理上来说可能更安全一些。
Molnupiravir 则是一种核苷酸类似物，能够与 RNA 聚合酶竞争底物，从而抑制新冠病毒复制，是否会导致突变一直是研究中重点关注的问题。
不过，核苷酸类似物的抗病毒药物其实已经用了很多年了，如治疗乙肝的拉米夫定、恩替卡韦等。目前，所有的动物试验和临床试验都表明 Molnupiravir 是安全的，英国药监部门的批准也代表了对其安全性的认可，但相应的监测还是会继续持续下去。
Molnupiravir 与 PAXLOVID 的对比
图源：Twitter @Eric Topol
目前，两款药物都已经向 FDA 提交申请，如果未来能够通过申请，是否意味着药物将有希望完全取代疫苗？
答案是否定的：无论药物再怎么卷，接种疫苗依然是性价比最高的手段。
疫苗目的是预防，于个体而言是为了：①降低感染风险，②降低感染之后重症和死亡的风险；于群体而言是为了：③巩固免疫屏障，④减轻医疗系统负担。
抗病毒药物能做到的是②④，却无法做到①③。即便有了药物，疫苗的接种及加强接种仍然是非常重要的工作。
但好消息是，随着越来越多新冠口服药的出现，人类应对疫情的武器也变得越来越丰富。无论是抗病毒药物，还是抗体药物，或是我国正在研发的 DXP604/DXP593（百济神州）、BRII-196/BRII-198（腾盛博药）和普克鲁胺（开拓药业）等多款药物。
在这些新冠口服药的「互卷」之中，比起「踩一捧一」，我们更愿意看到的是多多益善。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经 中国疾控中心病原生物学博士 雷娜、华南理工大学生物科学与工程学院生物制药系副研究员 关溯 专业审核
感谢 北海道大学神经科学硕士、盛诺一家高级医学顾问 庄时利和、新药研发从业人员 Y 博 对本文做出的贡献
【注】
中国疾控中心病原生物学博士 雷娜 审核意见：
随着 SARS-CoV2 变异株，以及疫苗接种后突破病例的出现，人们担心疫苗的保护效果，对新冠病毒治疗药物报了很大期待。
有效治疗药物的出现降低感染后的重症和死亡的风险，但其有效性和安全性还需要进一步评估，尤其是特殊人群（老人、孕妇、免疫功能低下者等）感染后的治疗效果，这部分人的感染风险更高。
接种疫苗建立人群（群体）的免疫屏障，有多项真实世界观察研究表明，不管是 mRNA 疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，接种后感染率、重症和死亡的风险均下降。疫苗和药物相继发展，更有助于人类对抗新冠病毒。
题图来源：SOOGIF+自己做的
参考资料：
[1]DAFYDD R. OWEN, et al. "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19". Science 2 Nov 2021 DOI：10.1126/science.abl4784
[2]Robert L. Hoffman, et al. "Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors of Coronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment of COVID-19". J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12725–12747
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