有效性90%的辉瑞新冠疫苗是怎样炼成的？
mRNA有众多开发方向，疫苗是公认的理想切入点。
在美国密歇根州卡拉马祖市，辉瑞制药改建一个足球场大小的工厂，整齐地列队摆放成百上千个冰柜。其温度控制在-70℃以下，堪比南极的极寒冬日。
在这些冰柜内，存放着世界卫生组织（WHO）所称“非常有希望的一支新冠疫苗”：辉瑞和拜恩泰科（BioNTech）联合研发的mRNA疫苗（messenger RNA，信使核糖核酸）。
mRNA的职责是将遗传信息传递给细胞。而mRNA疫苗是将与病毒S蛋白对应的编码遗传物质打进人体。这相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，凡是发现具有这种特征的敌人就消灭它。有人形容，这相当于在人体内自建一个“疫苗工厂”。
辉瑞制药密歇根州卡拉马祖市工厂内部。/AP
生命科学网站STAT报道，新冠疫苗研发如一场“豪赌”。有177年历史的辉瑞制药已投入至少10亿美元。而在美国马萨诸塞州剑桥市，建司10年的莫德纳（Moderna）公司是辉瑞在研发赛道上的直接竞争对手。目前，全球进入Ⅲ期临床试验的新冠候选疫苗约有12种，仅2个是mRNA疫苗，分别来自辉瑞和莫德纳。两者核心技术相似，区别在于辉瑞疫苗需间隔3周接种两剂，而莫德纳疫苗为间隔4周接种两剂。
当地时间11月9日，辉瑞和拜恩泰科公布其mRNA疫苗Ⅲ期临床中期效果分析，称有效率达90%。美联社报道，预计莫德纳公司会快速跟进，于近日发布Ⅲ期临床中期分析。早在7月中旬，莫德纳在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布Ⅰ期结果称，所有受试者体内都产生免疫反应，且中和抗体的水平与新冠康复患者的水平相似。
据悉，上述公司都曾表示，会在疫苗达到所需的安全里程碑后不久，向美国食品和药物管理局（FDA）提交紧急使用授权（EUA）。辉瑞和拜恩泰科目前预计将在11月第3周申请。莫德纳公司或于12月提交申请。
“mRNA疫苗被形容为未来的疫苗。这是科学的胜利。” 美国贝斯以色列女执事医疗中心病毒学和疫苗研究中心主任丹·巴鲁什（Dan Barouch）告诉《环球报》。
“在新冠肺炎大流行下，mRNA或迎来证明自身价值的最佳机遇。这是该技术首次开展广泛人群的临床研究。”现供职于比利时eTheRNA Immunotherapies生物技术公司的疫苗研究员威姆·替斯特（Wim Tiest）告诉《化学化工新闻》，“赌注太高了。全世界会见证它的成功或失败。”
迈阿密大学米勒医学院需要处理莫德纳mRNA新冠疫苗Ⅲ期临床试验受试者的血液样本。/AP
mRNA一度不被看好
STAT报道，在成为数十亿美元的“生意”前，mRNA曾是科学领域的一滩“死水”，是科学家职业发展的“黑洞”。
1990年前后，美国宾夕法尼亚大学生物化学家卡特琳·卡里科（Katalin Karikó）提出，除基因突变导致的遗传病，在其他疾病领域，mRNA或有大展拳脚的空间。医学界可以“定制”mRNA，指挥细胞、生成特定蛋白质。这一想法可以用于生产抗感染的疫苗、逆转罕见病的酶，及修复受损心脏组织的生长剂。她将体外转录的mRNA注射入小鼠体内，发现能引起免疫反应。这被视为mRNA疫苗的雏形。
但医学界对此并不感冒。彼时，受制于技术，mRNA不是一种容易操作的分子，不如DNA、蛋白质稳定，易被降解。如何将其导入特定细胞和组织并发挥作用，是个难题。同时，体外合成的mRNA会被人体免疫系统识别为“外来物”，从而激发免疫反应。这是安全性隐患。
卡特琳·卡里科相信，自己能通过研究找到答案。但STAT称，整个1990年代，她一直在吃闭门羹。政府部门、制药企业，甚至同事们，都拒绝了她的合作建议。“我每晚都在工作，寄出一封又一封申请信，希望获得研究经费。”卡特琳·卡里科回忆，“回复就是不、不、不。”
此后10多年，卡特琳·卡里科经历了降职，疑似患癌，丈夫签证被拒。直到2005年，她和波士顿大学免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）找到突破点：mRNA能引起免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，创造“假尿嘧啶”、代替原来成分，就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性，从而躲避免疫应答。
安全性难点被攻克后，mRNA技术走上快速发展的道路。越来越多的人对它产生兴趣。其中包括美国波士顿儿童医院生物学家德里克·罗西（Derrick Rossi）。STAT引述其发言称：“看到卡特琳·卡里科等人的论文，认为其发现极具开创性。”“如果有一天，我要给诺贝尔化学奖投票，我会选卡特琳·卡里科和德鲁·魏斯曼。”
2007 年，德里克·罗西和研究团队通过含有“假尿嘧啶”的mRNA，编码蛋白质，将成熟细胞转化为干细胞。3年后，他和几名科学家开创莫德纳公司。德里克·罗西称，Moderna是Modified RNA的缩写，即修饰RNA。
