神经综述：帕金森病伴姿势异常的研究进展
帕金森病（Parkinson's disease）是世界上第二常见的神经退行性疾病，除其常见的运动症状和非运动症状外，约有1/3的患者可合并躯干或四肢的姿势异，帕金森病患者合并姿势异常会严重影响其生活质量。除最经典的弯腰姿势异常外，还有3种较为严重的姿势异常，包括躯干矢状面姿势异常、躯干冠状面姿势异常和四肢姿势异常。与无姿势异常的帕金森病患者相比，合并姿势异常的患者常具有年龄更大、病程更长、Hoehn-Yahr分级及左旋多巴日剂量更高等特点。帕金森病的姿势异常通常具有可逆性，但随着病情的进展，可能导致严重且不可逆的姿势异常，进而影响呼吸和平衡功能。因此，早期识别和管理帕金森病姿势异常非常重要，而且早期治疗效果更佳，可以延缓姿势异常的进展。我们拟就帕金森病姿势异常的研究现状展开文献复习，以期对临床及早识别及干预提供一定的指导价值，延缓帕金森病的病情进展，提高患者的生活质量。
一、定义与临床表现
帕金森病的姿势异常目前尚缺乏规范统一的标准定义，但Doherty等在2011年提出的躯干姿势异常以及Ashour和Jankovic在2006年提出的四肢姿势异常获得了较广泛的认同。常见的弯腰姿势异常表现为：头部前倾、躯干俯屈、上肢肘关节屈曲、腕关节伸直、前臂内收、下肢髋及膝关节均略为弯曲。而另3类更为严重的姿势异常又各自包括两种，它们可同时存在，现分类叙述如下。
（图1：帕金森病患者经典弯腰姿势异常；引自：Postural deformities in Parkinson's disease.Lancet Neurol. 2011 Jun;10(6):538-49. ）
（一）躯干矢状面姿势异常
躯干矢状面姿势异常包括头下垂综合征与躯干前屈症。头下垂综合征也称为颈项前屈征，定义为：显著的（≥45°）颈部弯曲（尽管部分患者可通过主动或者被动的活动恢复正常），不能完全抵抗重力抬起头部但是能够抵抗检查者手部的阻力。头下垂综合征可以叠加侧曲或斜颈，伴有疼痛、颈部肌肉强直、活动范围受限。而躯干前屈症定义为：显著的（≥45°）矢状面的弯曲，主要为胸腰部前屈，平卧时可完全恢复正常。但是对于界定为45°这一角度仍存在争议，因为并没有解释为何以45°作为界线。躯干前屈症往往在患者站立、行走或运动时出现，而平卧、靠墙站立或者使用行走支撑时可以缓解。有研究者将躯干前屈症分为上位与下位，上位躯干前屈症是指位于下胸椎与上腰椎部位的躯干前曲，双侧的腹内斜肌、腹外斜肌和腹直肌为主要作用肌肉；而下位躯干前屈症指位于髋关节的弯曲，效应肌肉为双侧腹直肌和髂腰肌。这种分类可以指导治疗时的肌肉定位。除姿势异常外，躯干前屈症还会有其他伴发症状，如有脊柱退行性病变或者脊柱手术病史的患者会出现背痛；躯干前屈患者常出现姿势不稳；但其是否对呼吸产生影响尚存争议。有研究者发现躯干前屈帕金森病患者更易发生深静脉血栓。有些患者的症状在紧张或疲劳时会加重。
（二）躯干冠状面姿势异常
躯干冠状面姿势异常同样包括两类，即比萨综合征（pisasyndrome）与脊柱侧凸（scoliosis）。Doherty等将比萨综合征定义为：显著的的躯干侧曲（≥10°），行走时明显，但平卧或被动运动时可完全恢复正常。但对于其侧曲的角度问题，也存在争议，Bonanni等的研究以15°为界，Tinazzi等以20°为界，将比萨综合分为轻度和重度两组，发现两组患者的临床表现和人口统计学特征并没有显著的差别，因而他选择以10°为界。根据发病时间，比萨综合征可分为：急性（＜1个月）、亚急性（≥1个月而＜3个月）、慢性（≥3个月）。根据这个分类，Tinazzi等发现多数患者都是逐渐进展为比萨综合征，而且亚急性比萨综合征主要与药物的调整有关。脊柱侧凸与比萨综合征一样为冠状面躯干姿势异常，且多数学者认为两者是一个疾病的不同阶段，前者为可逆的姿势异常，后者为固定的姿势异常且存在结构性改变。