投身生物医药创新大潮，嘉因生物以中国速度成长为基因治疗的引领者【星医疗】
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“我把患者请到公司里来，就是想让员工知道：我们所做的工作，绝不仅仅是每天在实验室里用移液枪加液、培养细胞。我们工作和服务的终极目标是患者，是这些因为疾病而寄希望于我们的人。虽然每天的工作很琐碎、很平凡，但我想让每一个员工真切感受到：我们所做的是一项崇高而伟大的事业。”
“这是您的理想吗？”
“默克创始人曾有一句名言——我们应当永远铭记：药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的；只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。这句话一直是我的座右铭。给患者带来切实的好处，就是我的理想。”
现在，嘉因生物创始人及CEO吴振华每天奔跑在通往理想的路上，并且坚信，理想不再遥不可及，很快就能变成现实。
吴振华，嘉因生物（ExegenesisBio）创始人及CEO。美国罗彻斯特大学博士，在美国从事多年药物研发工作，曾先后担任美国Merck资深科学家、首席科学家，GSK副总监、总监，United Neuroscience副总裁，NeuExcell CEO。曾任美中药物协会费城地区（SAPA-GP）会长。
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「小分子药物研发是漫长征途，
基因治疗让人眼前一亮」
吴振华本科毕业于兰州大学细胞生物学专业，之后在中科院上海细胞所攻读硕士，三年后赴美读博。
2005年，从美国罗彻斯特大学神经生物学专业博士毕业的吴振华顺利进入Merck公司，开启了他的药物研发职业生涯。在Merck，吴振华主要从事帕金森、老年痴呆等神经领域的小分子药物临床前研究及部分早期临床。这一做就是十年。
“药物研发是一个漫长的征途，有时甚至感觉会迷失在漫长的过程中。什么时候能真正把药做出来？我做的事到底有没有意义？虽然我们总是不断重复着这样的‘灵魂拷问’，但也有幸见证了很多成功。药物研发的成功是建立在无数失败基础上的，所以失败也依然有意义。”
2015年，位于费城的GSK有一个更富挑战的职位，除了主导神经领域的小分子研发之外，还负责细胞和基因治疗的研发项目。当时，吴振华很想寻求新的突破，也想去体验不同的公司风格，于是加入了GSK。
做了十年药物研发，吴振华的思路一直局限于小分子。到了基因治疗领域，他忽然觉得“眼前一亮，发现这个领域机会很多”。
吴振华用了整整一年时间做调研。“我深入了解了在神经领域的细胞和基因治疗有什么样的机会和挑战，我们应该采取什么样的方式去迎接新浪潮的到来。”
自此，吴振华进入了细胞和基因治疗领域。“我在GSK的每一天都很享受，因为我领导的针对渐冻症的项目快速推进的同时，我在细胞和基因治疗领域也做了创新的探索。我真真切切地感受到在为患者做事，把在研药推进到临床，虽然很累很辛苦，但感觉非常有意义。”
三年后，一位前Merck同事游说吴振华加入创新公司United Neuroscience。
“这虽然是一家很小的创新公司，但用疫苗治疗神经领域疾病的思路非常吸引我。在Merck、GSK这样的跨国公司工作十几年后，我在积累丰富经验的同时，也感受到不同程度的局限性。我非常希望能把一些创新性的想法尽快变成现实。”
加入United Neuroscience后，吴振华作为副总裁，负责所有临床产品管线的开发。虽然重心仍是研发，但同时需要接触商业领域的工作。“这是一个转折点，是我在大公司职业生涯的结点，也是我进入更富变化和挑战的Biotech生涯的开始，我喜欢这样的改变。”
没过多久，有几个新机会又摆在吴振华面前，其中一家美国初创公司NeuExcell请他做CEO。“NeuExcell也是做神经领域的基因治疗，与我的背景及未来发展方向都很契合。更重要的是，这个机会将更富挑战性，也会让我成为真正的初创型人才，于是我选择到NeuExcell做CEO。”
