猪肾移植突破，至少在人体内可有效工作32天！

导读

目前，全球范围内慢性肾脏病（CKD）的患病率约在10%左右，其中许多人会发展为终末期肾脏病（ESKD）。ESKD患者必须接受肾脏替代治疗以维持生命，与血液透析和腹膜透析相比，肾移植的治疗效果显著，对机体影响效果较小。然而，肾脏供应和需求之间存在巨大差距。以美国为例，每年仅25000人接受了肾脏移植，而潜在需求则达到惊人的3000万，更有数据表明40%的ESKD患者在等待肾移植中死亡。

2023年8月16日，JAMA Surgery公布了来自美国阿拉巴马大学研究团队的研究信（Research Letter），表明猪肾经异种移植后，可在3天内使患者的肌酐、肌酐清除率、尿量恢复正常¹。同日，纽约大学郎格尼医学中心（NYU Langone Health）也公布了一例异种移植的信息²。值得注意的是，虽然肾移植受者均为脑死亡患者，但在接受猪肾肾脏移植后，猪肾至少正常工作了32天，打破了历史纪录。上述信息表明异种移植往临床应用迈出了坚实的一步！

阿拉巴马大学的研究¹

本研究属于异种移植的病例系列研究，入组对象为脑死亡的成年患者。受者为经基因修饰后的猪，调整了4个猪相关基因，具体为GTKO、CMAH、B4GALNT2、GHR，插入了6个人类基因，具体为CD46、CD55、CD47、THBD、PROCR、HMOX1。

研究对象是一个50岁的脑死亡患者，合并急性肾损伤（AKI）、CKD 2期和双侧肾脏切除术。在接受猪肾移植手术前24h接受了标准诱导疗法，包括抗胸腺素（6mg/kg）、利妥昔单抗，以及C5抑制剂（eculizumab）。肾移植后，患者接受了维持性免疫抑制治疗，包括他克莫司、吗替麦考酚酯和糖皮质激素。猪肾的血管与患者右侧髂动脉和远端下腔静脉相连，而猪肾输尿管则链接至患者膀胱。

在移植后的最初24h内，猪肾产出了37L尿液，而随着时间的推移，尿液浓度增加，尿量逐渐恢复。移植后第1~3天，尿量中间值为14.1L，而第4~7天，尿量中间值为5.1L。移植前，患者的血清肌酐水平为3.9mg/dL，而移植后的第24h，肌酐降为1.9mg/dL，48h后肌酐恢复正常，具体水平为1.1mg/dL，至此，肌酐水平恢复正常（术后48h后，肌酐平均水平为0.9mg/dL）。而肌酐清除率也逐渐攀升，达到了200ml/min（图1）。此外，肾活检发现，移植物的肾小球也逐渐恢复正常（图2）。

图1 肾移植受者肌酐清除率和肌酐水平的变化曲线图

备注：淡蓝色为肌酐清除率，深蓝色为肌酐水平。

POD为移植后第几天，如POD1为肾移植后第1天。

图2 移植物的肾活检结果

备注：图2 A为患者的原生肾（人）、B为猪肾移植前的肾小球，C为术后1h的肾活检结果，D、E、F、G分别为术后第1、3、5、7天时的肾活检结果。

纽约大学郎格尼医学中心的研究²

纽约大学郎格尼医学中心（NYU Langone Health）是首次将猪肾植入人体的医疗机构，其团队也在同日发布了异种移植的新进展。相关阅读：人类首次！美国团队成功将猪肾植入人体，肾功能正常且无排异反应。

2023年8月16日，纽约大学郎格尼医学中心的官方网站发布了一例异种移植的信息。和阿拉巴马大学的研究不同的是，该研究患者的术后存活时间更长，达到了32天（超过了1个月），打破了肾脏异种移植的纪录。

这项研究的肾移植受者是一位57岁的脑死亡患者，既往病史为CKD。手术是在2023年7月14日完成的，手术方案与阿拉巴马大学的研究无较大差异，且在术后的观察阶段，猪肾迅速开始产生尿液，肌酐水平逐渐恢复正常。

Dr. Montgomery是该研究的负责人，他介绍到目前美国约有80.8万人患有ESKD，而每年仅有25000人接受了肾移植，根本没有足够的器官提供给患者。太多的人因缺乏器官而死亡，而异种移植是改变现状的可行方法。

目前，猪肾移植的器官供者为Galsafe猪，由Revivicor公司提供。据悉，此类猪在2020年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为人类器官疗法的潜在来源，以及α半乳糖综合征（此类人群对猪肉过敏）患者的食物来源。

既往研究显示，猪肾可以植入人体而不会引起排异反应，但最长观察时间在7天左右，本次研究则证实基因改造后的猪肾可以在人体内保持最佳状态达32天。目前的证据显示，现有免疫抑制药物即可控制猪肾移植受者的免疫反应，避免排异反应。此外，有学者提出猪巨细胞病毒可能对人体产生影响，引发器官衰竭。然而，在本研究的整个随访期间，经检查确认，患者并未感染任何猪源性病毒/细菌，表明异种移植安全有效。

总的来说，猪肾移植近期又获得较大突破，值得大家期待。有学者认为异种移植将在10年左右进入临床，解决现有器官供给不足的问题。

参考文献：

1. Locke JE, Kumar V, Anderson D, et al. Normal Graft Function After Pig-to-Human Kidney Xenotransplant. JAMA Surg. Published online August 16, 2023.

2. Colin DeVries. Pig Kidney Xenotransplantation Performing Optimally After 32 Days in Human Body. NYU Langone Health News Hub. Aug 16, 2023. Link: https://nyulangone.org/news/pig-kidney-xenotransplantation-performing-optimally-after-32-days-human-body

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