2013年，卡特琳·卡里科应拜恩泰科之邀，担任该司高级副总裁。此后8年，拜恩泰科公司发表mRNA相关科学论文150篇。
卡特琳·卡里科近影。/STAT
近年来，mRNA有众多开发方向。疫苗是公认的、一个较好的切入点。莫德纳公司的招股书显示，mRNA疫苗有诸多优势。
比如，它由编码疾病特异性抗原的mRNA链组成。一旦疫苗中的mRNA链进入人体细胞内部，细胞就会利用遗传信息产生抗原。然后将该抗原显示在细胞表面，被免疫系统识别，诱导免疫反应。同时，可以在单个疫苗中包含编码多种病毒蛋白的mRNA，从而生产复杂的多聚体抗原，这是传统技术难以实现的。
其生产工艺也大幅简化。用莫德纳首席执行官史蒂芬·班赛尔（Stephane Bancel）的话来说，mRNA技术类似于计算机技术，能用相同技术，将遗传信息复制、粘贴到很多药物中。这意味着，公司生产一种mRNA疫苗的方式，或和另一种疫苗完全相同，只是其携带不同的遗传序列。
就成本看，mRNA疫苗完全能用单一设施生产，几个疫苗亦可共享制造流程和基础架构。生产流程所需原材料就是水和酶，大幅降低总成本。
同时，相较于传统疫苗，mRNA疫苗的安全系数更高。它不是由病原体颗粒或灭活病原体制成，没有传染性。一旦蛋白质合成，疫苗中的RNA链就会降解。早期临床试验结果表明，这些疫苗可产生可靠的免疫反应，健康人群耐受性好，副作用少。
综合而言，mRNA疫苗拥有更快的研发速度和更低的制造门槛。也因此，在新冠疫情中，莫德纳公司的mRNA疫苗成为全球首个进入I期临床试验的疫苗。
新冠病毒外形像个球，球外面有刺突（S蛋白）。“医学界”在《角逐疫苗研发“最后一公里”，mRNA疫苗成竞争热点》（点击标题，了解更多）中指出，S蛋白就是mRNA最关键的目标抗原。接种mRNA新冠疫苗后，编码新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的mRNA会进入细胞，并在核糖体中合成蛋白质。该蛋白质被细胞蛋白酶体分解成较小的片段（多肽），或通过“运输工具”高尔基体，转运到细胞外部。在细胞内酶解的抗原多肽片段与主要组织相容性复合物（MHC）-I类蛋白形成复合体，表达在抗原递呈细胞表面上，被“侦探兵”CD8+T细胞识别从而诱导细胞介导的免疫反应。另一方面，细胞外的刺突蛋白可被不同的免疫细胞吞噬、胞饮并被分解成较小的多肽片段，与MHC-II类蛋白形成复合物，表达在抗原递呈细胞表面上，被CD4+T细胞识别，并促进B细胞产生抗原特异性抗体。
除优势外，mRNA新冠疫苗研发也存在诸多挑战。比如，mRNA疫苗在人体内顺利地被递送进入细胞是其发挥作用的基本保障，这亦是疫苗研发的主要障碍。首先，血液和组织中无处不在的RNA酶是mRNA 进入细胞的重要障碍，mRNA 极有可能在进入细胞之前被快速降解。其次，mRNA需要穿过带负电荷的磷脂双分子层结构的细胞膜，才可进入细胞内部。这些都是mRNA行进路上的绊脚石。
mRNA疫苗的储存、运输也有技术门槛。莫德纳研发mRNA疫苗要求储存温度为-20℃。而辉瑞和拜恩泰科的候选mRNA疫苗要求-70℃。辉瑞疫苗研发负责人称，辉瑞公司将需要为其新冠疫苗使用超低温冷藏箱和隔热托运存储设备。
“第一财经”援引投行SVB Leerink在给投资者的建议写道：“这些存储条件将使传统的药房很难管理疫苗。尽管这些条件可以在一些医院和实验室中得到满足，但仍然只能覆盖一小部分健康人群。疫苗的运输和存储将成为其是否具有竞争力的重要因素。”DHL与麦肯锡联合发布的一份白皮书也显示，这对传统冷链（2-8℃）温度下配送疫苗的现有医疗供应链，提出新的物流挑战。
截至2020年8月上旬，莫德纳公司已经接受美国政府将近10亿美元资助，并与美国政府签订15亿美元疫苗采购协议。而在7月中旬，美国政府称，出资近20亿美元向辉瑞采购1亿剂新冠疫苗，今年12月交付。
当地时间11月9日晚些时候，莫德纳公司发言人雷·乔丹（Ray Jordan）就辉瑞和拜恩泰科发布Ⅲ期临床中期疗效，发表评论称，“这是mRNA医学的重要一步。”
“我们说过，全世界需要一种以上的新冠疫苗。” “我们仍在研发节点上。”STAT援引雷·乔丹发言称。
1.The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. STAT
2.生物科技的下个10年：RNA药物“王者归来”. 返扑
3.Pfizer vaccine candidate praised even by competition. Boston 25 News
4.Will the coronavirus help mRNA and DNA vaccines prove their worth?. Chemical & Engineering News
5.角逐疫苗研发“最后一公里”，mRNA疫苗成竞争热点. 医学界
6.Moderna(MRNA. US)：首家研发出供人体试验新冠疫苗，成立来一直在亏损. 财经涂鸦
7.核酸疫苗推广须破物流关. 第一财经
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