如何建立脑血管病高质量生物样本库？天坛经验来了！丨卒中“杂”谈·第2期

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本文整理： 文/唐久（中国卒中杂志）   

注：本文已获得《中国卒中杂志》官方授权，未经授权请勿转载。

文章的原始出处：林金嬉，梁宪红，李上智，等.脑血管病生物样本库建设标准研究[J]. 中国卒中杂志, 2021, 16(5): 449-456.

文献下载链接：http://www.chinastroke.org.cn/CN/abstract/abstract3297.shtml  

往期回顾↓↓↓

脑血管病是世界范围内第二大死亡原因，但也是一种可防可治的疾病。然而脑血管病证实有效的药物几乎都被国外企业垄断，我国声音低微。该现状也暴露一个问题：我国虽有充足疾例资源，但脑血管病领域的药物研发却十分薄弱。

为了解决这一问题，也为了加快我国脑血管病预测、诊断、治疗及新药研发等领域的快速发展，建立脑血管病领域的高质量生物样本库势在必行。目前，我国生物样本库已陆续开展，但水平各有参差。操作规范不统一、质量标准不同、数据格式不一致等问题，仍是目前许多生物样本库资源开发利用的瓶颈。

那么，该如何建立一个高质量的生物样本库？

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心的王拥军团队在我刊详细分享了天坛医院生物样本库建设的宝贵经验。

前期筹备

想要建立一个高质量的生物样本库，必须先弄清什么是生物样本库。

生物样本库又称生物银行，是指在符合医学伦理原则及患者知情同意的基础上，标准化收集、处理、储存、应用健康和疾病生物体的样本以及与这些生物样本相关的临床、治疗、随访等资料的质量控制、信息管理与应用系统。生物样本库融合了生物样本衍生的各类分子数据及相关临床表型、辅助检查及治疗转归的综合信息，对于开展人类疾病预测、诊断、治疗及新药研发等领域的研究具有重要意义。

而弄清概念后，紧接着就要清楚该用什么样的指标来指导建设。

作者通过大量的文献复习以及专家咨询、参考国际标准文件建设、实验研究和资源共享等举措，确定了以下的指标体系：

①硬件指标：建设生物样本库硬件设施要求，如环境条件、动力供给、设备设施、信息平台建设等

②临床信息指标：脑血管病临床研究应采集的流行病学信息、通用数据元、专病数据元等

③样本采集信息指标：符合脑血管病临床研究需求的生物样本种类、数量、处理方法等

建立体系

目前，作为脑血管病临床研究的重要支撑平台，天坛脑血管病生物样本库在符合国家相关法律法规前提下，已完成建设规范、建设配置及资源利用等运行管理制度、质量管理体系、硬件投入及软件开发等工作。

建立脑血管病样本库运行管理体系：天坛脑血管病生物样本库运行实行法人负责制下的团队协作运行机制。在天坛医院学术委员会及伦理委员会的监督指导下，由项目执行团队协调各职能部门（主要包括临床研究部门及生物样本库）合作的运行管理模式，以保障项目顺利进展。其中临床研究部门负责临床研究方案的制定、项目实施、临床资料采集、质量控制及数据管理；样本库协同临床研究部门完成研究项目具体执行。

建立脑血管病生物样本库质量管理体系：参照ISO9001标准建立脑血管病生物样本库质量管理体系，包括样本库质量手册、程序文件、标准操作流程，以及各种表格记录。质量管理体系涵盖生物样本采集、处理、存储、废弃、转运全周期标准操作流程，已形成70余份标准文件。通过试运行及修改调整，天坛脑血管病生物样本库已于2019年通过ISO9001认证。

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脑血管病生物样本库建设配置：在硬件投入上，天坛生物样本库目前一期占地面积 200 m2。二期扩建占地面积500 m2，最大容量可放置140台超低温冰箱保存设备，预计2021年6月投入使用。目前已投入样本处理设备、样本质控设备、样本保藏设备、全血自动分装仪、自动核酸提取仪等近百台。

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超低温冰箱

在软件投入上，开发了脑血管病生物样本管理软件，通过样本登记、空间定位、入库、出库、转移、预警、查询、统计等功能，对每一份样本的储存情况、实验数据等进行严格的数据化管理，保障信息资源的完整性、真实性、可靠性及可溯源性（图3）同时对所有低温保存设备实现云平台实时监控其温度变化，以保障样本保存条件稳定。

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整合与产出

自 2009 年 10 月脑血管病生物样本库建成以来，已支撑脑血管病临床研究 22 项，收集脑血管病病例生物样本 10.5 万人次，涵盖多样化的生物样本，如血清、血浆、白细胞、DNA等，合计 104 万余份（图4）。

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天坛脑血管病生物样本库中，生物样本相关采集、处理、保藏及检测数据均反馈至国家神经系统疾病临床医学研究中心大数据中心。结合脑血管病临床研究信息采集平台所收集的项目临床数据，形成脑血管病临床研究全面信息整合资源，用于开展脑血管病临床及多组学研究。使用在库样本开展的脑血管病研究成果，先后于 JAMA、Neurology、Stroke 等国际学术期刊发表 15 篇 SCI 文章。对脑血管病个体化治疗方案的制定及复发风险评估等作出重要贡献。

天坛经验好在哪?

脑血管病作为一种异质性很强的临床综合征，不同地域、不同民族之间都存在较大差异。因此，有必要开发一个适合研究我国脑血管病人群遗传与代谢特点、以病因学分型为基础的创新药物临床信息与标本资源库平台。

目前，包括我国在内的许多国家都在卒中登记的基础上进行了生物样本库的建立。但国内外脑血管病生物样本库仍存在很多不足：

①人群异质性：如缺血性卒中为一种受多因素影响的综合征，对其进行正确的分型是指导规范化治疗的基础，既往许多研究因未考虑不同缺血性卒中发病机制的异质性特征，导致研究结果的不稳定。

②缺乏临床和科研信息统一的数据收集系统：既往生物样本库多为科研而立，但这种收集的多是特定研究指定的信息，忽略了大量的临床信息，使得数据库更进一步的科研价值降低；另外仅仅为了科研而收集数据，必须投入专门的人力物力，使得收集数据的难度增加，成本加大，数据难以自然增长。

③缺乏将临床信息、样本信息与影像信息整合的统一数据库：目前许多生物样本库未能将临床、样本与影像信息有机整合，因此缺乏进一步高水平研究的资料，如无法将各种临床表型和相应的标本资料获得的基因型进行有效的关联研究。

本研究中，天坛脑血管病生物样本库在创立时就与临床研究数据平台紧密结合，一方面利用临床病例系统整合收集科研数据的方法，不仅可以使科研数据收集更容易在临床病例的常规收录工作中实现，更重要的是为科研病历提供了详细的临床诊断、治疗、随访过程等资料，使数据库价值大大增加。

同时天坛脑血管病生物样本库还基于规范的临床数据及生物样本采集管理机制、严格的质量控制体系及标准的超低温保存条件，建立涵盖生物样本采集、处理、存储、废弃、转运全周期标准操作流程，提升了脑血管病多中心研究中各分中心生物样本资源采集处理水平，收集了以多中心研究项目为主的生物样本资源，推动了脑血管病多组学研究的发展，并促进了科研产出效率。

2020年，天坛脑血管病生物样本库已升级为院级生物样本库。作者表示，下一步将参照我国《生物样本库质量和能力通用要求》（GB/T37864-2019标准），进一步完善质量管理体系运行，保障样本质量、促进资源开发。