Doherty等将脊柱侧凸定义为：躯干侧曲，通过自主或被动活动不能缓解，通过影像学检查发现脊柱弯曲的Cobb's角≥10°（Cobb's角测量方法：站立位全脊椎正位摄片，侧弯中向脊柱侧弯凹侧倾斜度最大的椎体称为上、下端锥。在上端椎体上缘划一横线、下端椎体下缘划一横线，对这两横线各做一垂线。两条垂线的交角就是Cobb角）。所以要诊断脊柱侧凸必须要有影像学证据，且必须同时有站立位与卧位的影像学资料对比，因为站立位符合脊柱侧凸诊断的患者，平卧时可能并不符合该标准。尽管大多数研究表明冠状面姿势异常的倾斜方向是朝向帕金森病症状轻的一侧，但Tinazzi等认为躯干两侧并没有区别。比萨综合征患者容易跌倒，可以有中至重度背痛，但疼痛程度与脊柱弯曲程度无关。随着疾病进展，脊旁肌等软组织出现不可逆的病理改变，患者会出现呼吸困难、疼痛程度加重和平衡障碍。对于脊柱侧凸患者，当其Cobb's角在脊柱节段的位置越低，越易导致患者的冠状面失衡。
（图2：矢状面姿势异常[A：躯干前屈，B：颈项前屈]和冠状面姿势异常[C：比萨综合征，D：脊柱侧凸]；引自：Postural deformities in Parkinson's disease.Lancet Neurol. 2011 Jun;10(6):538-49.）
（图3：站位、坐位和仰卧位时的躯干前屈；引自：Postural deformities in Parkinson's disease.Lancet Neurol. 2011 Jun;10(6):538-49.）
（三）四肢姿势异常
帕金森病患者的四肢姿势异常又称纹状体畸形（striatal deformities），包括纹状体手和纹状体足。Ashour和Jankovic将纹状体手定义为：固定的手部姿势异常（在早期可以通过主动或被动活动恢复正常）、掌指关节的屈曲、近端指间关节的伸展、远端指间关节的屈曲；可能出现手向尺侧偏斜，但非诊断所必需。纹状体足的定义为：固定的足部姿势异常（在早期可以通过主动或被动活动恢复正常）、第一脚趾伸展或弯曲、余下四趾向跖面屈曲；可能出现马蹄足内翻畸形，但也不是诊断所必需。除上述典型表现外，某些关节病的天鹅颈畸形、纽扣花样畸形、爪型手畸形样表现也可见于纹状体手。与原发性关节病的区别在于纹状体畸形常为单侧，无论姿势异常多么严重，纹状体手的影像学检查也没有发现关节的病理性改变。
（图4：帕金森病患者的纹状体手；引自：Frequency and clinical correlates of postural and striatal deformities in Parkinson's disease.Clin Neurol Neurosurg. 2016 Mar;142:140-144.）
（图5：帕金森病患者的纹状体足；引自：Frequency and clinical correlates of postural and striatal deformities in Parkinson's disease.Clin Neurol Neurosurg. 2016 Mar;142:140-144.）
纹状体手/足主要位于帕金森运动症状严重侧。手指外形改变会影响手指的灵活度，使患者吃饭穿衣等活动受限；脚趾的卷曲则会影响患者的行走和站立，容易跌倒。严重的手足姿势异常会引起擦伤，继发感染。纹状体手/足也可伴发疼痛。纹状体手/足常见于帕金森病晚期，但也有研究发现纹状体畸形发生在更年轻的患者中，部分帕金森病患者在运动症状还未出现时就有了很轻的纹状体畸形，在一项三盲研究中，研究者仅通过试验对象手部的影像学表现就可以区分帕金森病患者和正常人，并提出可以将纹状体手/足作为帕金森早期诊断的标准之一。
二、发病机制
