改善卒中预后：这种抗抑郁药能带来意外惊喜？|喜点评· 第 7 期
《喜点评》医学项目精心筛选最新研究成果，邀请知名专家/一线临床医生分享精彩见解，同时结合国内临床经验，以期共同探讨学习，助力研究向临床实践的转化，更好地服务国内患者。
本期《喜点评》，我们邀请到了济宁医学院附属医院 孔庆霞主任医师、青岛大学医学院附属医院 孙妍萍主任医师、山东省立医院 杨瑞瑞副主任医师，针对急性缺血性脑卒中：抗抑郁药带来的意外之喜进行点评。
缺血性脑卒中（AIS）是全球成年人死亡和致残的主要原因之一。溶栓治疗是唯一被证明可改善患者预后的治疗方法，但也存在诸多局限性。例如，该治疗措施仅适用于部分患者；即便进行溶栓治疗，仍有一半的AIS患者不同程度地遗留残疾。
近年来的一些研究表明，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可促进AIS患者运动等功能的恢复，且疗效独立于抗抑郁效应。其中，老牌SSRI西酞普兰以其耐受性良好、药物相互作用风险较低等优势，在改善AIS患者功能方面具有积极的前景，但目前仍缺乏足够的临床研究证据。
为此，伊朗Tabriz大学Razi医院神经科学研究中心的学者进行了一项为期3个月的随机对照研究，旨在评价早期应用西酞普兰对AIS患者功能转归的影响。研究入组了144 例无显著抑郁的AIS患者，将其随机分入2组，分别使用西酞普兰 20 mg/d及安慰剂治疗，为期3个月。研究的主要终点指标为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较基线下降≥50%的受试者比例，次要终点指标包括mRS达理想评分、NIHSS中运动子量表评分较基线下降≥50%以及NIHSS中语言子量表评分较基线下降≥50%等达标情况。
患者平均年龄 66.4±11.10岁。144例符合入组标准的患者中，15例死亡（西酞普兰组4例，安慰剂组11例），21例未完成研究随访（西酞普兰组10例，安慰剂组11例）。基线平均NIHSS评分为10.60±4.73。
主要研究结果显示：
1. NIHSS评分比较：
（1）意向性分析显示，治疗3个月后，西酞普兰组患者达主要终点指标的比例显著高于安慰剂组：西酞普兰组57 例（79%） vs安慰剂组39例（54%）（RR = 1.9 ，CI = 1.2-3； NNT = 4；95% CI = 2.5-8.6 ，P <0.001），优势具有统计学及临床意义。
（2）多元线性回归分析显示：西酞普兰组NIHSS评分改善的趋势优于安慰剂组（图1）。
图1 西酞普兰组和安慰剂组NIHSS评分在基线、第 30 天及第90 天的变化
2. NIHSS子量表评分比较
西酞普兰组患者的NIHSS子量表评分（上肢运动、下肢运动、构音障碍及最佳语言功能）的改善均显著优于安慰剂组（P＜0.001）。随访90天后，这些子量表评分的达标率更高（表1）。
表1 西酞普兰组和安慰剂组NIHSS子量表评分在随访期内的变化
3. mRS评分比较
研究随访第30天和90天，西酞普兰组患者的mRS评分达标率（0-2分）均显著高于安慰剂组：西酞普兰组55 例（94.8%） vs. 安慰剂组39例（54%）（RR = 2.2 ，CI = 1.6-3.03；NNT = 2 ，95% CI = 1.93-2.71，P<0.001）（表2）。
表2 西酞普兰组和安慰剂组随访第30及90天时的mRS评分达标率
本研究表明，相比于安慰剂，西酞普兰可有效改善急性缺血性脑卒中患者的一系列功能转归指标；鉴于受试者均无显著抑郁，西酞普兰所带来的这一获益似乎独立于其抗抑郁效应。未来仍需开展大样本、多中心、随访周期更长的临床研究，以进一步探讨西酞普兰对脑卒中患者功能恢复及预后的影响。
文献索引：Savadi O D, Sharifipour E, Sadeghi B H, etal. Efficacy of Citalopram on Acute Ischemic Stroke Outcome: A RandomizedClinical Trial[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2017;31(7):638-647.