在NeuExcell，吴振华花了很多时间和精力在融资和商务合作上。“这段经历对我的帮助很大，我开始走出科学领域，不再是纯科学家，在商业领域学到很多新的知识，它真正把我培养成了比较成熟的初创型人才。”
2019年初，几位国内朋友建议吴振华回国创业。“我一路走下来，最终目的就是想把自己的一些创新理念尽快变成现实。如今正好赶上基因治疗的大潮，可谓天时地利人和，我也觉得不能再错过机会了，创业势在必行。”
“回国创业的原因主要在于中国的市场潜力和研发效率，过去十年是中国新药研发起步的十年，无论政策还是资金方面的发展都越来越强调创新。这仅仅是个开始，未来的十几年会是中国新药研发真正的腾飞时代。我一直在考虑是旁观这股潮流的到来呢，还是一直在后面追赶它，或是成为一位弄潮儿亲身参与和引导这股生物医药的创新大潮。”
吴振华曾经在中美医药协会费城分会做过两届会长，该协会在华人医药界影响力非常大。
“中美医药协会SAPA致力于中美医药事业的对接，因此让我对国内医药业态有了比较深入的了解。中国的制药环境，近年来越来越跟国际接轨，越来越成熟。无论投资还是人力资源环境，对创新公司都极具诱惑力，这也是促使我决定回国创业的重要因素。”
2019年2月，吴振华决定回国创业。三个月后，核心团队的筹建基本完成。
决定创业后，第一件要做的事就是组建团队。“作为一个初创公司，团队的完整性、经验性和前瞻性至关重要。比如，做基因药物，除了临床前和临床研究，CMC和GMP生产会是一个重要瓶颈。我几乎把在美国做基因治疗CMC的中国人全都找出来请教了一遍，他们都是这个领域的顶级优秀人才，我需要找到最合适的那个。”
不仅如此，吴振华还带着潜在合作伙伴在国内走了一圈，见投资人，感受国内创业氛围，见证地区政府的支持力度。“我的两位重要合伙人，现在嘉因生物的联合创始人叶国杰、王立军，都是这样被找出来的。现在，我们几人都是抛家舍业、回国创业。”
叶国杰，嘉因生物联合创始人，CSO。长期从事基因治疗载体临床前的研发工作，自中科院上海有机所获得博士学位后，先后在美国康乃尔大学、芝加哥大学从事分子生物学和HSV分子遗传学的研究。曾先后担任溶瘤病毒公司MediGene科学家、资深科学家，基因治疗公司AGTC研发部总监、高级总监和执行总监。在他任职期间，AGTC曾在3年内连续向FDA递交4个IND并全部获准进入临床试验。
王立军，嘉因生物联合创始人，CTO。在美国任职于两家基因治疗研发公司与生产CDMO逾14年，具有广泛的用于临床的腺相关病毒（AAV）、慢病毒（LV）等病毒、重组蛋白和抗体类等生物药的研发、cGMP生产经验及团队管理经验。领导了多种AAV血清型上下游工艺流程研发至GMP生产，熟悉分析方法和CMC规范。参与设计了两个用于病毒生产的cGMP车间，领导并成功交付了十多个已用于各期临床的AAV生产批次。先后被聘为AGTC研发科学家、Brammer Bio（被赛默飞世尔于2019年5月以17亿美元收购）下游研发经理，下游研发和cGMP生产总监，上下游cGMP生产总监、Encoded Therapetics流程开发和生产总负责人。
吴振华对公司的核心团队非常自信，“在中国，在做基因治疗药物的公司里，你肯定找不到比我们更有工业界经验的核心团队。”
2019年6月，吴振华彻底回到国内。8月，嘉因生物落地杭州。在这期间，吴振华只接触了五位投资人，其中联想之星、险峰旗云、凯泰资本确定投资。10月，嘉因生物首次融资获得逾1000万美元。
“初次融资比较顺利，因为都是以前熟悉的投资人。对于初创公司而言，我认为融资成功与否的关键因素有三个：第一是团队，一个国际顶尖的核心团队绝对有说服力；第二，项目本身是否具有足够的吸引力和创新性；第三，团队是否具有强大的执行能力。”
落地两个月后，嘉因生物已有15名员工，初步架构已搭建起来。初步生产工艺的开发也已经开始，计划2020年末具备生产能力。