姿势异常的发生机制目前仍不清楚，主流观点认为是由中枢性机制和外周性机制的共同参与导致。帕金森病患者的本体感觉和前庭功能存在异常，且无法对各种感觉传入冲动进行正常整合；另外，基底节-丘脑-皮质运动环路的功能异常，使其无法完成正常的姿势反射，而多巴胺递质在其中起着重要作用；上述异常作用于外周肌肉，导致帕金森病患者的姿势异常。
（一）多巴胺递质的作用
许多研究结果显示，新增一种多巴胺能药物或原有药物剂量的增加/减少都可能导致比萨综合征，而且几乎所有的多巴胺能药物均可能与比萨综合征有关。对于这种药物所致的比萨综合征，有学者认为与乙酰胆碱-多巴胺递质的失衡有关。部分帕金森病患者有发展成比萨综合征的倾向，而帕金森病患者黑质纹状体的多巴胺能神经元减少之后，多巴胺受体的敏感度会增加，以这个药理学改变为基础，多巴胺替代治疗就可能触发有比萨倾向的患者发展成比萨综合征。也有个案报道抗帕金森病药物可能导致躯干前屈症。服用罗匹尼罗的帕金森病患者逐渐出现了躯干前屈，在停用罗匹尼罗后，患者姿势异常症状在3周之内完全好转，普拉克索也有类似报道。也有患者使用多巴胺受体激动剂、金刚烷胺或调整药物剂量后出现头下垂综合征，当停止这种治疗方案调整时，头下垂综合征出现好转，同样有研究显示当增加多巴胺制剂的剂量时，可增加纹状体畸形的发生率。少数帕金森病患者通过左旋多巴治疗也可改善姿势异常，或者患者在关期出现姿势异常，通过增加多巴胺能剂量可减轻症状，有研究者认为这一表现与剂末现象类似，但并没有得到一致的认可。
（二）基底节-丘脑-皮质运动环路的作用
基底节-丘脑-皮质运动环路的功能异常是帕金森病的发病机制之一，这一环路对姿势反射的调节有着重要作用，大量的动物实验研究结果证实，这一环路的功能异常可能导致姿势异常，累及纹状体-红核-丘脑投射纤维的各种病变均可以引起局灶性肌张力障碍。纹状体多巴胺能减少与肢体挛缩之间也有一定的关系。基底节功能异常可能在比萨综合征发病机制中扮演着最基本的角色，因为有研究提示躯干侧曲朝向于丘脑底部或苍白球术后的对侧。然而，如前文所述，比萨综合征可以偏向任意一侧，提示比萨综合征可能还存在基底节功能异常以外的机制。
（三）感觉传入及姿势认知的作用
帕金森病患者不能很好地控制姿势平衡，而姿势平衡的维持需要复杂的感觉运动的高级整合，这依赖于高度集中的感觉传入信息和完整的姿势认知功能。其中的传入信息包括肌肉和关节的本体觉、前庭位置觉和视觉。一方面，有研究显示帕金森病姿势异常患者的本体觉、前庭位置觉存在功能减退，更有研究者认为前庭功能障碍是导致姿势异常的必要非充分条件。另一方面，虽然现在很少有探讨认知受损和姿势异常之间关系的研究，但是在一些小样本研究中，与无比萨综合征的帕金森病患者相比，比萨综合征患者存在认知功能受损。因为比萨综合征多发生在病情更严重的帕金森病患者中，所以有可能随着疾病本身的进展，认知功能也越来越差，反过来促进了比萨综合征的发生发展。
（四）外周肌肉的作用
根据躯干姿势异常在活动时会加重的特点以及肌电图异常、肉毒素治疗以后症状的改善情况，有人认为躯干姿势异常是一种肌张力障碍姿势。另外，肌张力障碍可以在身体的任何部位导致姿势异常，所以比萨综合征或者躯干前屈可以是腹部肌肉的肌张力障碍导致脊柱弯曲。一些姿势异常在靠墙站立时减轻，这与肌张力障碍的感觉诡计相似。许多原发性肌张力障碍的患者通过脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）手术可以得到改善，而姿势异常患者也可以通过DBS获益。也有学者认为姿势异常是一种局部肌肉的肌病改变。比萨综合征CT或MRI检查发现倾斜同侧的肌肉萎缩，部分头下垂综合征患者颈部伸肌的肌电图及组织病理学检查提示肌病改变。躯干前屈或头下垂帕金森病患者的MRI检查可发现伸肌水肿，提示肌肉存在假性肥大。有研究发现，女性比男性纹状体手更多见，推测可能是由于女性激素降低结缔组织中的胶原成分，使女性患者韧带松弛，导致更易出现纹状体手。但是大部分学者都认为肌肉萎缩是姿势异常的结果而不是原因。