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脑卒中致残率高，哪怕及时按照卒中指南治疗，仍会有部分患者遗留肢体或语言、智能障碍。积极寻找治疗手段，提高患者生活质量是摆在医生面前的重要问题。而该研究恰恰探讨了西酞普兰对急性脑卒中功能恢复及预后的影响，颇具临床意义。
脑卒中的病变位置如在额、颞叶、岛叶或丘脑、脑桥等支配情感的部位，都可能并发焦虑抑郁状态的发生。西酞普兰与其他药物相互作用少，在急性脑卒患者中应用西酞普兰干预治疗，可以更好地稳定患者情绪，减少卒中合并焦虑抑郁状态的发生，保障患者乐观积极的面对疾病，积极配合康复治疗，有利于预后。
但是，由于西酞普兰的使用疗程长，在患者还没有出现抑郁时给予治疗，依从性较差。临床医生可以从卒中解剖位置的特点、功能，焦虑抑郁带来的一系列后果向患者及家属详细阐明，从而提高依从性。
本研究属于前瞻性临床对照研究，设计严谨，包含信息量大，对缺血性卒中患者应用西酞普兰及安慰剂后卒中的预后及可能的不良反应进行了很好的研究，研究结果可靠。同时，该结果与临床实践相符，部分结果可以用到临床实践中。
从本研究结果来看，卒中后患者应用西酞普兰效果好，副作用小，因此临床医师可以放心使用。但是我们在临床上应该评估缺血性卒中患者的抑郁评分，对符合抑郁状态的患者建议早期应用抗抑郁药物如西酞普兰，有利于患者早期康复。
神经科应用西酞普兰控制抑郁状态的推荐理由为：（1）临床效果好（2）药物副作用小 （3）与其它药物相互作用小。由于神经内科老年人居多，大多数老年人合并脑血管病、心血管病等，需要同时服用其它药物，因此需要考虑抗抑郁药与其它药物之间的相互作用，而西酞普兰与其它药物之间的相互作用小，因此安全性高。
使用西酞普兰时，由于患者的耐受程度不同，许多患者起始剂量为20mg时会出现胃肠道反应，此时建议与患者沟通，10mg起始，1周后加量，以减少患者起始用药时的不良反应。对于中重度抑郁的患者，20mg/d的剂量往往不能到达很好的效果，因此部分患者需要加量至30-40mg/d来达到良好的治疗效果。
本研究是一项在伊朗某神经科学研究中心进行的为期3个月的临床随机对照研究，研究发现了以西酞普兰为代表的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可促进缺血性脑卒中（AIS）患者运动等功能的恢复，而且西酞普兰对脑卒中后恢复的影响可能与其抗抑郁作用无关，由此提出可以在临床上应用SSRI改善AIS患者的功能。
无独有偶，在另一项影响力更大的、于法国9个卒中中心进行的双盲安慰剂对照FLAME试验中也有相似结论。研究对象是中重度运动障碍的AIS患者，实验选用了氟西汀为代表的SSRI类药物，随访3个月观察患者运动功能的恢复情况，结果同样显示出SSRI在AIS患者运动恢复方面具有积极的作用。
针对上述两项试验，我们除了对AIS患者增加了一种新的治疗途径感到欢欣鼓舞外，同时也要冷静、客观、辩证地看待问题。一方面，因为缺乏客观数据，SSRI在中风恢复中的潜在作用还需要证实，因此不是每位AIS患者都应该服用SSRI。对于开发新的试验，研究处方SSRI治疗AIS的方案具有以下优点：1）SSRI作用靶点是新的非血管神经靶点，不同于传统的缺血性脑卒中早期动脉再通再灌注靶点，它们之间具有互补作用；2）它可能涉及缺血性脑卒中后的所有患者，对于患者无时间窗口限制；3）SSRI的应用无需其他设施，世界各地发展中国家的患者均可以从新的卒中治疗措施中获益；4）治疗费用将远远低于其他治疗方案；5）SSRI并不是未知新药，因此其副作用是为人所知的。
另一方面，虽然该研究结果在统计学上有意义，但在临床实践中还需考虑治疗方案是否适用患者，研究存在一定的局限性： 1）确凿的机制证据是理论基础，研究中未能提供直接的临床证据来证明机制；2）实验并没有讨论解决非运动性缺陷（如严重失语症），而非运动性缺陷是相较于运动缺陷更重要的决定恢复的因素；3）未来仍需开展大样本、多中心、随访周期更长的临床研究，以进一步探讨SSRI（西酞普兰等）对AIS患者功能恢复及预后的影响。