“这就是在中国创业与美国的差别，这就是中国速度！中国人的勤奋和高效也是我们首先选择在中国落地的主要原因。”
现在的吴振华，几乎每天都在路上。“我必须花大量精力在管理、运营、商务方面，BD、融资都要自己谈，因为在目前阶段，真正了解公司的是我们自己，真正了解团队的也只有我们自己。一定阶段后，团队扩张就是水到渠成的事了。”
谈及未来，吴振华希望嘉因生物能够成为国内基因治疗的引领者，而引领的含义不仅仅体现在产品管线上，还包括下游的生产体系、法规体系、甚至支付体系。
“基因治疗在国外已经发展很多年，国内要大步赶上，我希望能起到一个主导作用，为国内基因治疗领域培养一批人才。我们也有能力和实力把最新技术在国内快速建立，让国内患者能早日享受到最新、最有利的治疗。但我们不能把思想和眼光只放在中国市场，一定要有全球观，一定要在技术和管线上有进入国际竞争的创新性和领先性。”
以下为吴振华访谈：
问：嘉因生物定位于基因治疗，是否基于您对药物研发趋势的判断？
吴振华：基因治疗是一股大潮，不可抵挡。基因疗法早在1972年就被TheodoreFriedmann和Richard Roblin指出可能用于治疗众多遗传病。几十年后的今天，基因治疗终于取得突破性进展，成为医药行业发展的一个新亮点。
2012年欧盟批准了UniQure公司研发的用于脂蛋白脂酶缺乏症的基因药物Glybera上市。2016年，GSK和意大利伙伴Telethon、OSR共同研发的针对腺苷脱氨酶缺陷而导致的重症联合免疫缺陷症的基因药物Strimvelis获得欧盟批准。2017年Spark Therapeutics公司眼科基因药物Luxturna获得FDA批准。2019年FDA批准诺华公司治疗脊髓性肌萎缩症的基因药物Zolgensmas上市。这样突破性的进展在未来的10内会持续下去。
数据显示，截止到2019年1月，美国FDA已接收超过800份基因和细胞治疗临床申请。现在获批产品几乎是井喷式的，大家意识到基因治疗是可行的，所以这个领域一下子就变得非常热。大潮来临是必然的。
从药物研发整体来看，小分子、大分子和细胞基因治疗会长期并存下去，没有任何一个可以完全被取代，因为各有优劣。
比如，小分子以前比较容易做的靶点都探索得差不多了，虽说越来越难，但在这个领域近两年也有许多突破，比如在候选化合物的筛选到药物输送平台方面。
大分子药物尤其是抗体治疗正如火如荼，但主要针对细胞表面的靶点，进入细胞还有一定困难，但是这个领域的突破性进展还会持续。
基因治疗也有天然缺陷和弱点，比如输送和表达的效率和特异性，免疫原性的控制，安全和有效上更长期的验证。还有，如何突破孤儿药领域进入大品种疾病，如何建立和完善一次性治愈的支付体系等等。另外，基因药的生产成本仍然居高不下，技术上的突破还要假以时日。
所以，药物研发肯定是这三个板块并存，基因和细胞治疗是创新药新的增长点。
问：基因治疗已经发展了近半个世纪，现在爆发是否也源于安全性得到了控制？
吴振华：基因治疗的安全性主要表现在两方面：基因本身的安全性和载体的安全性。
基因的安全性，是指基因植入会不会引起安全性的其他问题。如果导入的是内源性基因就没什么问题，比如血友病，缺了八因子，把它放回去，安全性不会有什么大问题。
基因载体系统最主流的有两个：一个是病毒载体，一个是脂质体或者微载体，这两个系统在并行推进。此外，还有些比较小众的，比如细菌载体，也有人在研究。
AAV是病毒载体系统之一，由原来的腺病毒体系转成了AAV体系后，毒性、免疫原性大大降低，这是一个飞跃。尽管还存在一定免疫原性，但随着临床上新疗法和技术的改善，也得到了比较好的控制。对于AAV的安全性，已在临床上得到了无数验证。
基因治疗还包括RNAI，现在主要是用纳米微载体这种形式来传导，这方面也得到了长足的发展和进步，至少在安全性、有效性方面得到了临床验证，相关药物也已获批，各方面的载体都在往前推进。
正因为基因和载体的安全性得到了很好的控制，所以基因治疗在短时间内得到了爆发性的进展。
问：既已加入基因治疗的热潮，嘉因生物有何独特优势？