三、治疗与管理
帕金森病的姿势异常干扰了患者的日常生活，给患者带来极大的痛苦，明显降低了患者的生活质量，同时也给家人带来了负担，因此，对帕金森病的姿势异常进行及早的识别和管理非常重要。从短期来看，积极地治疗可以减轻患者因姿势异常导致的疼痛，改善平衡功能，避免反复跌倒，改善患者的日常生活能力。从长期来看，规范地治疗和管理可以避免患者出现不可逆的姿势异常，减轻其对呼吸功能的影响，防止发生严重的并发症，提高患者的生活质量。但是对于姿势异常的治疗，现在仍缺少高质量的研究，目前主要还是针对药物治疗、手术治疗和康复治疗方式的研究。有学者指出，无论是比萨综合征还是脊柱侧凸，非手术干预都应该作为一线治疗，而其他方法则作为二线治疗。
（一）药物治疗
对于比萨综合征治疗而言，如果其出现与药物的调整存在紧密的时间关系，则恢复原有治疗方案可作为第一选择。但多巴胺能药物对躯干前屈、头下垂和纹状体畸形的疗效不佳。另外，多项研究显示，肉毒毒素A注射为部分帕金森病姿势异常行之有效的治疗选择，更是纹状体手/足的首选治疗方法。纹状体畸形主要通过蚓状肌、骨间肌的局部注射，可根据受累肌肉肌电活动选择合适的剂量。部分比萨综合征患者在倾斜同侧的脊旁肌注射肉毒素A可以改善姿势异常。而躯干前屈患者肉毒毒素的使用主要在腹直肌和髂腰肌，头下垂患者可在肩胛提肌、胸锁乳突肌、椎骨前的深部颈屈肌或斜角肌和颏下肌群尝试使用肉毒毒素A。有学者尝试在超声引导下多次将利多卡因注射至上位躯干前屈患者的双侧腹外斜肌内，患者的姿势异常得以改善。有报道称单独应用巴氯芬可以使帕金森足部肌张力障碍的症状得到改善。肌松药如氯硝西泮可能使部分头下垂综合征患者获益。
（二）手术治疗
手术治疗主要包括DBS与局部手术。目前研究发现，DBS对绝大多数伴有躯干前屈症的患者有一定疗效，可以作为左旋多巴无反应性帕金森躯干前屈症患者的治疗选择。DBS可使部分比萨综合征患者的症状得到缓解，但也有DBS术后发展为比萨综合征的报道。有患者在开始使用多巴胺能药物时即伴有头下垂综合征，行DBS手术并逐渐停用多巴胺能药物后，患者长时间的头下垂姿势得到完全纠正。因为脊柱矫正手术过程复杂，并发症多，且多需要二次手术，故一般只适用于较严重躯干姿势异常的患者。多学科联合评估是否进行手术可以改善预后。肉毒毒素A治疗无效的纹状体畸形患者采用肌腱松解或关节囊切开以松弛受累肌肉可改善症状。
（三）康复治疗
有研究显示康复治疗对帕金森病患者的冠状面、矢状面姿势异常均有改善作用，不但可以纠正患者的异常姿势，改善其步态和平衡功能，还可以减轻患者的疼痛，从而提高患者的生活质量。康复治疗方式主要包括本体觉与触觉刺激、拉伸锻炼、姿势训练等，多数研究均采取了每周4-5d、持续2-4周的高强度训练方式。康复治疗的疗效可持续达3个月，但6个月后效果逐渐减弱。康复治疗联合肉毒毒素注射可以提高疗效，而联合使用肌内效贴布（棉质、多孔、有弹性的胶布）对疗效无明显提高。另外，在一些个案和小样本研究中，还报道过颈托、石膏紧身胸衣、负重背包、行走支撑器、胸背骨盆矫正器、重复磁刺激也有一定效果，负重背包和重复磁刺激只有在使用当时对躯干前屈征患者的症状有改善作用，停止使用后又会复发。
四、总结与展望
帕金森病的姿势异常比较常见，但目前临床医生对其认识仍不够充分。6种姿势异常还没有统一的定义，导致其发病率报道参差不齐，具体的发病机制仍不明确，尚需进一步的研究证实。早期识别帕金森病的姿势异常并恰当地进行管理，从而延缓或者避免不可逆性姿势异常的发生，对提高帕金森病患者的生活质量有重要作用。
中华神经科杂志 2018年7月第51卷第7期
作者：朱立波 莫晔嘉 余刚（重庆医科大学附属第一医院神经内科）
来源：神经病学俱乐部