吴振华：我们从三个角度去考虑独特性，也是我们不同于竞争者的布局。
首先，现在各基因治疗公司产品管线大同小异，几乎都是针对罕见病。我们的产品管线既强调罕见病，也着眼大品种疾病。但是如何发展？在这方面我们有独特的见解和眼光。
再者，在载体系统方面，每一个病毒载体都有明确的局限性。比如AAV，有三类人群用不了，第一类人群是体内已有AAV抗体；第二类是肝脏有缺陷性疾病，HIV、HBV、HCV这类人群也用不了；第三类，对某些疾病来说，18岁以下的人群不适用。另外，现有的载体在组织特异性和免疫原性上还有一定局限。如何解决这些局限性？我们需要在载体方面有一定的布局。
第三，生产工艺的布局。从美国现阶段的生产工艺来看，容量400升的培养罐，生产成本约500万美元，可以支持10-15人，平均每人50-100万美元。比如FDA最近批准的诺华公司的Zolgensmas，我们估计生产成本在每人70-100万美金左右，最终价格是220万美金。在中国，别说是200万美金，就算100万人民币也绝对是天价药。所以，我们必须有新思路、新方法布局生产工艺，降低成本。
问：基因治疗还面临哪些挑战？
吴振华：我认为基因治疗目前面临三大挑战，也是迫切需要解决的问题。
第一，传递方式和效率，准确地说，就是基因到达靶细胞的效率。只要能把基因送到指定的细胞上，许多疾病基本可以治疗，但现实是很难实现。比如，肝脏疾病只有40%的传递效率，眼科疾病20-40%，脑科疾病甚至低于10%。
传递过程分几步：第一，如何组织注射方式；第二，注射的载体对组织的亲和力有多高；第三，到达亲和组织后，转染效率有多高，即有多少基因会被导入到靶细胞中。
所以，我认为传递系统是基因治疗的第一要素。
第二，生产工艺的开发和改进。现在基因治疗的成本高得离谱，只有不断改进和完善生产工艺，才能把生产成本降下来。
第三，如何从孤儿药进入大品种疾病，以期服务更多的患者人群。
除此之外还有很多挑战，对于中国患者而言，支付体系的完善也是值得探讨的问题。
问：据我所知，基因治疗是联想之星重点布局的赛道之一，也是很多机构的投资热点。您对于国内投资者有什么建议？
吴振华：过度追踪热潮几乎是所有行业的通病，在基因治疗的热潮中，投资人需要冷静思考什么是对行业整体发展最有利的布局。
对于投资机构来说，首先要考虑差异化和整体性。一个初创基因治疗公司，是否有从临床前研究、生产、临床研究到最后市场的整体布局，完整的思路非常重要。再者，很多基因治疗公司最后管线都做得差不多，为什么？必须思考如何体现创新性、如何创造和保护IP，只有这样才会有差异性。
其次，从行业发展角度，如何从孤儿药发展到主流疾病领域？通过什么方式去实现？如何突破技术瓶颈？
从这几方面去考虑，就会把控从上游到下游的整个基因治疗领域，而不是只盯着某一个热点去投资。
问：国内的投资环境和创业氛围，吸引着不少像您一样的海归纷纷投入创业热潮。您对于打算回国创业的海归，有些什么建议？
吴振华：创业一定要有充分的心理准备。创业跟你在公司里工作、做高管是完全不一样的概念。尽管每天做的事情可能差不多，有时候也很琐碎，但承受的压力是无可比拟的。
比如，当你发烧到40度，还要开六个小时的车，去见一个你非常想招募的科学家；见面之后，他没有答应，你还得再开六个小时车回来，再去准备第二天的会议，你有没有准备好？
其次，你可能做科学家很多年，你对商务了解多少？你的人际能力有多强？团队组建能力和经验如何？你是否有足够的抗压能力？你解决问题和快速做决定的能力怎样？这些都是创业者的基本条件。另外，在能力不足的地方，你能否能找到团队来补充？
如果你没有在心理上准备好这些挑战，就不要出来创业。如果你已决定创业，就需要义无反顾，坚韧向前，因为创业过程真的漫长而崎岖。
我们走的每一步都会面临很多困难，但只要脚踏实地，把每一件应该做的事做好，我相信所有的困难都可以逾越。
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